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Tromboembolismo Venoso
y Cáncer
Inés Gómez Seguí
MIR en Hematología
H.U.La Fe
Triada de Virchow en el cancer
Pérdida de naturaleza
anticoagulante
Disfunción endotelial
Angiogénesis?
↑ viscosidad
↑ estasis
Cambios en la pared
de los vasos
Cambios en el flujo
sanguíneo
Catéter venoso central
infecciones
↑ activación y
agregación
plaquetar
Cambios en los
constituyentes de la
sangre
encamamiento
↓ Factores
anticoagulantes y
fibrinolíticos
↑ factores
procoagulantes
quimioterapia
cirugía
Hipercoagulabilidad debida a las células tumorales
Célula
tumoral
Proteasa
“Actividad Procoagulante del Cáncer”
Factor Tisular
(APC)
En tej conectivo
FVII
FX
FXa
FVIIa
FIX
FIXa
FX
FXa
•Precursores mieloides en APL expresan
FT y disminuye con ATRA
•Grado de expresión de FT proporcional a
grado de diferenciación de céls tumorales
•No importa tanto la concentración como el
tipo celular que produce el FT
FVa
Ca++
Cisteinproteasa
calciodependiente
Complejo protrombinasa
•Dudoso papel procoagulante
•También se ha aislado en APL
Hipercoagulabilidad por la respuesta de células sanas
Inmunocomplejos
Célula
tumoral
Linf T
Monocitos
Citoquinas
Células
endoteliales
Complemento
Citoquinas
ADP
↑ Generación
de trombina
IL-1
FvW
TNF
FT
otros activadores
directos del FX
Plaquetas
↓ actividad
fibrinolítica del
endotelio
↑ Reactividad
↑ Agregación
↑ Moléc. de
Adhesión
↑ PAF
↑ FT
TEV en pacientes con cáncer
• Incidencia 4-6 veces mayor que en los
pacientes sin enfermedad maligna.
• Hasta un 25% de los episodios de TEV
están relacionados con una enfermedad
neoplásica (no siempre conocida).
• Factores de Riesgo: edad avanzada,
metástasis, neutropenia e infección,
tratamientos, inmovilización.
Levitan N et al. Medicine 1999;78:285
TEV en pacientes con cáncer
• Tumores más frecuentemente asociados a TEV:
– Hombres: pulmón, próstata, colorrectal.
– Mujeres: mama, ovario, pulmón.
Sallah S. Thromb
Haemost. 2002;87:575
140
120
Incidencia/10.000 pacientes
120
117
110
98
100
81
80
76
61
60
40
20
0
Ovario
SNC
Páncreas
Linfoma
Leucemia
Colon
Pulmón
Levitan N et al. Medicine
1999;78:285
TEV en pacientes con cáncer
Frecuencia de TEV en pacientes hospitalizados con cáncer
Autor, Revista año
Levitan, Medicine 1999
Sallah, thromb Haemost 2002
Stein, Am J Med 2006
Khorana, J Clin Oncol 2006
Khorana, Cancer 2007
Pacientes
hospitalizados
TEV (%)
1,211.944
7238 (0,6)
1041
81 (7,8)
40,787.000
837000 (2)
66.106
5.272 (5,4)
1,015.598
4.666 (4,1)
TEV en pacientes con cáncer
• Se asocia a peor pronóstico:
supervivencia a 1 año: 12% vs. 36%
Sorensen HT et al. N Engl J Med 2000; 343:1846
• Historia natural más agresiva:
– mayor recurrencia: 20.7% vs. 6.8 %
– mayor riesgo de hemorragia grave: 12.4% vs 4.9%.
Prandoni P et al. Blood 2002; 100:3484
Levitan N et al. Medicine 1999;78:285
cáncer
no cáncer
p=
% DVT/PE al ingreso
0.6
0.57
0.001
% recurrencia en 3 meses
0.22
0.065
0.001
% muerte en 3 meses
0.94
0.29
0.001
TEV y neoplasia oculta
Variaciones en la frecuencia según la exhaustividad de la
búsqueda y las características de los pacientes.
TEV y neoplasia oculta
Otras situaciones asociadas con mayor frecuencia de cáncer oculto:
- TVP bilateral
- TEV en localización atípica
- EP
- TVP idiopática recurrente
- Síndrome de Budd-Chiari.
¿ Screening ?
Población diana: TEV de alto riesgo y > 70 años.
Monreal M et al. J Thromb Haemost 2004; 2:286
Estudio SOMIT: 201 pacientes randomizados
DETECCIÓN PRECOZ SIN BENEFICIO CLARO EN LA SUPERVIVENCIA
Piccioli A et al. J Thromb Haemost 2004; 2:284
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Cirugía
•Al menos 2 x riesgo de TVP postcirugía y hasta 3 x el riesto de TEP fatal.
•Dosis profilácticas de alto riesgo.
•Prolongar la profilaxis hasta 3 semanas después del alta hospitalaria
reduce el riesgo de TEV tardío en un 60% (Estudios Enoxacan II y FAME)
7th ACCP Conference:
“We recommend that cancer patients undergoing surgical
procedures receive prophylaxis that is appropriate for their current risk state
(Grade 1A).
Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Cirugía
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
•
•
•
•
•
All patients undergoing major surgical intervention for malignant disease should
be considered for thromboprophylaxis.
Patients undergoing laparotomy, laparoscopy, or thoracotomy lasting greater than 30
minutes should receive pharmacologic thromboprophylaxis with either low-dose
UFH or LMWH unless contraindicated because of a high risk of bleeding or active
bleeding.
Prophylaxis should be commenced preoperatively, or as early as possible in the
postoperative period.
Mechanical methods may be added to pharmacologic methods, but should not be
used as monotherapy for VTE prevention unless pharmacologic methods are
contraindicated because of active bleeding.
Prophylaxis should be continued for at least 7 to 10 days postoperatively. Prolonged
prophylaxis for up to 4 weeks may be considered in patients undergoing major
abdominal or pelvic surgery for cancer with high-risk features such as residual
malignant disease after operation, obese patients, and those with a previous history
of VTE.
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Quimioterapia
Frecuencia: relativamente baja
Estudio
1
2
3
N
311
353
547
Profilaxis
W dosis bajas vs.P
HBPM vs P.
HBPM vs P.
TEV (%)
0,7 vs 4,4
4 vs. 4
4,5 vs 8,3
p hemorragia grave
0,03
0,7 vs 1,3
ns
1,7 vs 0
ns
3,7 vs 2,2
1:Levitan. Lancet. 1994; 2 y 3: TOPIC-1 y 2. Haas Thromb Haemost 2005; 1 y 2 : ca. mama metastásico; 3: ca. pulmón estadío III-IV
Thalidomida: con dexametasona: 17-26%
con quimioterapia: 12-28%
Ensayos no randomizados sugieren eficacia con profilaxis anticoagulante
(W y HBPM) y antiagregante (AAS)
Otros quimioterápicos trombogénicos: L-asparraginasa, bevacizumab,
eritropoyetina
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Quimioterapia
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
•Routine prophylaxis with an antithrombotic agent is not recommended.
• Patients receiving thalidomide or lenalidomide with chemotherapy or
dexamethasone are at high risk for thrombosis and warrant prophylaxis. Until such
time as data are available from RCTs, LMWH or adjusted-dose warfarin (INR~ 1.5)
is recommended in myeloma patients receiving thalidomide plus chemotherapy or
dexamethasone. This recommendation is based on extrapolation from studies of
postoperative prophylaxis in orthopedic surgery and a trial of adjusted-dose
warfarin in breast cancer.
•Research identifying better markers of ambulatory patients with cancer most likely
to develop VTE is urgently needed.
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Catéteres Venosos Centrales (CVC)
Frecuencia: estudio prospectivo n=145
– 3% sintomática
– 12% con ecografía
Luciani A et al. Radiology 2001;220:655
Si mala colocación la incidencia aumenta
enormemente: 6% vs 46%
Becker DM et al. Arch Intern Med 1991;151:1934
Mayoría ocurren en los primeros 45 días
desde la inserción
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Catéteres Venosos Centrales (CVC)
Factores de riesgo:
Dependientes del paciente
TEV previo
Trombofilia
Trombocitosis
Quimioterapia
Dependientes del catéter
Diámetro
Nº de luces
Infección del CVC
Lugar de inserción
Posición de la punta
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Catéteres Venosos Centrales (CVC)
Autor, año
Tipo de ensayo
Bern, 1990
R
Boraks, 1998
O
Heaton, 2002
R
Couban 2005
R
Abdelkefe, 2004
R
Monreal, 1996
R
Lagro 2000
O
PROTEKT, 2001
R
Reitchard, 2002
R
Verso, 2005
R
Mismetti, 2003
R
N
82
223
88
255
128
29
323
158
425
321
59
Tratamientos Método diagnóstico Incidencia
W/P
venografía
9,5 vs 37,5
W/N
clínico
5 vs 13
W/P
clínico
17,7 vs 11,6
W/P
clínico
4,6 vs 4
HNF / P
doppler
1,5 vs 12,6
HBPM / P
venografía
6 vs 62
HBPM / N
clínico
7 vs 6
HBPM / P
venografía
14,1 vs 12,5
HBPM / P
clínico
3,4 vs 3,7
HBPM / P
venografía
14,1 vs 18
HBPM / W
venografía
28,6 vs 16,7
R: randomizado; O: open; W: warfarina; P: placebo; N: no tratamiento; HNF: heparina no
fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular
p
< 0,001
0,03
ns
ns
0,03
0,002
ns
ns
ns
ns
ns
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Catéteres Venosos Centrales (CVC)
La mayoría de los estudios indican que el riesgo de TEV asociado a CVC
clínicamente importante es demasiado bajo como para requerir el uso de
profilaxis.
7th ACCP Conference:
“We suggest that clinicians not routinely use prophylaxis to try to
prevent thrombosis related to long-term indwelling central venous catheter in
cancer patients (Grade 2B). Specifically, we suggest that clinicians not use
LMWH (Grade 2B), and we recommentd against the use of fixed-dose
warfarin (Grade 1B).”
Quizás algunos subgrupos de pacientes (neoplasia hematológica con QT
intensiva, pacientes con trombofilia o AP de TEV idiopático) sí que sean
candidatos a recibir profilaxis.
Huisman MV. J Thromb Haemost 2006;4:10
Profilaxis de TEV en el cáncer
• Hospitalización con enfermedad aguda
MEDENOX
• EC con una minoría de pacientes con cáncer
PREVENT
• No diferencias significativas en este subgrupo
ARTEMIS
• Complicaciones hemorrágicas desconocidas
7th ACCP Conference:
“We recommend that hospitalized cancer patients who are beddriden with
an acute medical illness recieved prophylaxis for their curretnt risk sate.
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
Even in the absence of clear treatment data in hospitalized patients with
cancer, the low complication rates observed with prophylaxis in the major
medical trials appear to justify the use of pharmacologic prophylaxis in
hospitalized patients with cancer.
Tratamiento
• Inicial:
HBPM: tan eficaz como la HNF. Trombolisis raramente
indicada (EP masivo, inestabilidad hemodinámica)
• A largo plazo: HBPM
Tratamientos
Periodo
N
TEV
hemorragias
Enoxaparina vs W
3 meses
372
9% vs 17%
ns
CLOT
dalteparina vs W
6 meses
672
8% vs 16%
ns
LITE
tinzaparina vs W
3 meses
200
7% vs 16%
ns
CANTHANOX
CANTHANOX: Meyer et al.Arch Intern Med 2002;162:1729 - CLOT: Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146 LITE: Hull et al. Am J Med 2006;119:1062
Efecto anticoagulante mantenido
HBPM
Inicio de acción inmediato
No requiere laboratorio (ajuste por peso)
Tratamiento
Difícil mantener rango terapéutico
Anti-vitamina K (INR: 2-3)
Frecuentes interrupciones
Segunda línea
Alta incidencia de recurrencia y hemorragia
7th ACCP Conference:
For patients with DVT/PE and cancer we recommend LMWH for the first 3 to 6
months of long-term anticoagulant therapy ( Grade 1A).
For these patients we recommend anticoagulant therapy indefinitely or until
cancer is resolved ( Grade 1C)
Tratamiento
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
•
•
•
•
•
LMWH is the preferred approach for the initial 5 to 10 days of anticoagulant
treatment of the cancer patient with established VTE.
LMWH given for at least 6 months is also the preferred approach for long-term
anticoagulant therapy. Vitamin K antagonists with a targeted INR of 2 to 3 are
acceptable for long-term therapy when LMWH is not available.
After 6 months, indefinite anticoagulant therapy should be considered for selected
patients with active cancer, such as those with metastatic disease and those
receiving chemotherapy. This recommendation is based on Panel consensus in the
absence of clinical trials data.
The insertion of a vena cava filter is only indicated for patients with contraindications
to anticoagulant therapy and in those with recurrent VTE despite adequate long-term
therapy with LMWH.
For patients with CNS malignancies, anticoagulation is recommended for
established VTE as described for other patients with cancer. Careful monitoring is
necessary to limit the risk of hemorrhagic complications. Anticoagulation should be
avoided in the presence of active intracranial bleeding, recent surgery, pre-existing
bleeding diathesis such as thrombocytopenia (platelet count < 50,000/µL) or
coagulopathy.
Efecto en la supervivencia
CLOT (dalteparina vs warfarina): Análisis posterior: supervivencia a
12 meses 36% vs 20% en el subgrupo de pacientes sin metástasis.
EC específicos: warfarina: diferencias no significativas
HNF y HBPM: tendencia favorable, pero no
significativa excepto en ca. microcítico de pulmón.
Metaanálisis de 11EC: reducción de la mortalidad en un año en
8% (HBPM) y en un 3%(W), con aumento del riesgo de sangrado.
Kuderer et al. Cancer 2007;110:1149
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Anticoagulants are not recommended to improve survival in patients
with cancer without VTE.
• Patients with cancer should be encouraged to participate in clinical
trials designed to evaluate anticoagulant therapy as an adjunct to
standard anticancer therapies.
Gracias