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HEPATITIS AUTOINMUNE
PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS
Miguel BRUGUERA
Servicio de Hepatología
Hospital Clínico, Barcelona
La Habana, marzo 2008
EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Elevación de ALT
Hipergammaglobulinemia
ANA, AML y/o ALKM
No colestasis, virus, ni alcohol
Asintomática
15 %
ALT y GGT bajas
Poco progresiva
Feld JJ et al, Hepatology,
2005
Oligosintomática
55 %
Astenia,
artralgias
Ictérica
25 %
Hepatitis agudalike
Fulminante
5%
Necrosis
submasiva
Kessler WR et al, Clin
Gastroenterol Hepatol,
2004
HISTOPATOLOGIA DE LA HAI
Hepatitis portal
HEPATITIS DE INTERFASE
Cirrosis
SCORE SIMPLIFICADO PARA EL
DIAGNOSTICO DE LA HAI
0
1
2
ANA, AML
negativo
1/40 – 1/80
> 1/80
IgG o G.
globulina
normal
> normal
> 1,5 n
Histología
-
Compatible
Típica
Marcadores
de hepatitis
si
-
no
5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo
Hennes EM et al, AASLD 2005
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA
HEPATITIS AUTOINMUNE
• Ausencia de anticuerpos
• Autoanticuerpos positivos en paciente con
hepatitis crónica C
• Hepatitis autoinmune con colestasis
• Biopsia hepática con necrosis
centrolobulillar
HEPATITIS AUTOINMUNE SIN
AUTOANTICUERPOS EN SUERO
• 10 – 20 % de los casos
• Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1,
pANCA…)
• Ensayar tratamiento esteroideo si :
1) se han excluido otras causas de
hepatopatía; 2) el paciente es mujer;
3) existe alguna manifestación autoinmune o
4) la biopsia hepática es compatible
• A veces aparecen los autoanticuerpos después
de iniciado el tratamiento inmunosupresor
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES
CON HEPATITIS CRONICA C
• Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5n,
ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías
autoinmunes extrahepáticas o aumento de las
gammaglobulinas
• Valorar la biopsia hepática (mucha actividad,
células plasmáticas)
• Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar
corticoides
Washington MK, Modern Pathol, 2007
HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS
Síndrome de
solapamiento
Formas sucesivas o simultáneas
AMA positivo
Fosf. Alc > 2 n
Bx = lesión ductal
CBP
HAI
2 o 3 criterios de CBP y de HAI
Chazouillières et al, Hepatology 1998
ALT > 5n
IgG > 2 n o AML +
Bx = hepatitis de
interfase
HEPATITIS AUTOINMUNE CON
NECROSIS CENTROLOBULILLAR
DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA
INTERPRETACIÓN
HISTOLOGIA
Inicio de la HAI 1
Necrosis central sin
daño portal
Exacerbación de la HAI 2
Hepatitis de interfase
1. Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992
2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994
TRATAMIENTO DE LA HAI.
Conceptos básicos
• Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de
vida de los casos sintomáticos
• La prednisona es eficaz
• Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento
• Algunos pacientes presentan una respuesta
subóptima
• La respuesta subóptima favorece la progresión
a la cirrosis
RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS
DURANTE EL TRATAMIENTO
Factores de riesgo
• Dosis inicial de prednisona <
20 mg/d
• Dosis de mantenimiento < 10
mg/d
• ALT > 40 UI/L durante el
seguimiento
• Recaída antes de los 3 meses
de normalizadas las ALT
Hacen
cirrosis
No hacen
cirrosis
ALT N en el
follow-up
28 %
78 %
Suspensión
tratamiento
86 %
51 %
Recaídas
92 %
58 %
Varma et al, AJG, 2004
Miyake, J Hepatol, 2005
CUESTIONES A CONSIDERAR
•
•
•
•
¿Cuándo está indicado?
¿Cuál es la pauta recomendada?
¿Cuándo suspenderlo?
¿Qué hacer en caso de falta de respuesta,
de respuesta subóptima o de intolerancia?
• ¿Deben tratarse igual los ancianos y las
gestantes?
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Absolutas
Síntomas (ictericia)
Enfermedad progresiva
AST > 5 n o
G.globulinas > 2 n
Necrosis en puentes o
hepatitis de interfase
marcada
No hay indicación
No síntomas
Alteración bioquímica
leve (ALT < 3 n)
Solo hepatitis portal o
cirrosis inactiva
Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002
A criterio del médico
Feld JJ et al, Hepatology, 2005
TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1
Semanas
1ª
2ª
3ª
4ª
Prednisona
(mg/día)
60
40
30
20
mantenimiento 7.5 - 10
Pred + aza
(mg/día) 2
30 + 50
20 + 50
15 + 50
7.5 – 10 + 50
2. Preferible en mujeres
1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,
postmenopáusicas, diabéticos,
Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)
o hipertensos
EFECTO DEL TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR
Remisión
70 – 80 %
No respuesta
5-8%
¿Diagnóstico correcto?
¿Mal cumplimiento?
Cambiar de fármaco
Efectos adversos
5 – 10 %
Cambiar de fármaco
Respuesta subóptima
10 – 15 %
¿Síndrome de solapam.?
¿Otro problema (NASH)?
Aumentar dosis o añadir
otro fármaco
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE
RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA
1. No respuesta o efectos adversos
substituir la prednisona por :
Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por
Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos
de alrededor 6 ug/ml)
2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza
substituir la azatioprina por :
Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por
Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h
SUSPENSION DEL TRATAMIENTO
Post suspensión:
Recaídas : 40 - 85 %
Reiniciar el tratamiento
Los pacientes con cirrosis recidivan
casi inevitablemente, por lo que no es
prudente suspenderles el tratamiento
Riesgo de recaídas :
100 % si se para el trat. con ALT > N
Menor si aumenta la duración del
tratamiento.
Años de
tratamiento
Remisión
prolongada
4 más
67 %
2–4
17 %
1–2
10 %
Kanzler et al, J Hepatol, 2001
CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS
Ninguna
recidiva
Una
recidiva
Muchas
recidivas
1/22
2/21
18/48
Trasplante 0/30
hepático
1/38
13/64
Cirrosis
Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007
PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES
Serie de 12 pacientes1
•
•
•
•
Mejoría clínica
1
Trasplante hepático
10
Complicaciones sépticas 3
Exitus
1
1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007
TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE
SOLAPAMIENTO
CBP
UDCA
SS
UDCA
+
PRED (+ AZA)
Chazouillières et al, J Hepatol, 2006
HAI
PRED
(con o sin AZA)
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES
ANCIANOS CON HAI
< 60 años
(n = 121)
Prednisona 10 – 15
mg/día + azatioprina
50 mg/día son una
posología adecuada.
Verslype C et al,
Aliment Pharmacol Ther,
2005.
60 años
(n = 43)
M:F
1:3
1:6
Inicio
agudo
36 %
37 %
ANA +
79 %
79 %
AML +
77 %
70 %
Ictericia
74 %
65 %
Ascitis
9%
30 %
Cirrosis
28 %
30 %
Respuesta
92 %
95 %
Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006
HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO
Incidencia
• Mejoría frecuente durante
el embarazo y flare
frecuente post-parto
(Buchel,
AmJ.Gastroenterol 2002).
• No interrumpir el
tratamiento esteroideo
durante la gestación.
• Si tienen cirrosis mirar si
hay varices esofágicas.
Nº (%)
Muerte materna
2 (11 %)
Muerte fetal
5 (15 %)
cesárea
1 (3 %)
prematuridad
2 ( %)
Embarazo y parto
normales
25 (71 %)
Heneghen et al, Gut 2001
RESUMEN
• Una cuarta parte de pacientes debutan como una
hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante.
• El diagnóstico se basa en la combinación de datos
serológicos, bioquímicos e histológicos
• El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene
como objetivo mantener las transaminasas normales
• Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento
inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo
• Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe
recurrir a otros inmunosupresores
• Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento
inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.