Download Estrés_Desregulación Inmune

El estrés psicológico puede definirse como un estrés percibido que
influye sobre la habilidad del individuo para encarar los eventos de
la vida. Es claro que el estrés psicológico impacta la función inmune
y la salud.
En muchas circunstancias, los estresores de corto plazo aumentan
ciertos aspectos de la función inmune, que, como consecuencia,
pueden ser tanto un beneficio como un detrimento. Un ejemplo
clásico del efecto benéfico es ‘la respuesta de pelear o escapar’,
donde se da la activación del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal
(HPA) y del sistema nervioso simpático (SNS), preparando al
organismo para encarar la amenaza incrementando la tasa
cardiaca, aumentando el flujo sanguíneo hacia los músculos
esqueléticos y elevando el metabolismo de la glucosa.
Con respecto a la inmunidad, esta activación aguda del HPA y del
SNS incrementa el tráfico de leucocitos y fortalece respuestas
inmunes adaptativas (célula B).
Sin embargo, existe un lado negativo del estrés agudo, que se asocia
con respuestas hiperinmunes en el asma, en las respuestas alérgicas y
en la activación de virus latentes.. Así, la influencia del estrés agudo
sobre el sistema inmune es sin lugar a dudas una interacción
compleja que requiere de mayor investigación.
Lo que sí esta bien establecido, sin embargo, es que el estrés crónico
o excesivo tiene un efecto deletéreo en la inmunidad. Esto se ilustra
en estudios que muestran que el estrés psicológico demora el
proceso de sanación de las heridas, aumenta la severidad y duración
de las enfermedades infecciosas, promueve la reactivación de virus
latentes y puede ser un factor para el desarrollo de tumores y su
progresión.
Evidencia reciente indica que el estrés psicológico afecta la sanación de las
heridas al atenuar la fase inflamatoria inicial del proceso de reparación.
Esta primera fase en la sanación de las heridas tiene una mediación celular
y depende de la interacción entre quimiokines, cytokines y factores de
crecimiento para reclutar fagocitos y fibroblastos en el sitio de la herida y
ayudar a promover la remodelación del tejido dañado. Esta respuesta
temprana es fundamental pues cuando se afecta, toda la cascada de
sanación se interrumpe (Hubner et al, 1996). Esto resulta clínicamente
relevante ya que las deficiencias inducidas por estrés en la sanación de las
heridas se relaciona con largas hospitalizaciones y un aumento en las
complicaciones subsecuentes a los procedimientos quirúrgicos.
En diversos estudios con humanos, el estrés psicológico produce una
demora sustancial en la sanación de las heridas. Por ejemplo, se hizo
evidente una demora en la sanación de las heridas en mujeres ancianas
cuidadoras primarias de un esposo con demencia (Kiecolt-Glaser et al,
1995).
En este estudio, las cuidadoras y sus controles igualadas en edad fueron
sometidas a una biopsia estándar de 3.5 mm en el brazo. La sanación de las
heridas en las cuidadoras se prolongó en promedio 9 días más (48 vs. 39
días) comparado con sus controles.
En otro estudio, cuando se hicieron heridas en la mucosa oral del paladar de
estudiantes de odontología antes de un examen o durante vacaciones, el
estrés académico lentificó la sanación en aproximadamente un 40% (Marucha
et al, 1998).
Hallazgos recientes también indican que el estrés derivado de una relación
marital hostil demora la curación de las heridas.. Las parejas con
interacciones maritales hostiles mostraron un 60% de reducción de la
reparación de las heridas, lo que se asoció con una disminución en las
citokinas pro inflamatorias IL-1b, IL-6 y en el factor tumoral necrótico (TNF)-a
en el sitio de la herida (Kiecolt-Glaser et al, 2005).
En su conjunto, estos estudios indican que el estrés psicológico prolonga
significativamente el tiempo de curación de las heridas, potencialmente
mediante un mecanismo que involucra la reducción de la respuesta
inflamatoria con mediación celular en el sitio de la herida.
Una explicación potencial para esta demora en la curación es que el
estrés estimula el eje HPA y la producción de hormonas glucocorticoides
(GC). La hormona del crecimiento adrenocorticotrópica (ACTH) al
estimular a las glándulas suprarrenales promueve la liberación de GCs.
En general, las GCs influyen sobre las células inmunes suprimiendo su
diferenciación y proliferación, regulando la transcripción genética y
reduciendo la expresión de adherencia de moléculas celulares que se
involucran en el tráfico de células inmunes (Sternberg, 2006). De
relevancia para la sanación de las heridas, la GC cortisol funciona como
un agente anti inflamatorio y modula las respuestas inmunes mediadas
por Th1, que son esenciales para la fase inicial de la sanación.
El estrés psicológico y las emociones negativas que le acompañan, tales como
ansiedad y depresión, pueden afectar las respuestas inmunes con mediación
de células B- y T-. Esto es significativo ya que la disfunción inmune inducida
por estrés se ha asociado con un aumento tanto de la severidad como de la
duración de las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, el estrés psicológico
aumenta el riesgo de desarrollar síntomas clínicos ante una infección de
rinovirus (Stone et al, 1992). Más aún, puntajes altos de estrés percibido se han
asociado con infecciones de virus respiratorios (Cohen et al, 1991) y el estrés
causa una demora en la recuperación de estas infecciones (Cohen et al, 1998).
El estrés también puede influir en la patogénesis del virus de inmunodeficiencia
humana (VIH). El estrés psicológico relacionado con la cancelación de la
sexualidad en hombres VIH positivos (Cole et al, 1996), se ha asociado con un
progreso más rápido del SIDA (Leserman et al, 1999).
El estrés psicológico afecta la respuesta inmune ante diversas vacunas contra
virus y bacterias, incluyendo la del virus de la hepatitis B (Glaser et al, 1992;
Jabaaij et al, 1996), pneumococos (Glaser et al, 2000), virus de rubeola
(Morag et al, 1999), virus de meningitis (Burns et al, 2002) y virus de influenza
(Kiecolt-Glaser et al, 1996; Miller et al, 2004; Vedhara et al, 1999).
Individuos que tienen atenuada su respuesta inmune ante la vacuna del virus
de la influenza, también experimentan tasas más altas de enfermedad clínica
y episodios clínicos más largos (Patriarca, 1994).
Las cuidadoras de un esposo con demencia mostraron déficits dramáticos en
las respuestas inmunes tanto celulares como humorales ante una vacuna
contra el virus de la influenza, en comparación con no cuidadoras (KiecoltGlaser et al, 1996). Más aún, cuidadores con una respuesta pobre de
anticuerpos luego de una vacuna contra la influenza tenían concentraciones
elevadas de cortisol salival, mismas que correlacionaba con puntajes altos de
estrés percibido (Vedhara et al, 1999).
Hay una creciente evidencia que da soporte a la relación entre el estrés
psicológico y el desarrollo, la duración y la recurrencia de infecciones virales
incluyendo a los herpesviruses, el virus tipo 1 del herpes simple (HSV-1) y el
virus Epstein-Barr (EBV). La respuesta inmune celular juega un papel principal
para controlar la patofisiología de las infecciones por herperviruses líticos y/o
la expresión/replicación de herpesviruses latentes. Cuando la inmunidad
celular se ve comprometida, uno o más herpesviruses pueden reactivarse, lo
que frecuentemente produce infecciones severas o incluso la muerte.
Por ejemplo, los estresores psicológicos se asocian con un incremento en la
frecuencia de lesiones en mujeres infectadas con HSV-1 o HSV-2 (Cohen et
al, 1999). Más aún, el estrés se ha asociado largas recurrencias de herpes
genital en las mujeres (Cohen et al, 1999) y una incidencia incrementada de
virus del herpes zoster (VZV) en individuos añosos (Schmader et al, 1990).
El EBV es una gama de herpesviruses y es el agente etiológico para la
infección por mononucleosis. Se trata de un virus tumoral humano implicado
en diversas enfermedades malignas incluyendo el carcinoma nasofaríngeo
(NPC), el linfoma africano de Burkitt (BL), el linfoma de células B y de los
linfomas post trasplante (Ansell et al, 1999; Brousset, 2002; Petrella et al,
1997; Touitou et al, 2003).
Diversos estudios han demostrado que el estrés promueve la reactivación de
EBV latente… Por ejemplo, en estudiantes de medicina, el estrés de los
exámenes aumenta la expresión de estado estable de EBV latente.
Se observaron altos marcadores de anti cuerpos EBV VCA IgG durante el
tiempo de exámenes (Glaser et al, 1994; Glaser et al, 1991).
El EBV y varios otros herpesviruses latentes, incluyendo el VZV y los
citomegaloviruses (CMV) son reactivados por el estrés psicológico asociado
con los vuelos al espacio (Mehta et al, 2004; Mehta et al, 2000; Payne et al,
1999).
Colectivamente, estos hallazgos apoyan la noción de que el estrés
induce cambios en la respuesta inmune celular que se asocian con la
reactivación de herpesviruses latentes.
Un factor crítico puede ser el cómo un individuo responde ante el
estresor. Por ejemplo, un estudio reciente demostró que la
reactivación viral era influida dependiendo de si la persona responde
de manera exagerada o ligera al estrés. Aunque los niveles de cortisol
circulante eran similares en sujetos con alta y baja reactividad
cardiaca, los que respondían de manera exagerada al estrés tenían
los niveles más altos de anti cuerpos EBV (Cacioppo et al, 2002).
La literatura sobre el estrés y el cáncer no es tan extensiva como la
literatura sobre la curación de las heridas o las enfermedades infecciosas,
pero existen estudios que sugieren que los cambios fisiológicos producidos
por el estrés pueden jugar un papel tanto en el inicio de los eventos como
en la progresión de los tumores (Glaser et al, 2005).
Una posible conexión entre el estrés y el desarrollo del cáncer esta en la
reactivación de virus latentes promotores de tumores. Como ya vimos, EBV
se asocia con NPC, BL, linfomas no Hodgkin y linfomas post trasplantes
(Ansell et al, 1999; Brousset, 2002; Petrella et al, 1997; Touiou et al, 2003).
Ya que el estrés puede promover la reactivación de virus latentes, es
plausible suponer que hay una relación entre el estrés y los tumores
asociados con EBV.
Más aún, el estrés se asocia con una reducción en la actividad de los
asesinos naturales (NK) y de las células citotóxicas T (Glaser et al, 1994;
Levy et al, 1987); Sieber et al, 1992), ambos tipos de células son las que
pueden tener como objetivo la destrucción de células malignas. Como ya se
dijo, el giro inducido por el estrés en el balance de Th1 hacia Th2 en el perfil
de cytokines (Glaser et al, 2001) puede ser permisivo a la replicación del
virus y así aumentar la promoción de tumores (Glaser et al, 2005).
Colectivamente, estos estudios apoyan la posibilidad de que la
desregulación inmune promovida por el estrés pueda ser un cofactor para el
aumento en el riesgo de promoción de tumores, particularmente para
tumores inmunogénicos inducidos por virus oncogénicos.
Como ya mencionamos, el estrés crónico del cuidador de un familiar con
demencia también se asocia con una desregulación inmune que tiene
consecuencias para la salud. El estrés del cuidador aumenta la morbilidad y la
mortalidad (Schulz et al, 2004). Aún después de terminar el rol de cuidador, este
estresor crónico todavía conserva un impacto de largo plazo sobre la respuesta
inmune (Esterling et al, 1996; Kiecolt-Glaser et al, 1996; Kiecolt-Glaser et al,
2003).
Más aún, los datos de un estudio longitudinal de 6 años mostraron que los
niveles séricos de IL-6 en el esposo cuidador eran 4 veces más altos
comparados con sujetos control (Kiecolt-Glaser et al, 2003). Esto es significativo
ya que los niveles séricos elevados de IL-6 son un factor de riesgo para
diversas enfermedades relacionadas con la edad avanzada tales como la
diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer (Harris et al,
1999), y se asocian con complicaciones en la salud mental, tales como
depresión y déficit cognitivos (Dentino et al, 1999; Pennixn et al, 2003; Weaver
et al, 2002).
Intervenciones que incluyen la nutrición, ejercicios y protocolos para
reducir el estrés como serían el entrenamiento en ejercicios de
relajación muscular y yoga, pueden proporcionar una ayuda contra
los efectos de4l estrés sobre la inmunidad y la salud.
Por ejemplo, un estudio reciente mostró que el ejercicio moderado
mejoraba la curación de las heridas en adultos mayores (Emery et
al, 2005), y un estudio sobre las relaciones maritales hostiles
demostró que el apoyo marital reducía el daño inmune relacionado
con el estrés (Kiecolt-Glaser et al, 2005).
Tales intervenciones para reducir el estrés pueden ser clínicamente
importantes para restaurar la función inmune y mejorar los
resultados saludables como un anexo al manejo médico establecido.
Referencia
Jonathan P. Godbout & Ronald Glaser
Stress-Induced Immune Dysregulation: Implications for
Wound Healing, Infectious Disease and Cancer
J Neuroimmune Pharm (2006) 1: 421-427