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VI JORNADAS SOBRE VACUNAS EN ATENCIÓN PRIMARIA ENFERMEDAD GASTRODUODENAL Y VACUNA FRENTE A Helicobacter pylori Dr. Diego Domingo Servicio de Microbiología Hospital Universitario de La Princesa MADRID Número de artículos 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Años 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Adquisición de la infección a lo largo de la vida MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE Helicobacter pylori Transmisión persona-persona: oral-oral, fecal-oral. Altas tasas relacionadas con: – Alto grado de hacinamiento – Condiciones socioeconómicas bajas – Condiciones higienicosanitarias malas Posible papel del agua y comida contaminadas No se conoce reservorio animal Altos índices de prevalencia en hermanos pequeños DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR H. PYLORI Métodos invasivos Endoscopia digestiva alta Biopsia gástrica DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR H. PYLORI Métodos no invasivos Otras muestras SEROLOGÍA ANTÍGENO EN HECES PRUEBA DE LA UREA EN EL ALIENTO IMPLICACIÓN CLÍNICA DE H. PYLORI Ulcera duodenal Ulcera gástrica Linfoma gástrico Cáncer gástrico La IARC (1994) incluyó a Helicobacter pylori como agente biológico carcinógeno para el hombre (categoría 1) basándose en evidencias epidemiológicas que lo asocian con cáncer gástrico. IARC (International Agency for Research on Cancer) IARC. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans (vol 61) Geneva, WHO Publications 1994. p270 Historia natural de la infección/colonización por H. pylori H. pylori Semanas/meses ¿Asintomáticos? Gastritis superficial crónica Años/décadas Gastritis atrófica crónica Cáncer gástrico Linfoma MALT Gastritis superficial crónica Ulcera péptica FACTORES DE VIRULENCIA DE H. PYLORI COMO FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS PARA EL DESARROLLO DE UNA VACUNA Factores de virulencia de H. pylori Factor Funcion Ureasa Tamponización del medio Flagelos Movilidad NAP Activación de netrófilos BabA Adhesina para Leb LPS Baja toxicidad Antígenos de Lewis x,yMimetismo molecular IceA Adhesión VacA Citotoxicidad cag PAI Complejo CagA parte del cag PAI Distribución Todas Todas Todas Tipo I Todas Algunas Algunas Todas Tipo I Tipo I PAPEL DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA 1 Colonización ureasa flagelos 2 Persistencia IceA Adhesinas LPS 3 Inducción de daño CagA VacA PAI Amoxicilina Tetraciclina Metronidazol Claritromicina + Furazolidona, quinolonas, Nitazoxanida. Inhibidores BP Inhibidores H2 Antiácidos clásicos FASES EN EL DESARROLLO DE UNA VACUNA 5000 MOLECULAS 5 MOLECULAS 1 MOLECULA TENTATIVAS A LA VACUNA DE H. PYLORI Inicio en la década de los 90 en modelo murino Protocolos iniciales: H. mustelae, H. felis Vacuna oral Células muertas de H. felis Adyuvante: toxina colérica BUENOS RESULTADOS DE INMUNIZACIÓN CONCLUSIONES EN ESTUDIOS CON VACUNAS EN ANIMALES 1º Vacuna terapeútica Vacuna profiláctica 2º Gastritis postinmunización Buenos resultados en animales de experimentación Toxicidad de los adyuvantes (CT y TL de E. coli): diarreas Se han obtenido adyuvantes menos tóxicos (TL mutada) Mejores resultados que la oral en animales ¿Potencialmente menos tóxicas? SE ESTA ESTUDIANDO LA POSIBILIDAD DE ESTA VIA. DESARROLLO DE VACUNA FRENTE A H. PYLORI PRINCIPALES OBJETIVOS 1. Identificación de a) antígenos protectores b) adyuvantes 2. Mecanismos inmunógenos protectores: tipo de inmunidad 3. Regímenes óptimos de inmunización CONDICIONES DE LOS ANTÍGENOS CANDIDATOS A VACUNAS •Estar expuestos en la superficie de la bacteria •Ser atacados fácilmente por la respuesta inmune •Abundantes y con alta capacidad inmunogénica •Conservados en todas las cepas •Representar factores de virulencia Secuenciación del genoma 1997 Primer microorganismo del que se secuencian dos cepas El conocimiento del genoma debido a la falta de correlación entre Inmunidad y Protección no ha supuesto un avance importante en la vacuna. Imnunógenos con acción protectora en ratón Antígeno Profiláctica Lisado celular Prot. Choque térmico Ureasa VacA+CagA Catalasa Célula inactivada S. typhimurium UreA y UreB Terapéutica Lisado celular VAcA o CagA Ureasa Célula inactivada Adyuvante TC, TL TC TC, TL, TL TC, TL TC TC TL TC Antígenos potencialmente protectores de H. pylori Bacterianos Adhesinas y proteinas de membrana externa BabA HpaA Lipopolisacárido CagA Flagelina Proteína activadora de neutrófilos (NAP) Catalasa Secretados Ureasa Citotoxina vacuolizante (VacA) Otras toxinas, enzimas Ureasa recombinante soluble UREASA TL DE E. coli 26 individuos Michetti et al. 20, 60, 180 mg Gastroent.1999,116:804-812 RESULTADOS 2/3 diarrea Reducción parcial de Hp en las biopsias Al disminuir la dosis de TL de los sujetos tratados con menor dosis disminuyeron los e. secundarios y la inmunización Toxicidad, inmunogenicidad y el poder de adyuvancia: dosis dependiente Vacuna de ureasa vehiculizada Antígeno: ureasa Transportador: Salmonella atenuada mediante la delección de un gen regulón DiPetrillo et al. 20, 60, 180 mg Vaccine,2000,18:449-459. Alta respuesta frente a Salmonella, baja frente a Helicobacter Londoño-Arcila et al. 20, 60, 180 mg Infect. Immun.,2002, 70:5096-5106. COMBINACIÓN: inmunización oral con Salmonella + ureasa parenteral (efecto “booster”). MEJORES RESULTADOS Vacunas de células totales inactivadas HELIVAX APROBADA FDA,2003 PARA NUEVOS ENSAYOS Vacuna oral TL mutada Kotloff et al. 20, 60, 180 mg Infect Immun.2001,69:3581-3590 Individuos infectados y no infectados Aumento significativo en los AC IgA en heces y saliva en los dos grupos No se obtuvo erradicación en el grupo de infectados NUEVOS ESTUDIOS Vacunas con otros factores de virulencia CagA, VacA, NAP Malfertheiner et al. 20, 60, 180 mg Gastroent, 2002,122:A585: Hidróxido de aluminio como adyuvante Ensayada en individuos no infectados Se produce respuesta de anticuerpos tras meses después de la administración ESTUDIO EN FASE I 6 RAZONES PARA VACUNAR • Afecta a un gran porcentaje de la población • La erradicacion de la bacteria cura la ulcera. • Requiere terapias combinadas • Dificultad de erradicación por resistencia antibiótica • Posibilidad de reinfección a lo largo de la vida • Asociado a patologías importantes (cáncer gástrico) 4 RAZONES PARA PLANTEARSE LA NECESIDAD DE VACUNAR • Afecta a un gran porcentaje de la población muchos asintomaticos • Producción de otras patologías si erradicación • Muy diversas y de diferente virulencia • Enigma africano
