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Human Genetics
Concepts and Applications
Tenth Edition
RICKI LEWIS
6
Biol 4355 - Genética
Humana
Capítulo 6 –
Sobre
el
Matters of Sex
Sexo
UPR – Aguadilla
JA Cardé, PhDPowerPoint
Lecture Outlines
Prepared by Johnny El-Rady, University of South Florida
®
Copyright ©The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display
Objetivos
-
-
-
-
Describir factores que contribuyen a la calvicie
Distinguir entre ligamiento en X o en Y
Discutir el patron hereditario para rasgos que
aparecen sólo en un sexo
Explicar la inactivación de la X: epigenesis y
efectos en el fenotipo
Explicar la base química del silenciamiento de la
contribución genética de un padre
Repasar ejemplos de imprinting
2
Seres Sexuales
Masculinidad o Femeneidad son determinados
a tres niveles:
- 1er nivel: En la concepción (cual cromosoma)
- 2do nivel: control hormonal sobre el desarrollo
E2-T-Aromatasa
- 3er nivel: componente psico y sociológicos
influyentes
3
Desarrollo Sexual
Durante la 5ta semana de desarrollo prenatal todos
los embriones desarrollan dos sets de:
- Gónadas: no especializadas (indiferentes)
- Ductos Reproductivos
Müllerian (específicos de hembra) – si no está Y
Wolffian (específicos de varones) – si está Y
- Específicamente por el gen SRY
(Sex- determining Region of Y)
- hembra no es default ( gen Wnt4 mutado)
- hembra con defectos en utero y vagina PLT:
4
Cromosomas Sexuales determinan
Género
Varón es: sexo heterogametico (XY)
Hembra es: sexo homogametico (XX)
Otras esecies otras formas de determinación
- aves y reptiles 
- macho es homo (ZZ)
- hembra es hetero (ZW)
5
Cromosomas X y Y
Cromosoma X
- Contiene > 1,500 genes
- Mas grande que el Y
- En varones es homólogo al Y
Cromosoma Y
- Contiene 231 genes, 95% masc
- Muchos segmentos palindrómicos
- Durante meiosis se atraen entre si
- Se pierden partes  infertilidad
- Se autorecombina, se mantiene
Figure 6.1
6
Anatomía del Cromosoma Y
Región Pseudo Autosomal: 1,2
(PAR1 y PAR2)
- 5% de Y,genes compartidos con X,
63 genes pseudoautosomales
- crecimiento, mitosis, inmunidad,
receptores, hormonas, metabolismo
Región Masculino-Específica
(MSY)
- 95% de Y, tres tipos de secuencias
- 35% parecidas a X, 60% alt splices
- SRY Y AZF – fertilidad,
produccion de espermatozoos
Gen o genes para masculinidad?
Figure 6.2
7
Anatomía del Cromosoma Y
-
-
-
1923 se observó por microscopía
se asoció a masculininda comenzó la búsqueda del gen
Síndromes descubiertos
masculino: hombres XX
femenino: mujeres XY
Se estudian estos cromosomas y se encuentran:
Y en la mujer XY, le faltaba un fragmento a la Y
X en el hombre tenía pedazo de Y pegada: el mismo
fragmento; 1%
Síndrome de Chapelle
Swyer Syndrome
1990 – se aisló e identificó el gene SRY en esta región de la Y
8
Gen SRY
Codifica para factor de transcripción
Estimula desarrollo masculino
Diferenciación de gónadas indiferentes
Destrucción de Mullerian tubes
Desarrollo de Wolfian tubes
Testosterona y Dihidrotesterona (DHT)
Estimulan la diferenciación masculina
46XX males vs 46 XY females = gen SRY
1% de la Y
9
Gen SRY
10
Desarrollo Sexual Anormal
Desarrollo sexual prenatal bien complejo (fig 6.3)
Síndrome de insensitividad a Andrógenos
- XY, mutación en X fenotipo femenino
- ausencia de receptores para andrógenos
- estructuras masculinas no se desarrollan
- señales de DHT y/o testosterona no llegan
-
Hemafrotidismo – individuos con ambas estructuras
Intersexo – genitalia ambigua, inconsistencia interna
y externas
11
Figure 6.3
Androgen
insensivity
syndrome
Figure 6.4
12
Desarrollo Sexual Anormal
Pseudohemafroditismo = estructuras masc o fem en
distintas etapas de la vida
- deficiencia de 5-alfa reductasa = falta de DHT
- recesivo autosomal; hombre con Y, SRY,
testes
- anatomía interna (Wolffian) se desarrolla
normal
- anatomía externa NO, PLT son niñas X
fenotipo
- la enzima convierte TEST en DHT Genitalia
- transformación a los 12 años suprarrenales
producen testoteronacambia voz, barba
13
Guevedoce
14
Desarrollo Sexual Anormal
Pseudohemafroditismo = estructuras masc o fem en
distintas etapas de la vida
- hiperplasia adrenal congénita (CAH)- deficiencia de 12 hidroxilasa – acumulación de
andrógenos: DHT y Testosterona
- recesiva autosómica, afecta ambos sexos
- niños XY - Desarrollo Sexual Prematuro – PSD a 3
años, músculos, testes y pene agrandado
- niñas XX – Características 2rias masculinas –
nacen con clítoris inflamado, en pubertad voz y
vellos facial
15
Homosexualidad
•
•
•
•
Nadie sabe porque sentimos lo que sentimos
Presente en todas las culturas, miles de años
Documentado en sobre 500 especies
animales
Evidencia en humanos sugiere influencia de:
•
Genes (35% varones y 18% hembras) y
Ambiente
16
Homosexualidad
•
•
•
•
Caracterizado por consistencia de genot y
fenotipo
Atracción hacia miembros del mismo sexo
Estudios en gemelos fraternos e idénticos
Identifican de marcadores en X
•
presentes entre pares de hermanos
homosexuales mas comunmente que entre
pares de hermanos hetero
17
Componentes de la Identidad Sexual
Table 6.1
18
Proporciones Sexuales
Mendel: predijo proporciones iguales: 50:50
- Ambiente social selecciona para uno o el otro
- En humanos la proporción debiera ser 1:1
- (# de machos / # hembras) X 1000
Proporción primaria – al concebir (EU, 1050)
Proporción secundaria – al nacer (China, India)
- missing females: XX abortan, no se reportan, se
matan
- China 5.4 partos por mujer en 1971 a 1.8 en 2001=
117M/1F
19
Proporciones Sexuales
Proporción terciaria – madurez, (EU 65+ ,
720)
Prorpociones sexuales pueden cambiar con la
edad
- condiciones médicas o ambientes
- afectan los sexos de manera diferencial
20
Rasgos ligados a Y
Genes en el cromosoma Y:
Rasgos son raros porque en Y hay pocos genes
Varones son hemicigotos, genes en X compensan
por problemas en Y
- Trasnmitidos de varon a varon
No hembras afectadas
Al momento los rastos ligados a Y
- Involucran infertilidad y PLT
-
21
Rasgos ligados a Y
Genes en el cromosoma Y:
-
-
-
-
X – tiene mas genes que Y
PLT mas mutantes con consecuencias que Y
Responsable de ~ 10% de condiciones Mendelianas
Genes en X tienen patron de expresion distinto en cada
sexo
XX- se pasan como autosomales porque hay dos X
XY- se pasan como dominantes por hemicigocidad
-
22
Determinación de Sexo en
Humanos
Figure 6.4
Figure 6.6
23
Rasgos ligados a X
Posibles genotipos
X+X+  Hembra homocigota Wild
Type
X+Xm  Hembra heterocigota
portadora
XmXm  Hembra homocigota mutante
X+Y  Hombre Hemicigoto wild-type
XmY Hombre Hemicigoto mutante
24
Herencia Recesiva Ligada a X
25
Rasgos Recesivos Ligados a X
Ejemplos:
- Ichthyosis = deficiencia en enzima que
remueve el colesterol de la piel
- Daltonismo = problemas para distinguir
colores; rojo y verdes
- Hemofilia B = problemas de coagulación
26
•
Ichthyosis = falla en remoción
del colesterol de la piel
•
Hombre: edad mediana
•
Nieto de 1 año, su piel parecida .
•
•
La enzima no se produce, no se
remueve el colesterol
Nieta: produce la mitad de la
enzima
Figure 6.7
27
Figure 6.5
Figure 6.6
Figure 6.8
Hemophilia
28
Herencia Dominante ligada a
X
29
Rasgos Dominantes ligados a X
•
Raros
Severidad de la expresión
difiere entre sexos
XX : pliegues de piel,
melanina, pus, verrugas,
manchas
XY: muere antes de nacer
25% de abortos
•
Incontinentia pigmenti
•
•
•
•
Figure 6.7
30
Rasgos Dominantes ligados a X
Hipertricosis
Congenita
generalizada
-
-
-
Muchos foliculos de mas
Pelo denso y abundante
en la parte superior
Hembras en parchos y
menos denso
Hormonas y otra X
Ningun hijo varón lo
hereda
Figure 6.8
31
Kallman Syndrome - Asignado
Probre sentido de olfato y glándulas olfatorias
1) Recesivo ligado a X
2) Tanisha no lo tiene, su hermano Jamal y su primo
materno Malcolm (hijo de la hermana de su mama) lo tiene
3) Los padres de Tanisha y Malcolm no lo tienen
4) Sam el esposo de Tanisha no esta afectado, ni tiene
familiares afectados
5) Tanisha y Sam quienen saber el riesgo de que un hijo de
ellos lo herede.
32
Rasgos Limitados por Sexo
Afectan una estructura o función corporal presente
sólo en un sexo.
PLT el gen debe ser o autosómico o ligado a X
Ejemplos:
- Barba – mujer no le crece, pero puede pasar mutaciones
a sus hijos
- Producción de leche– varones no la producen pero
pueden pasar el rasgo a sus hijas
- Preeclampsia en embarazo– genes masculinos afectan la
placenta, esta afecta a la mujer que es quien la produce
(Asignado)
33
Rasgos Influenciados por
Sexo
Rasgo donde el fenotipo expresado por el
heterocigoto varía según el sexo
Alelo es dominante en un sexo pero recesivo en el
otro
Ejemplo: - Patrón de calvicie humana
- Heterocigoto XY es calvo
- Heterocigota XX no es calva
- Diferencias hormonales afectan el rasgo
- Calvicie tiene 2 alelos: peludo (h) y calvo (H)
- XY: H domina a h; XX h domina a H
- XY Hh=?; XX Hh = ? XX HH ?
34
Inactivación de la X
Alelos en X
- dos copias si eres XX y una
copia si eres XY
Inactivacion de la X:
En mamíferos balancea la
inequidad entre sexos
Una de las X inactivada al azar
en cada célula
Cuerpo de Barr: la X inactivada
- mujer es mosaico para la
expresión de los genes en X
http://www.pnas.org/
content/98/15/8703/
F1.expansion.html
35
Mosaicismo de Expresión
36
Inactivación de la X
- Ocurre temprano en desarrollo prenatal
- Ejemplo de cambios epigenéticos
- cambio que no altera la secuencia de bases
del DNA pero que se hereda en mitosis
- no hay un nuevo alelo
- si hay cambio en expresión
-Algunas X escapan, otras pierden el centro de
inactivación cromosomal en la región pseudo-autos
- Gen XIST codifica RNA que se pega a las X y la
inactiva
37
Figure 6.9
Figure 6.12
38
Inactivación de X
-
-
Heterocigota manifestante: hembra que expresa
fenotipo correspondiente a un gen ligado a X
En genotipos homólogos ligados a X no hay efecto
Figure 6.10
-
-
-
Inactivación de X cuando es obvia?
Gatos cálicos (XB/XY)
Brown/Yellow Patches
Males calicos? XXY
Incontinentia pigmenti (XmXM)
Hunter syndrome/ Fabry dis
Lesch-Nyhan Syndrome (Asig)
Gen en X con un alelo que estimule
división celular? XDXd, XdY?
39
Imprinting Genómico
El fenotipo varía dependiendo del origen
parental del gen: Padre o Madre?
Ocurre en los genes por mecanismos epigeneticos
- Metilación (CH3) – se une al DNA y suprime
expresión genética en un patrón determinado por
el sexo del individuo
Patrón de imprinting
- se transmite de célula a célula en mitosis
no de individuo a individuo en meiosis
reset en Meiosis
40
Se borra durante meiosis
-se reinstituye según el
sexo del individuo
Durante replicación de mitosis
el patrón se pasa exacto o
se “imprint”
Durante meiosis el patrón de
CH3 se remueve y
restablece segun el sexo
Padres pueden tener hijos o
hijas sin pasar su imprint
especifico
Figure 6.11
41
Importancia del Imprinting
Posible rol en desarrollo: genes en el cerebro
Un embrión saludable necesita dos padres
- genoma XY controla la placenta
- óvulo con dos pronúcleos (XY) masculinos desarrolla
poco, pequeño y se detiene
- genoma XX controla el desarrollo del embrion
- óvulo con dos pronúcleos XX femeninas; desarrolla
con placenta defectuosa
Imprinting – también puede explicar penetrancia incompleta
Un gen imprinted puede silenciar un mutante
42
Imprinting y Enfermedades
Deleción en cromosoma 15 causa dos síndromes:
- Prader-Willi - Deleción heredada del padre
- genes faltan, no imprinted
- se expresan solo los maternos
- desorden alimenticio, obesidad, compulsivos
- Angelman syndrome – Deleción heredada de la madre
- genes faltan, no imprinted
- genes expresados solo los paternos
-autismo, coordinación muscular ausente
Tambien pueden surgir tambien por disomía uniparental
43
Imprinting and Human Disease
Deletion on chromosome 15 reveals imprinting
Figure 6.14
44