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Las Vacunas Pandémicas
Magda Campins Martí
Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología
Valencia, 20 de octubre de 2006
Estructura de los virus gripales
Neuraminidasa
- Facilita liberación virus
- Difusión y progresión infección
Hemaglutinina
- Infecciosidad
- Virulencia
ARN monocatenario segmentado
Proteína M2
(sólo tipo A)
Dificultades para el desarrollo de
una vacuna pandémica
1. Mayor requerimiento de dosis que capacidad de
producción de los laboratorios fabricantes
Falta de experiencia antigénica previa de la población a la nueva cepa
pandémica (población naïve)
La carga antigénica de la vacuna debe ser mayor:
- Vacunas interpandémicas anuales (15 µg HA)
- Vacunas pandémicas (50-90 µg HA)
Problemas
• Mayor reactogenicidad
• Limitada capacidad de producción
(< dosis que en periodos interpandémicos):
- capacidad máxima de fabricación anual de vacuna antigripal
normal = 300 millones de dosis
(cifra muy inferior a demanda generada en situación de pandemia)
- hay que seguir fabricando la vacuna interpandémica anual
- sólo 10 países tienen laboratorios con fabricación propia
Campins M, Diez J. Med Clin (Barc) (en prensa)
Posibles soluciones
• Utilizar pautas vacunales de 2 dosis
• Utilizar adyuvantes
inmunogenicidad vacunal
• Administración por vía intradérmica
Ventajas vacunas adyuvadas
• Permite utilizar menos antígeno
• Aumento capacidad de producción
• Inducción de una mayor respuesta inmunógena
• Experiencia de uso en otras vacunas y en personas con
baja capacidad de respuesta
– inmunodeprimidos, ancianos…
Dificultades para el desarrollo de
una vacuna pandémica
2. Seguridad en el proceso de fabricación y de las vacunas
obtenidas
Elevada letalidad de la cepa H5N1
1- Manipulación en el laboratorio bajo condiciones de bioseguridad
superiores a las habituales.
2- Utilización preferente de vacunas inactivas (virus enteros o
fraccionados) y vacunas obtenidas por genética inversa.
3- Monitorización de la reactogenicidad vacunal.
Situación actual del desarrollo de
vacunas pandémicas
• Se dispone de cepas prototipo H5N1
• 8 compañias farmacéuticas realizan estudios de
investigación
– 4 en fases avanzadas del desarrollo
• Las Agencias Reguladoras del Medicamento han
elaborado procedimientos acelerados de autorización
– “core dossiers” con datos preclínicos y de seguridad de las
vacunas prototipo investigadas
Ensayo clínico randomizado a doble ciego y controlado con placebo (fase II)
N = 451 adultos sanos (18-64 años)
Vacuna: Subunidades virion, inactivada no adyuvada fabricada en huevos
embrionados (cepa prototipo H5N1 A/Vietnam/1203/2004) Sanofi Pasteur®
Carga antigénica vacunal: 90, 45, 15, vs 7,5 microg HA
Pauta: 2 dosis (0 y 28 días) vía IM
Protección = 54% (IC95%:43-64)
* Capacidad anticuerpos séricos de
neutralizar virus salvaje adecuada
(63 muestras -53 con anti-HA >1:40-)
Treanor et al. NEJM 2006;354:1343-1351
Treanor et al. NEJM 2006;354:1343-1351
Only one group — the subjects who received two doses of 90 μg each 28 days
apart — a total dose 12 times that of seasonal influenza vaccines, did more than
50 % of the subjects reach the immunogenicity.
Two doses of 90 μg per person means that only 75 million persons (1.25%
of the world’s population) could be fully immunized, and of those, only half
would achieve seroprotection.
Dose-sparing approaches should be pursued aggressively.
These approaches could include the use of adjuvants such as aluminum
or MF59 and the use of intradermal administration.
http//:www.thelancet.com (May 11, 2006)
63%
39%
N=300
(18-40 años)
2 dosis (0, 21 d.)
Vacuna adyuvada hidróxido aluminio
Vacuna no adyuvada
Sanofi Pasteur®
Lancet 2001;357: 1937-1943
•
•
H5N1 ataca el sistema nervioso de los pollos (dificultades
para su cultivo en embriones de pollo para la fabricación
de vacunas)
H5N3 es lo suficientemente similar a H5N1 como para
desencadenar una respuesta inmune válida y puede ser
cultivado en embrión de pollo
7,5 – 15 – 30 g HA
N=32
Pauta: 2 dosis (0, 21 d.)
Chiron Vaccines
Nicholson et al. Lancet 2001;357: 1937-1943
N=33
MF59-adjuvanted H5 vaccine induces protective levels of
antibodies against the HK 1997 H5N1 influenza virus
(The Lancet, 2001)
Single Radial Hemolysis
Antigen dose
Pre
Vacc
H5N3
MF59 n=32
Plain n=33
Conventional
H5N3 Vaccine
MF59
H5N3 Vaccine
Post
Dose 1
H5N3
Post
Dose 2
H5N3
Pre
Vacc
H5N1
Post
dose 1
H5N1
Post
dose 2
H5N1
Vaccine 2003;21:1687-1693
MF59
MF59
N=15
N=32
Extracción día 0
1 dosis
booster
16 meses
más tarde
N=33
Estándar
N=11
Estándar
Extracción
día 21
Stephenson et al. Vaccine 21 (2003) 1687-1693
•
La vacuna adyuvada con MF59 aumentó la media
geométrica del título de anticuerpos significativamente en
comparación con la vacuna de subunidades estándar
(p<0.001).
•
La vacuna adyuvada cumplió al día 21 en todas las dosis
con los tres criterios de protección de la CPMP. La
vacuna estándar sólo cumplió con dos criterios con las
dosis de 15 y 30 microgramos.
•
La única reacción local más frecuente con la vacuna
adyuvada fué eritema e induración en el punto de
aplicación de la vacuna.

Tercer estudio con vacuna adyuvada con MF59.

Objetivo: Evaluar la actividad contra heterovariantes
pandémicas de una vacuna pandémica adyuvada con MF59.

Método: Se emplean muestras de suero de los dos estudios
anteriores para enfrentarlas con cepas heterovariantes
pandémicas aisladas en seres humanos entre 1997-2004.
MF59-adjuvanted H5 vaccine induces neutralizing antibodies against H5N1 isolates
emerged in 1997, 2003 and 2004 in 43% to 100% of vaccinees
(The Journal of Infectious Diseases, 2005)
100
Vacc ine without MF59
80
60
40
20
H5N3
Singapore
1997
H5N1
Hong Kong
1997
H5N1
Hong Kong
2003
H5N1
Vietnam
2004
-3
po
st
-2
po
st
-3
po
st
-2
po
st
-3
po
st
-2
po
st
-3
po
st
-2
po
st
-3
po
st
-2
0
po
st
Vaccine with MF59
Percentage of individuals who seroconverted
Vacc ine with MF59
H5N1
Thailand
2004
Implicaciones:

Importancia en las primeras fases de una
pandemia, ya que permite emplear en personal
clave una vacuna preexistente en espera de la
producción de una vacuna más adecuada, y en
situación de exceso de demanda.

Uso óptimo de un antígeno necesariamente
limitado.
Ha sido ya adquirida por varios estados.
Presentada a registro a la EMEA (mock-up file)
Ensayo clínico fase III
• Vacuna inactivada, fraccionada
• Fabricada según recomendaciones OMS
- un virus base no patógeno H1N1(habitualmente
empleado en la fabricación de vacunas
convencionales frente a la gripe) con inserción de H5
y N1 (prototipo)
• Adyuvada con ASO?
• Laboratorios GlaxoSmithKline
7 Países participantes (n= 5052)
• España (n= 1500)
• Alemania
• Holanda
• Suecia
• Rusia
• Francia
• Estonia
Diseño del estudio
Aleatorización
3:1 (H5N1:Fluarix)
H5N1
2 inyecciones (días 0, 21) de la vacuna pandémica experimental
N = 3788
Inicio estudio
Estratificación: 18-30, 31-60, > 60 años (1697, 1697, 394)
Conclusión
Fluarix
1 inyeccióni de Fluarix (día 0) y una inyección de placebo (día 21)
N = 1264
Estratificación: 18-30, 31-60, > 60 años (566, 566, 132)
Visita 1 (Día 0)
Vacunación
Visita 2 (Día 21)
Vacunación
Visita 3 (día 42)
Contacto telefónico
(día 51)
Visita 4 (día 180)
Otras vacunas en investigación
• Desarrollo en cultivo celular
• Atenuadas
• Vectores (adenovirus, ...)
Conclusiones
 Las vacunas de subunidades convencionales H5 son poco
inmunogénicas incluso a altas dosis y tras 2 o 3 inmunizaciones.
 El empleo de adyuvantes mejora significativamente las
respuestas inmunes frente a H5.
 Incluso con dosis de antígeno (7,5 mcg) inferiores a la contenida
en la vacuna epidémica normal (15 mcg/cepa), una vacuna con
MF59 ha sido inmunógena.
 Ello posibilita el ahorro de antígeno, lo que equivale a más dosis
producidas y menor riesgo de problemas de suministro.
 La vacuna adyuvada con MF59 induce anticuerpos persistentes
que son estimulados mediante una tercera inmunización
(booster)
Temas pendientes
•
Correlator de protección (1:40?)
•
Diferencias inmunidad vacunal según edad
•
Protección cruzada frente a diferentes cepas H5N1
¿Indonesian clade 2 H5N1 antigénicamente diferente del clade 1?
•
Duración de la protección
The yearly availability of influenza vaccines
is an example of effective collaboration
between health authorities, vaccine
manufacturers, and WHO.
Such collaboration would be pivotal in an
influenza pandemic, during which rapid
vaccination would limit spread of the
disease.
Prof. JL Bresson