Download esquema inicial con 2 itran y 1 ip

Actualidades en el
Tratamiento Antirretroviral
Dr. Marcio Ulises Estrada Paneque.
Dr. Genco Estrada Vinajera.
Universidad Médica de Granma
EVOLUCION DEL TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
150
100
1988
1987
-1 log
-1.5log
-2.5 log
2000
1994
1993
1995
Impacto de la terapia antiviral
en la infección por VIH
o Disminución de mortalidad
o Disminución de progresión a SIDA
o Menor número de hospitalizaciones
o Menor frecuencia de infecciones
oportunistas
o Mejor calidad de vida
Mortalidad en pacientes con SIDA en la
cohorte de Johns Hopkins
Terapia antirretroviral
 La perspectiva ha cambiado de
una enfermedad inevitablemente
fatal a una que es potencialmente
tratable en un lapso de tiempo de
años y probablemente de décadas
Blancos de los AR en el ciclo del VIH
CD4
TR
Integrasa
VIH
CCR5
CXCR4
Tat
Proteasa
Rev
MEDICAMENTOS RECOMENDADOS PARA EL
TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH
Análogos
nucleósidos
timidínicos *
ITR* No
Análogos
nucleósidos no nucleósidos
timidínicos *
estavudina
(d4T)
lamivudina
(3TC)
zidovudina
(AZT)
didanosine
(ddI)
zalcitabina
(ddC)
Abacavir
efavirenz
nevirapina
delavirdina
Inhibidores
de proteasa
indinavir
Saquinavir cs
ritonavir
nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/rit
*ITR=inhibidor de la transcriptasa reversa
No antirretroviral
hidroxiurea
TRATAMIENTO
ANTIRETROVIRAL
O B J E T I V O S
INMUNOCOMPETENTE
ERRADICACIÓN
VIRAL
CURACIÓN
INMUNO
LÓGICO
VIROLÓGICO
CLÍNICO
INMUNOSUPRESIÓN
MODERADA
INDETECTABILIDAD
CRONICIDAD
Terapia antirretroviral en adultos
 Objetivos
Globales
Alargar la vida, prevenir la progresión de la
enfermedad y mantener o mejorar la calidad de vida
Virológicos
Mantener la carga viral por debajo de 50 copias por
el mayor tiempo posible
 No se evidencia evolución viral
Inmunológicos
Elevación de las cifras de células CD4+ circulantes
 Reconstitución inmune
 Bloqueo de destrucción ganglionar
Terapia antirretroviral en adultos
Eficacia real
Supresión de carga viral a largo plazo e
incremento sostenido de células CD4+:
 60-80% de los tratados en protocolos de
investigación
 30-50% en la atención clínica abierta
 Evidencia de replicación residual en tej.
linfático
 Rebotes transitorios de CV (ARN blips)
Razones para la no obtención de
una supresión durable de VIH-1
• Potencia limitada de antirretrovirales
• Enfermedad clínica avanzada
• Carga viral basal elevada (> 100,000 ?)
• Cuenta de células CD4+ basal baja (?)
• Farmacocinética subóptima
• Pobre apego / tolerancia
• Tratamiento antirretroviral previo
• Resistencia pre-existente
La potencia en el TAR
BAART
“BARELY”
HAART
“HIGHLY”
CAART
“COMPLETELY”
PAART
“PARTIALLY”
El momento ideal para tratamiento
El momento de oro cuando la eficacia puede ser maximizada,
la toxicidad minimizada y por lo tanto asegurar el beneficio
mas durable aún no se conoce.
Friedland, NEJM, Abril 5, 1990.
o Antes de cualquier riesgo significativo de una
o
o
o
o
complicación seria
Antes de que el sistema inmune este
irreversiblemente dañado
Antes de que VIH evolucione a una forma mas
virulenta
Antes de que exista progresión de la enfermedad
Cuando el paciente esta involucrado y comprometido
Tratamiento antirretroviral
inicial
• Cuando ?
– En que momento se logra el mayor
beneficio con el mínimo riesgo de
progresion, toxicidad y resistencia
• Como ?
– Cuál es el esquema que ofrece el
mayor beneficio virológico,
inmunológico y de calidad de vida a
largo plazo
Cuándo comenzar el TAR
•
•
•
•
•
•
Para Síndrome Retroviral Agudo
Para pacientes VIH+ sintomáticos
Para cualquier paciente infectado
Para CD4 <500, <350, <200 <?
Para CV >20K, >30K, >55K, >100K?
Para el paciente que esta preparado
para tomarlo
1996: “hit hard, hit
early”
D. Ho
2000: “ if you hit,
when you hit, hit
hard”
J. Montaner
Guías DHHS para iniciar tratamiento
antirretroviral para el 2004
Categoría clínica
CD4
Carga Viral
Recomendaciones
Sintomáticos
Cualquier valor
Cualquier valor
Tratamiento
Asintomáticos,
SIDA
CD4 <200
cel/mm3
Cualquier valor
Tratamiento
Asintomáticos
CD4 > 200/mm3
pero < 350 /mm3
Cualquier valor
Generalmente se debe
ofrecer medicamento, sin
embargo hay controversia
Asintomáticos
CD4 > 350/mm3
>55,000
Riesgo de SIDA a 3 años
en > 30% de los pacientes
sin tratamiento.
Asintomáticos
CD4 >350/mm3
< 55,000
Diferir la terapia y
observar, el riesgo de
desarrollar SIDA a 3años
en pacientes no tratados
es de < 15%
¿Iniciar HAART temprano o tarde?
Preguntas críticas
• Puede ser erradicado el VIH con HAART?
– No
• El tratamiento inicial temprano resulta en una mejor
respuesta virológica?
– Tal vez, pero depende de la adherencia.
• ¿ La función inmune se restaura, si el tratamiento
se inicia en el curso tardío de la infección por VIH?
– Si, pero se desconoce la durabilidad.
• ¿ Se reduce la toxicidad con un tratamiento
temprano?
– Probablemente a corto plazo; No a largo plazo
• ¿ Iniciar tempranamente la terapia, mejora los
resultados clínicos?
– No hay prueba
Cuando iniciar terapia
antirretroviral?
• Para CD4 < 200?
– Si
• Para CD4 200-350?
– Si, pero aun no esta claro el mejor momento
• Para CD4 > 350?
– No
• Con carga viral alta?
– No, monitoreo frecuente
• Cuando el paciente esté listo?
– En la mayor parte de los casos.
Criterios para inicio de Terapia Antirretroviral
Categoría Clínica
Infección retroviral
aguda ó < 6 meses
de seroconversión
Infección crónica
Asintomática
Infección crónica
Sintomática
CD4+
Carga Viral
Cifra indistinta
Recomendación
X
Tratamiento
>350
X
Diferir tratamiento. Vigilar
cada 3-4meses con
nueva cuenta de CD4+
200-350
desconocida
Tratamiento
200-350
 55,000 copias RNA
viral*
Tratamiento
200-350
<55,000 copias RNA
viral*
Individualizar.Vigilar cada
3-4 meses con nueva
cuenta de CD4+
< 200
X
Cifra indistinta
Tratamiento
X
Tratamiento
X = carga viral recomendada, aunque no indispensable para la toma de decisión
*Valores de acuerdo a la técnica de RT/PCR (Amplicor)-No existe evidencia clara de los niveles
recomendados para bDNA versión 3.
TARAA EN ADULTOS
 Combinaciones disponibles para inicio de
tratamiento
Conteniendo IP
Ahorradores de IP
2 ITRAN + 1 IP
1 o 2 ITRAN + 2 IP
1 ITRNN + 1 IP
1 ITRAN + 1 ITRNN +1 IP
2 ITRAN + 1 ITRNN
3 ITRAN
EFICACIA COMPARATIVA DE TARAA
% de pacientes con RNA de HIV-1 indetectable a la semana 24
% pacientes
100
80
60
40
20
0
AVANTI-2
3TC/ZDV/IDV
AVANTI-3
3TC/ZV/NLV
CNAB3003
DMP-005
DMP-006
3TC/ZDV/ABC 3TC/ZDV/EFV 3TC/ZDV/EFV
Límite detección 50 copias/ml
Límite detección 400 copias /ml
TAR recomendada para el tratamiento
de la infección por VIH/2004
Preferidos
Columna A
Columna B
Alternativos
Abacavir
Amprenavir
Delavirdina
NFV + SQVcs
Nevirapina
Ritonavir
Saquinavir cs
ddI+3TC
AZT+ddC
Efavirenz
Indinavir
Nelfinavir
RIT+Indinavir
RIT + SAQ cs
RIT + Lopinavir
d4T+3TC
d4T+ddI
AZT+3TC
AZT+ddI
DHHS guidelines Febrero 2004
TAR recomendada para el tratamiento
de la infección por VIH/2004
No recomendados
-no deben ser
ofrecidos-
Columna A
Saquinavir cd
Columna B
d4T+AZT
ddC+3TC
ddC+d4T
ddC+ddI
Cualquier monoterapia
No recomendados
-datos insuficientes-
Rit+Amprenavir
RIT+NFV
Hidroxiurea en combinación
otros antirretrovirales
DHHS guidelines Febrero 2004
Esquemas ahorradores de
proteasa
Ventajas
• Facilidad de uso y
apego
• Menos interacciones
con medicamentos
• Esquemas una vez al
dia
•  Carga de tabletas
• Tabletas combinadas
(eg, Trizivir®)
Desventajas
• Resistancia con
mutaciones unicas
• Resistancia cruzada de
todos los ITRNN
• Eficacia limitada en
cargas virales >100,000
c/mL
Comparación entre los diferentes
esquemas de doble nucleósido
D4T-DDI
AZT-3TC
D4T-3TC
AZT-DDI
DDI-3TC
# CAPSULAS
3
2
4
3
3
TOLERANCIA
++
+++
++++
+++
+++/++++
SUPRESION
M.O
NO
SI
NO
SI
NO
NEUROPATIA
++++
-
++
+++
+++
TOXICIDAD
MITOCRONDIAL
++++
++
+++
+++
+++
SELECCION
TAMS
+++
++
++
++++
+
EXP/POTENCIA
+++
+++
+++
?
?
COSTOS
+++
+++
++++
++
+++/++++
Terapia antirretroviral en adultos
 Esquemas con Inhibidores de Proteasa
Ventajas
Mayor experiencia
(sobrevida)
Primera elección actual
Util para cualquier CV
Alta barrera genetica
Bloquea replicación en
dos blancos
Interacciones farmacocinéticas de utilidad
Difiere uso de ITRNN
Desventajas
Esquemas complejos
Problemas con apego
Resistencia cruzada
Toxicidad a corto y largo
plazo
Interacciones medicamentosas
Terapia antirretroviral
 Esquemas con ITRAN + ITRNN
Ventajas
Esquemas mas sencillos
Menos dosis y tabs
Menos efectos secs.
Permite diferir el uso
de IP
No toxicidades a largo
plazo
Potentes (EFV)
Menos interacciones
Desventajas
Baja barrera al desarrollo
de resistencia
Resistencia cruzada
Efectos secundarios
SNC, rash para EFV
Hepatotoxicidad NVP
Eficacia a largo plazo
desconocida
Uso de un solo blanco
Terapia antirretroviral
 Esquemas con 3 ITRAN
Ventajas
Permite diferir el uso
de IP y de ITRNN
Simple , pocas dosis y
no. Tabs.
Bien tolerado
Arriesga una sola clase
de medicamentos
Pobre resistencia cruzada
si cambio temprano
Desventajas
Eficacia a largo plazo
desconocida
Eficacia en altas CV no establecida
Hipersensibilidad
Mayor tox. Mitocondrial?
Posible resistencia múltiple
de grupo (ITRAN)
Uso de un solo blanco
Pocas interacciones.
Eficacia 3AN:AZT+3TC+ABACAVIR
Porcentaje de pacientes con CV indetectable a la semana 48
Estudio CNAB 3005
• Eficacia menor 50 copias/ml. comparada
con Indinavir
ITT
mas 100 mil
copias/ml.
Abacavir
40%
31%
Indinavir
46%
45%
Esquemas antirretrovirales recomendados para tratamiento
de inicio en situaciones específicas
SITUACION CLINICA
CD4 200 – 350
1a ALTERNATIVA
2DA. ALTERNATIVA
2ITRAN*+ EFV
2ITRAN *
+ IDV/r o NFV o SQV/r**
2ITRAN* + 1ITRNN (EFV o
NVP)
o 3 ITRAN (AZT-3TC-ABC)
2ITRAN *
+ IDV/r o NFV o SQV/r**
CD4 100-200 sin evidencia clínica
de enfermedad avanzada
2ITRAN* + EFV
2ITRAN *
+ IDV/r o NFV o SQV/r**
CD4 < 100 o evidencia clínica de
enfermedad avanzada
2ITRAN *+ IDV/r o NFVo
SQV/r**
CV ≥ 100.000
CV < 100.000
En caso de mujer con potencial
reproductivo
2ITRAN*+ EFV
NVP debe sustituir a EFV en situación de CD4 200 – 350 con CV
< 100.000
En todos los demas casos se recomienda usar
2ITRAN *+ IDV/r o NFV o SQV/r**
* Los esquemas de dos ITRAN, son en orden de preferencia de acuerdo a toxicidad y costo: AZT-ddI, AZT-3TC, y d4T-3TC. En caso de
disponerse de AZT-3TC en tableta única, se recomienda su uso por su facilidad de administración, La combinación de d4T y ddI no se recomienda
en esquemas de inicio por su mayor toxicidad mitocondrial (pancreatitis, neuropatía, etc.)
** Las opciones se encuentran en orden alfabético, no de preferencia. (r) hace referencia a Ritonavir utilizado como refuerzo farmacológico (booster)
de acuerdo a nomenclatura internacional. En la selección de cual inhibidor de proteasa o combinación es preferible, deben de tomarse en cuenta
aspectos tales como la potencia, la posibilidad de secuenciación, la toxicidad (v. gr. litiasis en el caso de Indinavir), el potencial de apego del paciente
y el costo. La dosis recomendada de IDV/r es de 800/100 bid y la de SQV/r de 1,000/100 bid. La dosificación una vez al día de SQV/r (1600/100) se
 recomienda solo para casos en que se espera un excelente apego o que la administración será directamente observada.
Características de los esquemas de antirretrovirales recomendados
para inicio de tratamiento.
ESQUEMA
POTENCIA
TOLERABILIDAD
2 ITRAN
+
FACILIDAD
DE
ADMINISTRACION
INTERACC.
POTENCIAL
BARRERA
INTERACMEDICASECUENCIA
CION CON CIONPOTENCIAL
MENTOS
GENETICA
OTROS
DE
MEDICAM
ENTOS
+++/
++++a
++++
++++
+++
++++
++
++
++++
+++
++++
++++
++
COSTO
(PRECIO
GOBIERNO)
SECUENCIA
-CION
+
+/+++d
c
+++
+/++++c
+
++
+++
+++
1 ITRNN
2 ITRAN
+
++/++++
IP/r (b)
3
ITRAN
Cada una de las características evaluadas de menor a mayor (+ a ++++)
a +++ para Nevirapina y ++++ para Efavirenzr
b Excepto Nelfinavir
c ver tabla 4
d + para Efavirenz y +++ para Nevirapina
Significado de las Infecciones
Oportunistas
Pacientes sin
TARAA
o Indicador de falla
inmunológica
o Incrementan la
replicación viral
o Factor de mal
pronóstico
Pacientes con
TARAA
o Puede indicar
reconstitución inmune
o Puede no asociarse a 
replicación viral
o Pudiera ser un factor de
buen pronóstico
o Pero, pudiera también
indicar progresión de
enfermedad o falla la tx
Apego al Tratamiento
Diferencia entre médicos y pacientes de
las razones de apego inadecuado.
Razones
Médico Paciente
Restricciones en la dieta
Complejidad de horario
Efectos adversos
Número de dosis diarias
Número de píldoras por dosis
5%
1%
28%
50%
9%
22%
14%
13%
9%
7%
Gallant et al. Abstract 32348. 12th World AIDS Conference, Geneva, 1998
Apego al Tratamiento
90
80
70
60
50
%Pts con RNA
indetectable
40
30
20
10
0
100%
90-99%
75-89%
<75%
Nivel de apego a IP
Correlación entre adherencia a IP y porcentaje de pt con viremia indetectable
Woodward J, et al, 12th World AIDS Conference ,Geneva 1998
Ajustes en el esquema de TAR para
mejorar adherencia
• La clave es la simplificación
• Disminuir la dosis, frecuencia (número de
tomas) y el número de tabletas
• Cambiar de esquemas TID a BID
• Usar medicamentos de una sola toma al día
• ddI, 3TC, nevirapina, efavirenz, nuevos IP
• Evitar conflictos entre medics. (IDV-ddI)
• Disminuir efectos colaterales y
requerimientos alimenticios
SIN SACRIFICAR LA POTENCIA
Número de tabletas para esquemas
de TARAA
Esquema
No. tabletas
COMBIVIR-IDV
8
COMBIVIR-NFV
12
COMBIVIR-ABACAVIR
4
COMBIVIR-EFAVIRENZ 3
D4T-DDI-EFAVIRENZ
5
COMBIVIR-(100/800)
RITONAVIR-INDINAVIR 8
TRIZIVIR
2
Número
de tomas
3
2
2
2
2
2
2
Explicar, entender y evaluar
al paciente
No pedirle lo imposible
HAY QUE TOMAR DOS PASTILLAS
ANTES DE ACOSTARSE
Y
TAMBIÉN ANTES DE
DESPERTARSE
Apego al Tratamiento
Tx antirretroviral y su relación con alimentos
Medicamento
Con comida
NRTI (excepto ddI)
ddI
NNRTIs
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
+
+
+
+
+
Estómago
vacío
+
+
+
(+)
+o con dieta ligera
Apego al tratamiento
Antiretrovirales: efectos tóxicos de clase
ITRAN
ITRNN
PI
Inhibición de DNA polimerasa mitocondrial
Anemia, leucopenia (AZT>d4T)
Miopatía, cardiomiopatía (AZT)
Neuropatía periférica
(ddC=d4T>ddI>3TC)
Pancreatitis (ddI > 3TC)
Hipersensibilidad
NVP = DLV > EFV
Lipodistrofia
IND>RIT/SQV>NEF/SQV>NEF>SQV>AMP
LIPODISTROFIA
• Disminución de grasa subcutánea
– Extremidades, cara, glúteos
• Acumulación grasa
– Tronco, dorsocervical
• Alteraciones metabólicas
– Hiperlipidemia
– Resistencia a insulina
Mecanismos de falla a TAR
Variantes
resistentes
Problemas
farmacocinéticos
Replicación viral persistente
Desarrollo de resistencia viral
Falla virológica
Falla del
huésped
Dinámica viral antes del
tratamiento
No
tratamiento
Cepas susceptibles
Alta capacidad replicativa
Cepas con baja resistencia
Baja capacidad replicativa
Cepas con alta resistencia
Alta capacidad replicativa
El tiempo como factor determinante
del grado de resistencia a IP
Tiempo de falla
Número de mutantes
Respuesta a
otros medicamentos
“No esperar
mucho tiempo
para cambiar
tratamiento”
Falla a TAR. Avances y Limitantes
o Mejor entendimiento de la falla
o Pobre conocimiento de la falla a TAR
o Mas opciones para la falla temprana
o Muchas carencias para la falla tardía
o manejo guiado por ensayos de R
o Pobre entendimiento e interpretación
de ensayos de resistencia
o Gran resistencia cruzada
Falla del tratamiento AR
• Que hacer ante sospecha de falla a
un primer, segundo, ....... esquema ?
– Confirmar que la falla virológica
está presente
– Investigar la causa de la falla
virológica
– Determinar el objetivo del esquema
de rescate
Falla del tratamiento AR
• Definición:
– CV detectable (ó > 1,000 copias/ml) en
presencia de buen apego, habiendo sido
indetectable y sin vacunación o infección
reciente
• “Blips”: frecuentes en asintomático/CD4 estables
• Recomendación por resistencia
• Considerar objetivos iniciales del esquema evaluado
– No respuesta virológica:
• Apego, farmacocinética, efectos adversos, tx subóptimo
– Decremento de células CD4+ o no incremento
– Progresión de enfermedad
• Valorar efecto de reconstitución inmune
Objetivos de terapia de rescate
• Controversiales
• Ideal:
– Supresión total
• Supresión parcial ??
– Importa o no limitar opciones futuras
• Disociación virológica-inmunológica
– Respuestas virológicas incompletas se
pueden asociar a incrementos durables
de CD4s
– No retorno de CV a niveles basales
Opciones en caso de falla a
Tratamiento Antirretroviral
Primero
Segundo-tercero
Muchos
Opciones
Muchas
Algunas
Pocas
Objetivos
CV
CV/CD4
CD4
Acciones
Modificar o Esperar o
Cambiar
cambiar
Esperar,
interrumpir,
cambiar
Terapia antirretroviral
o Estrategias de Rescate
o El tiempo óptimo de cambio de tx para mejorar
respuesta no esta definido
o El intervalo entre falla virológica y clínica es
variable
o Datos pobres de eficacia de diferentes esquemas
o MegaHAART
o Es necesario identificar factores predictivos
o Resistencia, apego, farmacocinética
o Mejores esquemas de rescate requieren de nuevos
medicamentos
o EVITAR FALLA AL PRIMER ESQUEMA
Estrategias en pacientes
previamente tratados
•
•
•
•
•
Intensificar añadiendo 1-2 ARVs
Cambiar el esquema completo
Secuenciar los IPs
Añadir una nueva clase (IP o ITRNN)
Usar todas las clases ( 3 o mas) de
medicamentos
• Mega or Giga- HAART (usar >5 ARVs)
• Interrupciones Estructuradas de TAR
Qué cambiar en falla de TAR









Incluir al menos dos nuevos medicamentos
Usar medicamentos con pobre resistencia cruzada
Usar ensayos de resistencia
No usar ITRNN cuando ya falló otro
Abacavir es de poca utilidad en casos de falla a
esquemas con AZT y lamivudina
Cambio de RIT a IND y viceversa debe evitarse
El uso de esquemas con 2IP pueden ser útiles hasta en
<50% de pacientes que fallaron a un IP
Pobre información en reiniciar un medicamento ya usado
Los esquemas de Mega-HAART tiene una respuesta
efectiva limitada en tiempo
Falla a segundo esquema TARAA

No existen opciones claras

Determinantes básicos



Entre mas drogas se usen mejor
Eficacia (Cv < 200 copias) entre 16 y 43% a 24
semanas (ACTG 398)



Uso previo TAR (número y grupo) y resistencia
Mas de 50% abandonos (33% por toxicidad)
GIGAHAART: 4-5 AN + 2IP + 1 NN + HU
Interrupción-Suspensión
Salvage vs Savage
Eficacia vs Calidad de Vida
ELECCIÓN DEL SEGUNDO ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL
DE ACUERDO AL TRATAMIENTO USADO.
Esquema inicial
Primer rescate
ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 1 ITRNN
2 ITRAN + EFV o NVP
2 nuevos ITRAN* + NFV ó IDV/rit ó SQV/rit
ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 1 IP
2 ITRAN + NFV
2 nuevos ITRAN* + IDV/rit ó SQV/rit
2 ITRAN + IDV O SQV
2 nuevos ITRAN* + AMP/rit
2 ITRAN + AMP
2 nuevos ITRAN* + LPV/rit
ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 2 IP (DOSIS COMPLETA O
REFORZADO)**
2 ITRAN + IND/rit o SQV/rit
2 nuevos ITRAN* + AMP/rit
2 ITRAN + AMP/rit
2 nuevos ITRAN* + LPV/rit
2 ITRAN + LPV/rit
NO EXISTE UNA OPCION CLARA PARA SECUENCIAR
2 ITRAN + SQV/RIT
ESQUEMA INICIAL CON TRIPLE NUCLEOSIDO
AZT-3TC-ABC
D4T-ddI-NFV ó IDV/rit ó SQV/rit
Otras combinaciones de 3 ITRAN
2 nuevos ITRAN* + NFV ó IDV/rit ó SQV/rit

* Seleccionados de acuerdo a tabla previa. ** Se recomienda de ser posible realizar un ensayo de resistencia
Retos y necesidades en el
tratamiento antirretroviral.
• Retos
–
–
–
–
–
Apego
Toxicidad
Potencia
Resistencia
Costo
• Necesidades
–
–
–
–
Simplificar
mejorar tolerancia
Bajar toxicidad
mayor actividad
• virus resistentes
– Reservorios
– Nuevos blancos
La maldad que existe en el
mundo siempre proviene de la
ignorancia; las buenas
intenciones pueden hacer tanto
daño como la malevolencia si
llevan con ellas una falta de
conocimiento
Albert Camus