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Human Genetics
Concepts and Applications
Tenth Edition
RICKI LEWIS
7
Biol 4355 - Genética
Humana
Capítulo 7 –
Rasgos
Multifactorial
Multifactoriales
Traits
UPR
– Aguadilla
JA Cardé, PhDPowerPoint
Lecture Outlines
Prepared by Johnny El-Rady, University of South Florida
®
Copyright ©The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display
Objetives
•
•
Considerar características que representan
el efecto de varios genes (multifactorial)
Repasar las herramientas usadas para el
estudio de rasgos mutifactoriales
2
Genes, Ambiente, Rasgos
Casi ningún gene actua sólo
Factores ambientales y otros genes pueden
modificar la expresión
Rasgos se describen como:
- Mendelianos = un sólo gen
- Poligénicos = múltiples genes
Ambos: pueden ser multifactoriales,
complejos por la interacción de los genes y
el ambiente (epigenesis)
Cáncer /Diabetes/Migraña
3
Genes, Ambiente, Rasgos
Cancer de Pulmón
-Hay variantes (alelos) que pueden
aumentar el riesgo de:
- adicción a nicotina
- desarrollar cáncer
-No se expresarán si la persona
no se expone
A fumar….
- Quien de nosotros no ha fumado?
- Activamente? Pasivamente?
Asignados: Diabetes
Migraña
Figure 7.1
4
Rasgos Poligénicos
Rasgos de un sólo gen (mongénicos)
- discretos o cualitativos
- producen un efecto de “all-or-none”
- dominante o recesivo
Poligénicos: producen fenotipo con variación
contínua
- cuantitativos
- secuencias de DNA involucradas se
concocen como quantitative trait loci
(QTLs)
5
Rasgos Poligénicos
Influenciados por la interacción de genes y
ambiente
Ejemplos
- Estatura y peso
- Color de piel
- Peso corporal
- Patrones de huellas digitales
- Rasgos de comportamiento
- Enfermedades
6
Rasgos Poligénicos
Genes individuales siguen las leyes de
Mendel
Su expresión es dificil de predecir
Efecto de genes es aditivo o sinergista
- El efecto de los genes no es idéntico
- la frecuencia de distribución de los
fenotipos forma curva de campana
7
Patrones de Huellas Digitales
Dermatoglifos: estudio de huellas digitales
El numero de bordes determinado por genes
y el contacto prenatal con el saco amniotico
Promedio de bordes es de 145 en varón a
126 hembra
Como sabemos que es genético?
Down Syndrome – numeros anormales
8
Patrones de Huellas Digitales
Figure 7.2
9
Estatura
Diferencia entre dos grupos de estudiantes
- Atribuida a mejores dietas y mejor salud en
general
- 1920 estura max = 5’9”
- 1997 estatura max = 6’5”
GWAS – identifican muchos genes que afectan
estatura
Ciertos patrones de SNPs asociados a periodos
de aumento rapido en estatura
Pubertad temprana!
-
10
1920 height max = 5’9”
Figure 7.3
Height
1997 height max = 6’5”
11
Color de Piel
•
•
•
Melanina proteje contra la luz UV, y el daño
al DNA
Exposición aumenta la sintesis de melanina
El numero de melanocitos por unidad de
area de piel es igual en todos
- Sin embargo diferimos en el numero,
tamaño y distribución de melanosomas
12
Color de Piel
Figure 7.4 – Modelo de 3 genes con dos alelos cada uno, para color de piel .
Se sortean de multiples formas dando mutiples tonos de color. (Gemelas, padre
aleman madre jamaiquina)
13
Color de Piel
Razas – definirlas por color de piel?
Constructo social vs
Concepto biológico
Color de piel NO es un indicador confiable de
ancestros
- en general 93% de las variaciones de
rasgos heredados NO son mas comunes en
personas de un mismo color que en los
demas
- Seria mejor por % de DNA europeo, asiatico,
africano….
14
Resumen
Rasgos Monogénicos – un solo gen, mendelianos
Poligéncos– varios genes interaccionando
- presentan expresión con variación contínua
- una curva de campana describe la distribución
de las clases fenotipicas en estos rasgos
Multifactoriales – Combinación de gen/genes y
ambiente
15
Rasgos Multifactoriales: Como
se investigan?
Riesgo Empírico- mide o predice la posibilidad de
que un rasgo recurra basado en la incidencia en
una población específica
Incidencia- el numero de casos nuevo que ocurren
en una población durante cierto periodo de tiempo
Prevalencia – numero de individuos que tiene un
rasgo particular en un periodo de tiempo dado
16
Riesgo Empírico
•
•
•
•
•
No es un cálculo
Es una estadística poblacional basada en
observaciones (una probabilidad)
Se enfoca en lo NO genético
Puede aumentar según:
- la severidad del desórden
- el numero de individuos afectados en una familia
- la consanguineidad de los indiviuos
Ex: paladar hendido, labio leporino
17
Riesgo Empírico
•
•
•
•
Labio hendido –
Mas posible que ocurra en
personas que tienen un
pariente con la condición
Mientras mas cercana la
relación entre dos individuos,
uno con la condicion, mayor
es la posibilidad que el
segundo la tenga.
Figure 7.5
Comparten mas genes
18
Riesgo Empírico
Table 7.2
19
Heredabilidad (H)
Estima que proporción de la variación de un rasgo
multifactorial se debe a la genética
Que factores contribuyen a la variación observada en el rasgo?
Figure 7.6
20
Heredabilidad (H)
H=1: variabilidad es
Debida 100% a
genes (ej: lab rats)
-No variabilidad
ambiental: la
genetica sola
determina las
diferencias en
expresión
-H cambia si cambia
el ambiente
-Invierno/Verano
-Ecuador/Polos
21
University of Puerto Rico
Intercampus Doctoral Program in Biology
Effects of Plasticizers on Vtg Synthtesis
BPA
(μg)
250
375 500 1000
C+
Vtg
169
153
116
Alb
1
2
3
4
5
6
Anti S1
(Vtg)
University of Puerto Rico
Intercampus Doctoral Program in Biology
Effect of Methoxychlor on Vtg Synthesis
Mtx 70 μg
C-
C+
Vtg
169
153
116
Alb
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Anti S1
(Vtg)
Heredabilidad (H)
Como la estiman los investigadores?
-
-
-
-
Comparación de la proporción de gente que
comparten el rasgo con la proporción que se
predice que la debe compartir
Observados / Esperados
La esperada se obtiene de relaciones de
sangre entre los individuos usando el C de R
CR – coeficiente de relación
-
-
La proporción de los genes que comparte dos
individuos que tienen cierta relación
Hermanos, Hijos, Primos…
24
Coeficiente de Relación
Proporción de genes compartidos entre dos
personas que tienen cierta relación entre si
Table 7.4
25
Estudios de Adoptados
Similaridades entre personas adoptados y sus
padres adoptivos reflejan mas:
influencias ambientales
Similaridades entre adoptados y sus padres
biológicos reflejan mas:
influencias genéticas
PLT: información de ambos padres som útiles
para revelar cuanto influye la genética y
cuanto influye el ambiente
- Infecciones vs cardiovasculares
26
Estudios de Gemelos
-
Alternativa a los de adoptados
-
Monocigotos vs Dicigotos
Concordancia: medida de la frequencia de
-
expresión de un rasgo en ambos miembros del par
de gemelos (MZ) o (DZ)
- Pareja que difiera en un rasgo son discordantes
Para rasgos con gran influencia genetica la
concorcandia es mayor para los MZ que DZ
27
Gemelos
Table 7.4
Tuberculosis?? Vs Susceptibilidad
28
Estudios de Gemelos Separados:
Influencia Ambiental
Dicigotos= comparten el ambiente y 50% gen
Monocigotos= comparten genotipo (100%) y
el ambiente
Separados al nacer= Comparten el genotipo
pero no el ambiente
Adoptados= Comparten solo el ambiente,
nada de genética
29
Gemelos
Figure 7.8
30
GWAS
Tecnicas viejas: estudian variantes de genes en poca
gente (ligamiento, pedigris)
RE, H, Adop, Gemelos: para rasgos multifactoriales y
poligénicos
Nuevas herramientas gracias al Genoma Humano
Estudios de Asociación a lo Amplio del Genoma:
Busca correlaciones entre patrones de SNPs y
fenotipos en grupos grandes de individuos
31
GWAS
- Identificar variantes comunes detrás de
algun fenotipo particular
- Asociación genética entre rasgos
observables (Presión/Peso)
- Marcadores Geneticos: usados para
trazar variaciones a lo largo del genoma
- Ver patrones entre grupos con condiciones
y sin condiciones
32
GWAS
underexpressed
Table 7.5
33
SNPs
SNPs (polimorfimos de un nucleótico)
- Lugares en el genoma donde una base del
DNA varía en al menos en el 1%
En estos estudioas el SNPs cubre todo el
genoma, en vez de definir un solo gen
- Un SNP puede estar en cualquier punto
entre los 3.2 pb del genoma
34
SNPs
Figure 7.9
35
GWAS buscan SNPs que son compartidos con
mayor frecuencia entre individuos con el rasgo
de interés que entre individuos sin el rasgo
Figure 7.10
36
Enfoque a pasos para descubrir genes
Grupo con la condición
Grupo control
-DNA aislado
- genotipo identificado
para 500000 SNPs
-Estadistica ID y asocia
los SNPs con el rasgo
Figure 7.11
Repetirlo con otros grupos
- Reduce los SNPs
- Fortalece relaciones
Repetirlo en otras
poblaciones
37
Diseños Experimentales de los
Estudios
Estudio de cohortes: seguimiento a un grupo
grande de individuos por un tiempo y se miden
aspectos de salud
- Framinghand heart, 1968, 9000 individuos
Estudio caso/control:pares de individuos de
distintos grupos, comparten la mayor demografia
posible
- SNP – las diferencias en SNPs son las que se
asocian con la condición
- 5000 hipertensos tienen 6 SNP en todo el genoma,
- 5000 sanos no los tienen
38
Diseño experimental de los estudios
Estudio “par de hermanos afectados”
- Estudia el genoma de hermanos que
comparten una condición/para algun
SNPs, vs los que no la tienen
- Mapa de Homocigosidad - En familias consanguíneas consaguineous
- es de esperarse que descendientes en
estos caso hereden dos copias de una
mutación
- autismo
39
GWAS – Limitaciones
1) Incluyen tantos datos de individuos PLT es
bastante propenso a errores
2) Revelan asociaciones (esto esta, esto
tambien), no causa (mecanismo) y efecto
necesariamente
3) Prejuicios pueden ser introducidos al escoger
poblacion paciente
4) Su presicion puede ser afectada por
fenocopia y epistasias
5) Se pueden ignorar SNPs muy raros
40
Resumen
Table 7.6
41
Asignado: Peso Corporal
Es un rasgo multifactorial que refleja el
balance de energía (ingestión vs uso)
30% de los adultos en EU son obesos
35% de los adultos en EU estan sobrepeso
Se usa el body mass index (BMI)
= peso(kg)/estatura2 (m2)
42
Body Mass Index (BMI)
Ej:
170 lbs/6 pies
170 lbs/ 5 pies
Figure 7.12
H = 0.55
(que significa?)
43
Peso Corporal
H obesidad - 0.75 – significa?
Segun estudios de adoptados y de gemelos
Estilo de vida:
- dieta
- ejercicio
- ambiente
Genes: influencian apetito y metabolismo
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Leptina y Proteinas asociadas
Leptina – hormona proteica producida por
adipocitos
- reduce el apetito actuando sobre el
cerebro
Grelina – hormona peptídica, producida en
el estómago
- cuando hay hambre y PLT aumenta
apetito
Otras regulan el peso en general
45
Leptina y Proteinas asociadas
Table 7.8
Neuropéptido Y – hipotalamo, cuando leptina baja y hay bajo peso
Receptor de Melanocortina – activado cuando lept sube
PYY – señal de sasiedad, del estomago al cerebro
46
Desaturasa de Estearoil CoA – controla si se usan o almacenan las grasas