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Módulo 3:
Manifestaciones clínicas y diagnóstico II
‹Nº›
Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán:
•
Comprender la relación entre el metabolismo mineral y óseo y la
enfermedad cardiovascular
•
Explicar los procesos de calcificación vascular y extravascular
•
Analizar los datos de epidemiología, mortalidad y morbilidad de la
enfermedad vascular asociada con calcificación en la enfermedad
renal crónica
•
Definir el síndrome cardiorrenal
‹Nº›
Diagnóstico de la ERC-AMO
Calcificación
•
El diagnóstico de la enfermedad renal crónica – alteraciones del metabolismo
mineral y óseo (ERC-AMO) incluye la detección de la calcificación
cardiovascular (arterial, valvular y miocárdica)
•
La incidencia de la calcificación aumenta a medida que la función renal
disminuye progresivamente
•
La calcificación cardiovascular se asocia con resultados adversos, que incluyen
eventos cardiovasculares y muerte
•
Para detectar la presencia y gravedad de la calcificación cardiovascular pueden
utilizarse varios métodos, incluyendo varias técnicas de diagnóstico por imagen
Sin embargo…
•
Se desconoce la especificidad y sensibilidad de los estudios por imagen
•
Es posible que los resultados no mejoren por la progresión lenta de la
calcificación, aunque se ha observado un beneficio de supervivencia con el
sevelamer en comparación con los quelantes de fosfato a base de calcio
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441.
‹Nº›
Resumen de las Guías K/DOQI y KDIGO
KDIGO (2009) para etapas 3-5D de la ERC
•
Los estudios por imagen (tomografía axial computada) son el "estándar
de oro" para detectar la calcificación
•
Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular
(clasificación 2C) puede utilizarse una radiografía lateral de abdomen
•
Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular
(clasificación 2C) puede utilizarse un ecocardiograma
•
A los pacientes con calcificación vascular o valvular conocida se les
debería considerar con el riesgo cardiovascular más alto (clasificación 2A)
K/DOQI (2002, 2003)
•
Las recomendaciones K/DOQI no abordan directamente la calcificación
cardiovascular
Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
‹Nº›
Relación entre la ERC-AMO y la ECV
Enfermedad
cardiovascular
Desmineralización
ósea
Alto
recambio
óseo
Deficiencia de 1,25D,
hiperfosfatemia,
hipocalcemia
Niveles
altos de
HPT
No controlado por la
Terapia de la
Vitamina D
Raggi P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:836-843.
Wetmore JB, et al. Nat Clin Prac Nephrol. 2009;5:24-33.
HPTS
Niveles
bajos de
HPT
Tratamiento
excesivo,
paratiroidectomía
Carga de
calcio
Bajo
recambio
óseo
‹Nº›
Factores de riesgo de ECV relacionados con
la ERC
• IFG reducido
• Anemia
• Proteinuria
• Desnutrición
• Actividad del sistema
renina-angiotensina
• Inflamación
• Sobrecarga del volumen
de líquido extracelular
• Factores trombogénicos
• Metabolismo anormal de
calcio y fósforo
• Homocisteína elevada
• Dislipidemia
• Infección
• Estrés oxidativo
• Toxinas urémicas
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.
Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97.
‹Nº›
Factores predisponentes para calcificación de
tejidos blandos en las etapas 4 y 5 de la ERC
•
Hiperfosfatemia
•
Aumento del producto calcio-fósforo en suero (Ca X P)
– La incidencia de calcificación es alta cuando el Ca X P >55 mg2/dL2
•
HPTS
– La HPT aumenta el movimiento de calcio a las células
•
Lesión del tejido local
– Puede ser particularmente importante en combinación con el Ca X P
•
Aumento del pH tisular
– El aumento de pH en el ojo puede provocar calcificación conjuntival y
corneal
•
Eliminación de inhibidores de calcificación a través de diálisis
•
Ingestión excesiva de calcio
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.
‹Nº›
Características generales de la calcificación
vascular
•
Produce endurecimiento y deterioro del funcionamiento de las arterias
•
Proceso activo similar a la mineralización ósea
•
Puede ocurrir en las manos, muñecas, pies, tobillos, pelvis, válvulas del
corazón y aorta
•
Algunos factores de riesgo identificados en la calcificación grave o
progresiva incluyen: edad, diabetes, tiempo en diálisis, sexo masculino,
altos niveles de HPT y de proteína C reactiva en suero, hiperfosfatemia,
elevada ingestión de calcio y aumento del Ca X P
•
Un alto porcentaje (aproximadamente 50-80%) de los pacientes en etapas
3-5 de la ERC tienen calcificación cardiovascular
•
Se observa calcificación valvular (aórtica o mitral) en 20-25% de los
pacientes en las etapas 3-5 de la ERC
•
La calcificación valvular es más frecuente en pacientes que reciben diálisis
Rostand SG, et al. Kidney Int. 1999;56:383-392.
Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
‹Nº›
Puntuación de calcificación
Calcificación vascular en pacientes con ERC
en etapas 4 y 5
• 47% de pacientes con
ERC etapa 4
presentaban calcificación
vascular en comparación
con 71% y 73% de
pacientes con ERC etapa
5 que recibían DP y HD,
respectivamente (P=,02)
3000
2000
• La diabetes (P=,009), la
edad (P<,001) y el
género (P<,001) fueron
indicadores
independientes
de calcificación
1000
0
Etapa 4 de ERC
(n=46)
DP
(n=28)
HD
(n=60)
DP = diálisis peritoneal; HD = hemodiálisis
Las puntuaciones medias de la calcificación para cada grupo se muestran con una línea
Sigrist M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:707-714.
‹Nº›
Morbilidad y mortalidad de la calcificación
vascular
•
Estrechamente relacionada a la mortalidad por ECV; se estima que la ECV es
responsable de hasta el 50% de las muertes en pacientes con ERC
•
Los índices de mortalidad por ECV son 10 a 30 veces superiores en pacientes
que reciben diálisis en comparación con la población general
•
Se ha identificado a la calcificación cardiovascular (o su progresión) como
indicador independiente del riesgo de mortalidad cardiovascular y por otras
causas
•
La rigidez aórtica asociada con la calcificación provoca HVI
•
Existe una correlación inversa entre la DMO y la rigidez arterial, y entre la DMO
y la calcificación vascular
•
Relacionada con la carga de la placa aterosclerótica y el aumento en el riesgo
de infarto de miocardio
•
La estenosis luminal en el tejido cardíaco puede ser fatal
•
Puede producirse necrosis si las calcificaciones obstruyen por completo el flujo
sanguíneo
Covic A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1506-1523.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97.
Toussaint ND, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:586-593.
‹Nº›
Meta-análisis de la calcificación vascular:
mortalidad por diversas causas
Estudio
Índice de
probabilidad
(IC de 95%)
Peso %
La calcificación vascular aumenta
la mortalidad por diversas causas
Blacher 2001
12,30 (3,47 – 43,67)
7,1
12,30
Fox 2003
3,16 (2,19 – 4,55)
15,0
3,16
Kemmeren 1998
1,43 (1,22 – 1,68)
16,3
1,43
Lehto 1996
2,14 (1,64 – 2,81)
15,7
2,14
London 2003
15,16 (5,74 – 40,06)
9,3
15,16
Wang 2003
4,51 (2,24 – 9,07)
11,8
4,51
Wilens 2006
3,04 (1,40 – 6,61)
11,1
3,04
Okuno 2007
3,54 (2,13 – 5,89)
13,7
Total
3,52 (2,25 – 5,50)
3,54
3,52
1
Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.
10
Índice de probabilidad
‹Nº›
Meta-análisis de la calcificación vascular:
hallazgos adicionales
Mortalidad por motivos cardiovasculares
•
3.657 pacientes con calcificaciones, 718 muertes por accidente cardiovascular
•
RP general=3,94 (IC de 95% 2,39–6,50)
Eventos coronarios
•
19.261 pacientes con calcificaciones, 1.534 eventos coronarios
•
RP general=3,74 (IC de 95% 2,56-5,45)
Accidente cerebrovascular
•
9.889 pacientes con calcificaciones, 874 casos de accidente cerebrovascular
•
RP general=2,21 (IC de 95% 1,81-2,69)
Cualquier evento cardiovascular
•
27.921 pacientes con calcificaciones, 3.245 eventos
•
RP general=3,41 (IC de 95% 2,71-4,30)
Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.
‹Nº›
Factores moleculares en la calcificación
vascular
Molécula reguladora
Efecto en la calcificación
Concentración de
moléculas en la ERC
Promotor
Promotor
Promotor



Inhibidor/promotor
Inhibidor
Inhibidor
Inhibidor
Inhibidor
Inhibidor
Promotor
Inhibidor

o↔






Inhibidor
Inhibidor


Factores circulantes
• Fosfato
• Calcio
• Vitamina D (sobrecarga de calcitriol
que provoca hipercalcemia)
• HPT
• Fetuina A
• Pirofosfato
• FGF-23
• Magnesio
• Colesterol HDL
• Colesterol LDL
• OPG
Moléculas de la matriz
• MGP
• OPN
OPG = osteoprotegerina; MGP = proteína gla de la matriz;
OPN = osteopontina
El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.
‹Nº›
Factores moleculares en la calcificación
vascular (continuación)
Molécula reguladora
Efecto en la calcificación
Concentración de
moléculas en la ERC
Transportadores/homeostasis de iones
• Pit-1
• TNAP
• Ank
• PC-1/NPP-1
• Kloto
Promotor
Promotor
Inhibidor
Inhibidor
Inhibidor
?

?
?

Moléculas señalizadoras/caminos
• Runx2/Cbfa1
• Msx2/Wnt
• BMP2/4
• BMP7
• TNF-α
Promotor
Promotor
Promotor
Inhibidor
Promotor

?



Pit-1 = transportador de fosfato 1; TNAP = fosfatasa alcalina tisular no específica; Ank = proteína Ankylosis; PC-1/NPP-1 =
nucleótido-pirofosfatasas/fosfodiesterasas; Runx2 = factor de transcripción relacionado con runt 2; Cbfa1 = factor aglutinante
central alfa 1; Msx2 = msh homeobox 2; Wnt = sitio de integración familiar MMTV del tipo sin alas; BMP = proteína morfogénica
ósea; TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa
El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.
‹Nº›
Efectos potenciales de la activación del receptor de
vitamina D (RVD) en la calcificación vascular
Efecto en la calcificación
Activación de los RVD
Promotores
• Colágeno tipo I

• Cbfa1

• BMP2

• β-catenina
 Activación
• Interleucina-1β, IL-6

• TNF-α

Inhibidores
• MGP

• OPN

• Péptido natriurético tipo-C
 Receptores del CNP
Cbfa1 = factor aglutinante central alfa 1; BMP = proteína morfogénica ósea; IL = interleucina;
TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa; MGP = proteína gla de la matriz; OPN = osteopontina;
CNP = Péptido tipo-C natriurético
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
‹Nº›
Mecanismos de calcificación vascular
Células
madre
mesenquimales
Adipocito
Runx2
Msx2
Normal
Osteoblasto/
Condrocito
Células
musculares lisas
vasculares
(VSMC)
Runx2
Msx2
ERC
H
U
E
S
O
Recambio
bajo
VSMC tipo osteo/condrocíticas
ERC, diabetes,
edad avanzada,
inflamación,
otras toxinas
Ca
Pi
Recambio
alto
Vesículas de la
matriz (MV)
Fetuina A (I)
Calcificación
vascular
OP (I)
PPi (I)
Moe SM, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:213-216.
MGP (I)
I = inhibidor
= colágeno y proteínas de la matriz
‹Nº›
Técnicas de medición de la calcificación
cardiovascular en la ERC-AMO
Estudios por imagen relacionados con tomografía computada (TC)
•
La TC con haz de electrones y la TC multicorte son los "estándares de oro" para
detectar la calcificación cardiovascular y su progresión en la ERC
•
La TC con haz de electrones brinda mejor resolución temporal y la TC multicorte
brinda mejor resolución espacial; se considera que ambas son equivalentes
•
Los métodos de TC detectan con precisión y cuantifican con exactitud la
calcificación vascular
Estudios radiográficos
•
Las radiografías de las extremidades y el abdomen pueden utilizarse para
detectar e identificar la calcificación cardiovascular
•
Pueden localizar patrones de calcificación en las paredes arteriales para
distinguir la calcificación de la capa media de la calcificiación de la íntima
•
La radiografía lateral de abdomen tiene una sensibilidad razonable para la
calcificación vascular
•
Brinda una evaluación cualitativa, no cuantitativa, de la calcificación
Raggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
‹Nº›
Técnicas de medición de la calcificación
cardiovascular en la ERC-AMO (continuación)
Ultrasonografía
•
Útil para la detección de calcificación vascular en vasos superficiales tales como
las arterias carótidas y femorales
•
Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación
Velocidad de la onda de pulso (VOP)
•
Método de diagnóstico para evaluar la rigidez arterial
•
Mide la velocidad de la onda frontal de la sangre expulsada desde el corazón; la
velocidad aumenta a medida que la rigidez arterial se eleva
•
Una elevada VOP es marcador indirecto de calcificación vascular
Ecocardiografía
•
Análisis sensible para evaluar la morfología y el funcionamiento de las válvulas
cardíacas
•
Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación
Raggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
‹Nº›
Calcificación extravascular
Pulmones
•
Microcalcificaciones pulmonares
•
Asociada con reducción en la capacidad de difusión pulmonar, aumento en la
presión ventricular derecha y aumento en la hipertrofia ventricular derecha
Ojos
•
Calcificación de la conjuntiva, lo que produce inflamación e irritación de los
párpados
•
Los depósitos de calcio forman bandas a través de la córnea (queratopatía en
banda)
Piel
•
Calcifilaxis (arteriopatía urémica calcificante) debido a calcificación de arteriolas
en mamas, dedos y extremidades inferiores
•
Se puede producir ulceración y necrosis, y las infecciones resultantes pueden
ser fatales
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.
‹Nº›
•
•
Puede ocurrir hasta en 4% de
pacientes con hemodiálisis
Una mayor mortalidad puede ocurrir
como resultado de la expansión de
una lesión
•
Asociada con el metabolismo mineral
anormal de la ERC y el HPTS
•
El tratamiento incluye medicamentos
(p. ej. bifosfonatos y aglutinantes de
fosfato) y la paratiroidectomía
•
Los pacientes con calcifilaxis pueden
experimentar mayor supervivencia
con la paratiroidectomía que con la
terapia médica
Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.
Proporción de supervivencia
Calcifilaxis
1.0
Paratiroidectomía (n=6)
0.8
0.6
P= 0,017
0.4
0.2
Tratamiento no quirúrgico (n=9)
0.0
0
12
24
36
48
Tiempo de seguimiento (meses)
Supervivencia media a largo plazo (meses)
Paratiroidectomía = 39 meses
Terapia médica = 3 meses
‹Nº›
Síndrome cardiorrenal (SCR)
•
Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano
afectado puede ser el corazón o el riñón
•
Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca
•
Dos de los principales indicadores del SCR son la proteinuria y la hipertrofia
ventricular izquierda (HVI)
•
Se divide en 5 subtipos
–
Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda
del riñón
–
Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC
progresiva
–
Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción
cardíaca aguda
–
Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia
ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos
cardiovasculares adversos
–
Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos
agudos o crónicos
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.
‹Nº›
Síndrome cardiorrenal (SCR) (continuación)
Tipo 1
ICA o ICAD que provoca LAR
• LAR asociada con cirugía o
procedimiento cardíaco
Disfunción cardíaca que
provoca desorden renal
Tipo 2
• Progresión de la ERC
• Reemplazo de válvula
• Oliguria resistente a
diurético
Agudo
• BCP
Tipo 4
ERC que provoca
• Progresión de la IC crónica
Tipo 3
LAR que provoca ICA
• ICA o ICAD inducida por
volumen/uremia
• IC relacionada con uremia
• IC relacionada con
volumen
• ICA o ICAD inducida por
isquemia renal
• LAR e IC inducida por
sepsis/citocinas
Crónico
• NIC
IC crónica
(sistólica o diastólica)
que produce
• ERC
• Aumento de la morbilidad y
Disfunción renal que
mortalidad cardiovascular
produce enfermedad
cardiovascular
ICA: insuficiencia cardíaca aguda; ICAD: insuficiencia cardíaca aguda
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.
descompensada; LAR: lesión aguda del riñón; NIC: nefropatía
inducida por contraste; BCP; bypass cardiopulmonar
‹Nº›
Conclusiones
•
La calcificación cardiovascular, que aumenta a medida que disminuye
la función renal, se asocia con resultados adversos que incluyen
eventos cardiovasculares y muerte.
•
Los estudios de imagen por tomografía computada son el "estándar de
oro" para detectar calcificación vascular, pero estudios más sencillos
como las radiografías simples y ecocardiograma pueden resultar útiles.
•
Un porcentaje significativo de pacientes en los estadios 3-5 de la ERC
presentan calcificación vascular o valvular.
•
La calcificación vascular puede provocar un riesgo de 3 a 4 veces
mayor de mortalidad por diversas causas, mortalidad cardiovascular,
accidente cerebrovascular, eventos coronarios y cualquier evento
cardiovascular.
•
El SCR, que incluye varias enfermedades agudas o crónicas en las
que el principal órgano afectado es el corazón o el riñón, es muy
frecuente en pacientes con enfermedad renal e insuficiencia cardíaca.
31
Post-Test del Módulo 3
1. ¿Cuál de las siguientes es una recomendación de las guías K/DOQI
para la calcificación vascular relacionada con la ERC?
a) Los estudios de imagen por tomografía computada son óptimos para
detectar la calcificación
b) Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular puede
utilizarse una radiografía lateral de abdomen
c) Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular puede
utilizarse un ecocardiograma
d) Las guías K/DOQI no abordan directamente la calcificación cardiovascular
2. Según las guías KDIGO ¿a cuál de los siguientes métodos de estudio
por imagen se le considera el "estándar de oro" para la detección de la
calcificación?
a) Ecocardiograma
b) Radiografía lateral de abdomen
c)
Tomografía computada
d) Ultrasonografía
Post-Test del Módulo 3
3. ¿Cuál de los siguientes es un factor predisponente para la calcificación
de tejidos blandos en la ERC?
a) Disminución del Ca X P
b) Hiperfosfatemia
c) Disminución del pH tisular
d) Todas las opciones anteriores
4. ¿Aproximadamente qué porcentaje de pacientes en los estadios 3-5 de
la ERC presentan calcificación cardiovascular?
a) 50–80%
b) 20–25%
c) 30–40%
d) Ninguna de las opciones anteriores
Post-Test del Módulo 3
5. ¿Cuál de los siguientes factores de calcificación vascular disminuye
en los pacientes con ERC?
a) HPT
b) Vitamina D
c) Magnesio
d) Fósforo
6. ¿Qué método de diagnóstico es adecuado para evaluar la rigidez
arterial?
a) Radiografía lateral de abdomen
b) Velocidad de la onda de pulso
c)
TC con haz de electrones
d) Ultrasonografía
Post-Test del Módulo 3
7. ¿Cuál de los siguientes métodos de estudio por imagen detecta de
forma precisa y cuantifica de forma exacta la calcificación vascular?
a) Ecocardiografía
b) Ultrasonografía
c) Tomografía computada con haz de electrones
d) Ninguna de las opciones anteriores
8. La calcificación extravascular en los pulmones se asocia con:
a) Queratopatía en banda
b) Necrosis
c) Arteriopatía urémica calcificante
d) Hipertrofia ventricular derecha
Post-Test del Módulo 3
9. Los posibles efectos de la calcifilaxis incluyen:
a) Ulceración y necrosis
b) Queratopatía en banda
c) Aumento de la presión del ventrículo derecho
d) Lesión aguda del riñón
10. ¿Cuáles de los siguientes son dos indicadores del síndrome
cardiorrenal tipo 3?
a) Oliguria resistente a diuréticos
b) ICA o ICAD inducida por isquemia renal
c) Respuesta menor a los diuréticos
d) Antecedente de cirugía cardíaca
Recursos adicionales
KDIGO
Página de inicio
•
http://www.kdigo.org
Publicaciones educativas seleccionadas
•
Activadores de los receptores de la vitamina D
– http://www.kdigo.org/VitDRA_Tool/02-10-0423.pdf
K/DOQI
Página de inicio
•
http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/
‹Nº›