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TH Y CA DE MAMA
Historia de la Terapia de Reemplazo
Hormonal

Comienza en los EEUU
a inicios de los 40s
con la posibilidad de
producir a gran
escala, estrógenos
conjugados obtenidos
de la orina de yeguas
preñadas, activos por
la vía oral.
INCIDENCIA DE CANCER DE MAMA SEGUN EDAD
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
20
30
40
50
60
70
80
85
Edad
USA
RU
Francia
Italia
Japón
PROGRESION DEL
CANCER DE MAMA
10
AÑOS
crecimiento
8
5
DIAS
400
crecimiento
3.0 cm. promedio
de tumor palpable
300
1.0 cm. pequeño
tumor palpable
0.5 cm. Visible en
mamografía
200
100
0
.
16 células
30 duplicaciones (10 9 )
8 células
4 células
2 células
1 célula
Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición 1991:165-189
INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA
90 POR 100,000
MUJERES

12 POR 100,000
MUJERES
36.6 POR 100,000 MUJERES
A NIVEL MUNDIAL
LIMA METROPOLITANA
VARIACIONES DE PAIS A PAIS
GRUPOS ETNICOS
MIGRACION A OTROS PAISES
cérvix
mama
32 POR 100,000
MUJERES
TH y RIESGO de CÁNCER de MAMA
RESULTADOS DE META-ANÁLISIS
AUTOR DEL
META-ANÁLISIS
ARMSTRONG B.K.,
BATES S.K.,
DuPONT W.D.,
SILLERO ARENAS M.,
STEINBERG K.K.,
COLDITZ G.A.,
AÑO
1988
1990
1991
1991
1991
1993
Nº de
ESTUDIOS
RIESGO
23
11
28
27
16
31
1,03
1,03
1,08
1,06
1,30
1,02
INTERVALO
RELATIVO DE CONFIANZA
0,95-1,08
0,87-1,17
0,96-1,20
1,00-1,18
1,20-1,60
0,93-1,12
TRH y RIESGO de CÁNCER de
MAMA
RESULTADOS DE ESTUDIO COHORTE
COLDITZ y cols., 1995



(Nurses’ Health Study, 1976)
A mayor edad de las usuarias mayor el RR:

Entre 50-54 años RR 1,46

Entre 55-59 años RR 1,54

Entre 60-64 años RR 1,71
A mayor tiempo de uso, sobre 5 años, el RR se
hace estadísticamente significativo
El riesgo relativo aumentado desaparece luego de 2
años de abandonar la terapia
Terapia de Reemplazo Hormonal y riesgo de Cáncer
de Mama
Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer

51 estudios epidemiológicos en 21 países

90% de todos los estudios epidemiológicos

161.116 mujeres
- 52.705 con cáncer de mama
- 108.411 sin cáncer de mama

Reanálisis de los datos individuales
Beral V. Lancet 350 :1047 - 1059; 1997
Re-análisis del “Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast Cancer”
Risk Ratio
TRH
Cada año de uso de TRH
>5 años de uso de TRH
= 1.023 (1.011-1.036)
= 1.35 (1.210-1.400)
Extra cánceres de mama/1.000 mujeres /Incidencia acumulativa
5 años de uso

2
( 45/1000)
10 años de uso
15 años de uso


5
12
( 53/1000)
( 57/1000)
Beral et al, Lancet 1997;350:1047-1059
Riesgo de cáncer de mama entre las
usuarias de estrógenos
Casos de Cáncer de mama
por 1000 pacientes año
Reanálisis de 51 estudios epidemiológicos:
52.705 mujeres con cáncer de mama, 108.411 mujeres sanas
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Uso de Estrógeno
10 años
5 años
Nunca
40
45
50
55 60
Edad
65
70
Beral, et al. Lancet. 1997;350:1047-1059.
Riesgos y beneficios de Estrógenos
más Progestinas en mujeres
posmenopáusicas
Estudio controlado y randomizado de
Women's Health Initiative (WHI)
Lancet 2003;362:419-27
JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321
Ensayo clínico

Objetivo.
 Evaluar los riesgos y beneficios de un
particular esquema terapéutico, el más
utilizado en Norteamérica, en base a
estrógenos conjugados equinos y acetato de
medroxiprogesterona, administrados por vía
oral en forma combinada continua.
JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321
WHI (Women’s Health Initiative)
Fueron enroladas 27.000 mujeres entre
1993 y 1998.
El estudio finalizaría el año 2005.
16.608 mujeres
para el grupo de la
terapia combinada
(EEC+AMP) vs
placebo
10.739 mujeres
histerectomizadas
para el grupo EEC
sólo vs placebo
JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321
 La
causa específica de la
detención del estudio fue un
aumento del riesgo relativo de
cáncer mamario invasor en las
mujeres que recibían Prempak
(estrógenos conjugados equinos y
acetato de medroxiprogesterona ).
JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321
Women’s Health Initiative
Curvas de Kaplan-Meier Sobre Riesgo Acumulado
de Cáncer de Mama Invasor
Cáncer de Mama Invasor
0.03
Riesgo Acumulado
26%*
E+P
Placebo
Estrógeno + Progesti
0.02
Plc
0.01
0
0
1
2
3
4
5
7
6
Seguimiento Anual
Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321333.
*Estadísticamente significativo
Riesgo Relativo y Absoluto en grupo con TRH
(E+P)
N = 16.608
R.R a los
5.2 años
Aumento R. A x c /
10.000 mujeres / año
Infarto miocardio
1.29
7 (30-37)
ACV
1.41
8 (21-29)
1.26
8 (30-38)
E. tromboembólica
2.11
18 (16-34)
Ca. Colorectal
0.63
Evento
Cáncer de mama
Fractura cadera
Aumento beneficio
c/10.000 mujeres / año
6 (16-10)
5 (15-10)
JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321
Progestinas y Cáncer de mama

Ultimos estudios de THR han demostrado que ciertas
progestinas serían las responsables del incremento del
cáncer de mama con esta terapéutica.

Hay diferencias en cuanto al riesgo si los regimenes
utilizados son combinados continuos o secuenciales.

Estas conclusiones no deberían aplicarse a pacientes
que realizan la THR con otros tipos de E y P.

A pesar que todas las progestinas poseen el mismo
efecto sobre el endometrio, varían considerablemente
por sus efectos colaterales.
Chlebowski R; Hendrix S et al. JAMA June 25, 2003, 289,24:3243
Cáncer de mama y TRH
Estudio del millón de mujeres
MILLION WOMEN STUDY
LANCET 2003;362:419-27
OBJETIVO
Investigar la relación entre varios patrones
de uso de TRH y la incidencia y mortalidad por
cáncer.
Million Women Study
Lancet 2003;362:419-27
The Million Women Study

Estudio observacional de 1.084.110 mujeres del
Reino Unido reclutadas entre 1996 y 2001 sin cáncer
de mama.

Edad 50 – 64 años. Promedio 55.9 años.

Encuesta intermitente sobre detalles de uso de TRH
(NHSBSP). La mitad ha usado TRH.

Promedio seguimiento 4.1 años.

9.364 cánceres de mama infiltrantes incidentales.

637 fallecimientos por cáncer de mama en el período
observado.
Beral V et al. Million Women Study Collaborators.
THE LANCET August 2003;362:419
Riesgo de cáncer infiltrante incidental
según tipo de TRH
No usuaria TRH
Estrógeno sólo
RR= 1.0 (0.96-1.04)
RR=1.30 (1.22-1.38)
(41% de usuarias)
Estrógeno-progestina RR=2.00 (1.91-2.09)
(50% de usuarias)
Tibolona
Otros
(6% usuarias)
(1-3% usuarias)
RR=1.45 (1.25-1.67)
RR=1.44 (1.17-1.76)
1.0
1.5
2.0
2.5
Estrat. por edad,. menopausia, historia familiar, paridad, edad 1º parto, índice masa corporal, residencia, etc
Million Women Study
Riesgo de cáncer infiltrante incidental
según tipo TRH con estrógenos solos
Estrógenos conjugados
Estradiol
RR=1.29 (1.16-1.43)
RR=1.24 (1.12-1.37)
Vía de administración
Vía oral
RR=1.32 (1.21-1.45)
Vía transdérmica
RR=1.24 (1.11-1.39)
Implantes
RR=1.65 (1.26-2.16)
1.0
1.5
2.0
Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003
Riesgo de Ca infiltrante incidental según tipo de TRH
combinado estrógeno – progestina (=>5 años de uso)
Progestina
Medroxiprogesterona
RR=2.42 (2.10-2.80)
Noretisterona
RR=2.10 (1.89-2.34)
Levonorgestrel
RR=2.23 (2.04-2.44)
Tipo de regimen
Secuencial
RR=2.12 (1.95-2.30)
Contínuo
RR=2.40 (2.15-2.67)
1.0
2.0
3.0
Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003
ESTUDIO WHI (sólo E)
10,739 mujeres histerectomizadas (50-79 años)
El uso de EEC:
-
Aumentó riesgo de ACV (1.39)
-
Disminuyó riesgo de fractura de cadera (0.69)
-
Enfermedad coronaria no se vio afectada
-
Reducción en el riesgo de Ca de Mama (0.77)
-
Cáncer Colo-rectal (1.00)
JAMA 2004 April 14; 291(14) : 1769-71
TRH y riesgo de cáncer de mama
Conclusiones


El aumento del riesgo de cáncer de mama
con el uso de Terapias de Reemplazo
Estrogénicas, es mínimo o ninguno.
El mayor riesgo que se observa con las
terapias de reemplazo hormonal combinadas
es
de
responsabilidad
de
ciertas
progestinas.
Fournier A. et al. int. J.Cancer 2005; 114:448-454
TRH y riesgo de cáncer de mama
Conclusiones


El aumento del riesgo de cáncer de mama
con el uso de Estrógenos sólos es mínimo o
ninguno. No hay evidencia de asociación de
riesgo con la ruta de administración.
El riesgo varía significativamente de
acuerdo al tipo de progestágeno, siendo
más elevado en las progestinas. De
preferencia elegir progesterona o
dydrogesterona.
Fournier A. et al. Breast Cancer Res Treat.2007 Feb 27;(ahead of print)
RIESGO DE CANCER DE MAMA PUEDE
SER MAS BAJO DE LO QUE PENSAMOS
• “Risk of Breast Cancer with HRT May Be Lower than We
Think”
El uso de TH por corto tiempo (5 años) incrementa el riesgo
pero levemente, a partir de los 50 años.
Riesgo acumulativo
no usuarias
6.1%
Estrógeno sólo
6.3%
Combinada
6.7%
El uso de TRH combinada por largo tiempo (10 años)  el
R.acumulativo a 7.7%, mientras que el estrógeno sólo tiene
un efecto mínimo en el riesgo de Cáncer de mama.
Coombs, NJ, et al. Hormone replacement therapy and breast cancer: estimate of risk. BMJ
2005; 331:347-349
Progestinas como Factor de Riesgo
de Cáncer Mamario
Desde 1989 al 2002 se han acumulado evidencias
observacionales que indican que la adición de progestinas a
los estrógenos aumenta el riesgo de Cáncer Mamario




89: Bergqvist: RR con THR combinada por 6 años o más era
de 4,4
95: Estudio de la Enfermeras. Progestinas no reducían el RR
de Cáncer de Mama (RR 1,41 vs 1,31)
98: Estudio de la Enfermeras. Progestinas aumentaban el RR
(1,53 vs 1,34), no significativo
2000: Estudio de la Enfermeras. El aumento de RR con
progestinas era de 9 % por año vs 3,3 % con estrógenos sólos
Progestinas como Factor de Riesgo
de Cáncer Mamario



2.000, Persson: THR combinada asociada a un RR de
1,7 vs 1 con estrógenos sólos.
2.000, Schairer (BCDP): El RR aumentaba con tiempo
de duración: 1% por año con estrógenos vs 8% con
terapia combinada secuencial.
HERS II Julio 2002 6,8 años RR 1,27% THR
EC+MPA
IMS: Recomendaciones actuales en
terapia hormonal posmenopáusica y Cáncer
de Mama
• La incidencia de Ca de Mama varía de país a país
• El grado de asociación entre Ca de Mama y TH
posmenopáusica permanece controversial
• Las mujeres deberían estar tranquilas ya que el
posible riesgo de cáncer de mama asociados con
TH es pequeño(< de 0.1% / año)
• WHI, TH combinada riesgo desde el 1er año
(defectos metodológicos?)
•IMS Updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. February 27, 2007
IMS: Recomendaciones actuales en terapia
hormonal posmenopáusica y Cáncer de Mama
• WHI, TE sólo por 7 años no  riesgo en
mujeres americanas.
• Nurses’ Health Study, TE solo  por 15 años no 
riesgo.
• Estudios observacionales Europeos recientes
sugieren que el riesgo puede incrementarse
después de 5 años.
• La data es insuficiente para evaluar las
diferencias posibles en la incidencia de Ca de
mama usando diferentes tipos y rutas de
estrógeno, progesterona natural y progestágenos
IMS Updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. February 27, 2007
IMS: Recomendaciones actuales en
terapia hormonal posmenopáusica
CONCLUSION
• New data and re-analyses of older studies by
women’s age show that, for most women, the
potential benefits of hormone therapy given
for a clear indication are many and the risks
are few when initiated within a few years of
menopause.
RESEARCH
• There is urgent need for further research
especially into the relative merits of lower
doses, regimens and routes of administration.
Sobre el Primer Embarazo.
El primer embarazo hasta los 30 años,
aparentemente tiene un efecto protector sobre
patología oncológica de mama y ovario,
órganos distantes físicamente, pero con un
probable origen genético similar. Esto ocurriría
no
solo
por
la
lactancia
(prolactina=prolactancia), sino por el efecto
protector que ejercería el estriol (uno de los 3
estrógenos), que se eleva durante el
embarazo. Es probable que el estriol
(embarazo), ejerza un efecto protector sobre el
eventual daño que de manera prolongada,
podrían causar los otros estrógenos sobre la
¡GRACIAS!