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Hasta ahora vimos… Glucólisis Síntesis de Glucógeno Gluconeogénesis Hoy vamos a ver… Pentosas Fosfato Destinos de la glucosa Glucosa Oxidación vía glucólisis Fermentación alcohólica 2 Piruvato Fermentación Láctica Respiración Ej.: Respiración aeróbica 2 Acetil-CoA Ciclo de Krebs 4 CO2 + 2 H2O Células de animales, plantas y muchos microorganismos bajo condiciones aeróbicas de respiración. Condiciones anaeróbicas: respiración de nitratos. Fermentación Fermentación alcohólica: Levaduras. Fermentación Láctica: Contracción vigorosa de una célula muscular, eritrocitos, algunas otras células y algunos microorganismos. Balance de poder reductor nulo Destinos de la glucosa Glucosa Oxidación vía glucólisis Fermentación alcohólica 2 Etanol + 2 CO2 2 Piruvato Fermentación Láctica Respiración Ej.: Respiración aeróbica 2 Lactato 2 Acetil-CoA Ciclo de Krebs 4 CO2 + 2 H2O Células de animales, plantas y muchos microorganismos bajo condiciones aeróbicas de respiración. Condiciones anaeróbicas: respiración de nitratos. Destinos de la glucosa Ribosa 5-P Oxidación vía pentosas fosfato Homeostasis sanguínea Glucosa Glucosa alcohólica 2 Etanol + 2 CO2 Almidón Almacenamiento Sacarosa Oxidación vía glucólisis Fermentación Glucógeno 2 Piruvato Fermentación Láctica Respiración Ej.: Respiración aeróbica 2 Lactato 2 Acetil-CoA Ciclo de Krebs 4 CO2 + 2 H2O Células de animales, plantas y muchos microorganismos bajo condiciones aeróbicas de respiración. Condiciones anaeróbicas: respiración de nitratos. Objetivos de la vía de las pentosas fosfato Producción de Ribosa-5-P: Síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. Producción de Eritrosa-4-P: Síntesis de aminoácidos aromáticos, precursores para muchos caminos biosintéticos Producción de NADPH: Reacciones de biosíntesis reductiva (Ej.: síntesis de ácidos grasos. Mamíferos Citoplasma celular. Muy activa en hígado, glándula mamaria y corteza adrenal. El músculo esquelético no posee esta ruta. Ribosa 5-P: Células en división rápida: médula ósea, piel, mucosa intestinal. NADPH: Hígado, adipocitos, glándula mamaria, así como para controlar los efectos dañinos de los radicales libres (eritrocitos, córnea, cristalino). Bacterias Citosol ¿Qué pasa con las arkeas? Vía de la Ribulosa-Monofosfato! Dependiendo de la especie y del tejido (hoja, raíz) puede ocurrir en citosol, cloroplasto o peroxisoma. Eritrosa-4-P: Síntesis de la lignina de la madera. Plantas Vía de las pentosas fosfato: etapas Etapa oxidativa Etapa de interconversión de azúcares Glucosa-6-P NADPH CO2 + Ribosa-5-P + 2 NADPH + 2 H+ Vía de las pentosas fosfato: etapa oxidativa Etapa oxidativa Mecanismo de la transcetoalasa: TPP (Tiamina Pirofosfato), vitamina B1. 2700 A.C. Textos médicos chinos refieren al beriberi (deficiencia de tiamina). 1884 Kanehiro Takaki (1849-1920), un cirujano general de la armada japonesa rechazó las ideas previas y atribuyó la enfermedad a una deficiencia proteica. 1897 Christiaan Eijkman (1858-1930), describe que las aves de corral alimentadas con arroz pelado desarrollaban parálisis, pudiendo revertirse al detener esta alimentación: veneno en el interior del arroz, dando la cáscara del arroz una protección al cuerpo. 1901 Gerrit Grijns (1865-1944), interpreta correctamente la conexión entre el consume excesivo de arroz pelado y beriberi, concluyendo que la cáscara del arroz contiene un nutriente esencial. 1911 Casimir Funk aisló la sustancia antineurítica del arroz cereal y la llamó vitamina. 1926 Los químicos alemanes Barend Coenraad Petrus Jansen (1884-1962) y Willem Frederik Donath (1889-1957), lograron aislar y cristalizar el agente activo. 1934 Robert Runnels Williams (1886-1965), un químico de Estados Unidos, determine la estructura. 1958 Ronald Breslow describe finalmente el mecanismo mediante el cual el motivo tiamina de la enzima ejerce su función mediante la sustitución del protón de la posición 2 del anillo tiazol. Mecanismo de la transcetoalasa: TPP (Tiamina Pirofosfato), vitamina B1 Fuentes de vitamina B1: Levaduras, carne de cerdo y vacuno, legumbres, frutos secos, maíz, huevos, vísceras (hígado, corazón, riñón), avena, papa, arroz enriquecido, arroz completo, semillas de sésamo, trigo, harina blanca enriquecida, leguminosas, nueces, guisantes, maní, porotos de soja y yerba mate. La leche y sus derivados, así como los pescados, mariscos, no son considerados buena fuente de ésta vitamina. Algunas reacciones que utilizan TPP como cofactor + H R1 R1 S S H + + N Mecanismo de la transcetolasa (TC) CH2OH C C O N Desprotonación HO R2 Carbanión TPP R2 TPP CH HC OH O C O H2 P O O Xilulosa 5-Fosfato CH2OH C HO C O R1 HC OH HC OH HC OH CH2OH S H + Sedeoheptulosa 7-Fosfato C C HO R2 HC O R1 R1 + N R2 OH O C C C HO C + C C O R2 R2 H HC OH HC OH HC OH O -O CH HC OH O C O H2 R1 CH2OH S C + C - N O O O CH R2 C O P O H2 O C N N O CH2OH S CH2OH S CH2OH S CH C O H2 C O P O H2 O R1 O N HC O C O H2 H C P O O Gliceraldehído 3-Fosfato HC OH HC OH HC OH O C O H2 OH O P O O Ribosa 5-Fosfato P O O P O O Etapa de interconversión de azúcares Vía de las pentosas fosfato Esquema de la ruta Kruger et al., 2003 3 Glucosa-6P + 6 NADP+ + 6 H2O 6 Glucosa-6P + 12 NADP+ + 2 Fructosa-6P + Gliceraldehído-3P + 6 NADPH + 3 CO2 + 9 H 5 Glucosa-6P + 12 NADPH + 6 CO2 + Pi Vía de las pentosas fosfato TC y TA: Amplia especificidad de sustrato Ruta alternativa Kruger et al., 2003 3 Glucosa-6P + 6 NADP+ + 6 H2O 6 Glucosa-6P + 12 NADP+ + 2 Fructosa-6P + Gliceraldehído-3P + 6 NADPH + 3 CO2 + 9 H 5 Glucosa-6P + 12 NADPH + 6 CO2 + Pi Ribosa-5-P Vía de las pentosas fosfato: regulación Necesidades del organismo NADPH Toda la vía funciona Etapa no oxidativa Deficiencia de la enzima Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) La deficiencia de G6PD (mutación hereditaria ligada al sexo) fue descubierta investigando el desarrollo de la hemólisis en pacientes que reciben primaquina (1956), una droga antimalárica. ﻢDominio Coenzima ﻢSitio de unión ﻢa sustrato ﻢSitio de ﻢunión ﻢa coenzima Clases de deficiencia de G6PD Clase I Severamente deficiente, asociada con anemia hemolítica noesferocítica crónica Clase II Severamente deficiente (1-10 % de actividad residual), asociada con anemia hemolítica aguda Clase III Moderadamente deficiente (10-60 % de actividad residual) Clase IV Actividad normal (60-150 %) ﻢDominio β+α Clase V Actividad incrementada (>150 %) Desarrollo de la enfermedad -La mayoría de los individuos son asintomáticos: más de 400 millones de personas en el mundo -La enfermedad se manifiesta como hemólisis aguda, debida al stress oxidativo ocasionado en RBC -Clínicamente: fatiga, dolor de espalda, anemia e ictericia -Disparadores: drogas, infección, porotos de fava -No afecta la calidad ni la expectativa de vida, a excepción de combinaciones con otras afecciones Los beneficios de tener la deficiencia G6PD Hipótesis: la deficiencia de G6PD protege contra la malaria. Evidencias experimentales: Distribución de alelos con la deficiencia -Similar distribución de malaria y alelos mutados de G6PD (variante A). Distribución de malaria Los beneficios de tener la deficiencia G6PD Evidencias experimentales: -Similar distribución de malaria y alelos mutados de G6PD (variante A). -El parásito Plasmodium falciparum presenta un crecimiento menor en células defectivas, pudiendo deberse a que sufre daño oxidativo. -Las personas con malaria tratadas con primaquina (un agente oxidante), al poseer la deficiencia enzimática, desarrollan anemia hemolítica. Fisiología de la infección parasitaria: El parásito oxida el NADPH Deficiencia en GSH Hemólisis dirigida por peróxido El parásito no se desarrolla. Los perjuicios de tener la deficiencia G6PD -La ingestión de porotos de fava (Vicia fava): anemia hemolítica denominada favismo. -Enfermedad reportada desde principios del siglo XX. -Pitágoras prohibió a sus seguidores la ingestión de porotos de fava, justificando filosóficamente esta orden: reencarnación de las almas. -La divicina, el isouramil, y la convicina son los constituyentes tóxicos presentes en los porotos de Fava, lo cuáles presentan actividad oxidante (acción similar a la primaquina). -Incremento de la actividad de la derivación de las hexosas-monofosfato hacia la ruta de las pentosas fosfato (para revertir los efectos oxidantes), promoviendo la hemólisis en pacientes con deficiencia en G6PD. La ingestión de porotos de fava en personas que no poseen la deficiencia, puede proveer resistencia a la malaria www.tatobacter.com.ar Mecanismo de la transaldolasa (TA)