Download Desorden del colágeno ordenado

Mutación Genética
Suanne M. González Quintana
Joan Van Ark Chaparro González
Mikal Woods
Gabriel Borges Vélez
Bernardo Martínez Paredes
Maribiliz Irizarry Torres
BIOL 4355 L01 Dr. José A. Cardé Serrano
Objetivos
◦ Definir y comparar distintos tipos de mutaciones en una
misma enfermedad.
◦ Explicar las mutaciones presentes en la enfermedad de
Beta Globina y el desorden en el colágeno ordenado.
◦ Mencionar y explicar ejemplos de enfermedades
genéticas que pueden causar un desorden o varios.
◦ Comprender como la reparación del DNA es afectada en
ciertos casos.
Mutación
◦ Cambio en la secuencia de DNA.
◦ Tipos de mutaciones
◦ Mutaciones de puntos
◦ “Splice site mutations”
◦ Deleciones e Inserciones
◦ Pseudogenes y transposones
◦ Diferentes tipos de mutaciones pueden causar el mismo
trastorno en un solo gen.
◦ Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia
◦ Trastorno hereditario que causa niveles de colesterol
transportados por las lipoproteínas de baja densidad
(c-LDL) altos.
◦ Puede causar ataques cardiacos.
◦ Surge por la incapacidad de eliminar la LDL de la
sangre.
Tautomerismo
◦ Fenómeno que afecta las bases y su capacidad de formar
reconocimientos específicos entre las bases.
◦ Cambio en la conformación de la base
◦ Deaminación de bases
◦ Oxidación de bases
Beta Globina
◦Ernest Irons
◦ Nivel celular/molecular
◦ Linus Pauling
◦ Hemoglobina
◦ Diferencia Globina Beta
◦ Hemoglobina Alfa y Beta
Beta Globina
◦Ingram
◦ Corta  Enzima digestina
◦ Fragmento 4 Posición diferente
◦ MutaciónCélulas Falciformes
◦ Sustitución
◦ Valina Acido Glutámico
◦ Sexto aminoácido  Cadena Beta
◦ CTC-CAC GAG-GUG
Beta Globina
◦Valina
◦Cambia Hemoglobina
◦Oxigeno
◦Células Falciformes
◦Dolor Parte del cuerpo bloqueada
◦Manos
◦Pies
◦Intestinos
Desorden del colágeno ordenado
◦ Cuerpo Humano
◦ Colágeno Tejido Conectivo
◦ Colágeno
◦ 60% Hueso y cartílago
◦ 50-90%
◦ Ligamentos
◦ Tendones
◦ Dentina
◦ Genética Síntesis/distribución
◦ 35 genes  20 tipos
Desorden del colágeno ordenado
Desorden del colágeno ordenado
◦ Colágeno
◦ Pro colágeno
◦ Secuencia de Aminoácidos
◦ Glicina-Prolina-Prolina modificada
◦ Dos cadenas
◦ Idénticas
◦ Un gen
◦ Otras
◦ Segundo gen
◦ Diferente secuencia
Desorden del colágeno ordenado
◦ Ehlers-Danlos Syndrome
◦ Pro colágeno Cortada
◦ No se ensambla
◦ Otra mutación de colágeno
◦ Pro colágeno Pérdida
◦ Agregación fuera de la célula
Desorden del colágeno ordenado
◦ Aneurisma aortica
◦ Tejido Conectivo
◦Síndrome de Marfán
◦Exámenes Ultra sonido
◦ Debilidad Aortica
◦ Reviente
Fibrosis Quística
◦ Caucásicos
◦ Enfermedad heredada
◦ Mucosa y Glándulas Sudoríparas
◦ Órganos y Áreas
◦ Moco grueso y pegajoso
◦ Severidad Variada
◦ No hay Cura
◦ Tratable
◦ 30-40
Síntomas de Fibrosis Quística
◦ Acumulación de Moco
◦ Problemas respiratorios
◦ Toser y Falta de
Aliento
◦ Crecimiento y Peso
Deficiente
◦ Piel Salada
◦ Infertilidad Masculina y
◦ Infecciones Respiratorias
Femenina
◦ Obstrucción Intestinal
◦ Canal o Ducto
◦ Recién nacidos
Deferente
Genética de Fibrosis Quística
◦ Puede Causar un Desorden o Muchos
◦ Autosomal Recesiva
◦ Alelos no Funcionales
◦ Mutación en el Gen CFTR
◦ Proteína Reguladora de la Conductancia
Transmembranal de la Fibrosis Quística
◦ 1,500-1,800 Mutaciones
◦ Deleciones o Mutaciones Puntuales
Localizado en el Cromosoma 7
o Localización Citogenética: 7q31.2
o Brazo Largo del Cromosoma 7
o Desde 117,470,771 hasta 117,668,664.
o Más o menos 197,893 Pares de Bases
CFTR
◦ Proteína
◦ Células Epiteliales
◦ Transportador ABC
◦ Canal Transmembranal
◦ Canal Iónico
◦ Controla el Paso de Cloruro
◦ Ayuda con el Paso de Agua
◦ Mutación mas Común
◦ Deleción de F508
Diagnostico
Tratamientos
◦ Prueba del Sudor
◦ Antibióticos
◦ Pruebas de Sangre
◦ Terapias Respiratorias
◦ Molecular y Genética
◦ Trasplante de Pulmón
◦ Aparatos de Ventilación
◦ Inhaladores
Gen LMNA
◦ Familia de Filamentos Intermediarios Tipo V
◦ Mutaciones
◦ Afecta la Proteína Lamina A
◦ Distintas Enfermedades
◦ Distintos Tejidos
◦ Hutchinson-Gilford progeria syndrome
◦ Distrofia Muscular
◦ Desordenes Cardiacos
Localizado de LMNA
o Localización Citogenética: 1q22
o Brazo Largo del Cromosoma 1
o Desde 156,082,545 hasta156,140,088
o Más o Menos 57,543 Pares de Bases
Síndrome de Progeria
◦ Envejecimiento en la Niñez
◦ Mutación de sustitución
◦ Posición 1,824
◦ Citosina por Timina
◦ Progerina
◦ Lamina A
◦ Falta 50 aminoácidos
◦ Envoltura Nuclear
◦ Célula Muere Prematuramente
Exposición Natural a Mutágenos
◦ Todos los días nos exponemos a los
agentes mutagénicos como la radiación
y los químicos.
◦ Radiación:
◦ Fuentes naturales de radiación
◦ Lugares de trabajos
◦ Químicos:
◦ Presentes en el ambiente
◦ Lugares de trabajo
Exposición Natural a Mutágenos
◦ Radiación Ionizante
◦ Más expuestos
◦ Átomos inestables
◦ Rompimiento del azúcar-fosfato en el AND
◦ Tres tipos
◦ Alfa
◦ Beta
Tienden a no representar peligro para la salud.
◦ Gamma
◦ Rayos X
◦ Menos energía
Exposición Natural a Mutágenos
◦ Enfermedades causadas por exposición natural a
mutágenos
◦ Cáncer
◦ Envejecimiento prematuro
◦ Enfermedades respiratorias crónicas
◦ Alergias
Ampliación de repeticiones
◦ Distrofia Miotónica
◦ La severidad se atribuía a factores psicológicos
◦ Ampliación de las repeticiones de tripletes
◦ Más de 15 desórdenes humanos heredados
◦ Estudio secuencia de genes
◦ “CTG”
◦ Tipo 2
◦ Ampliación de repeticiones cuádruples
◦ “CCTG”
Ampliación de repeticiones
◦ Las bases de los tripletes repetidos se unen doblando la
cadena de ADN. (“Hairpins”)
◦ Se produce un RNA abultado.
◦ Se enlaza a una proteína que altera el “splicing” de
intrones en otros genes.
◦ Proteínas extra-largas “apagan” células
◦ Enlaza a partes de factores de transcripción que
tienen extensiones repetitivas de amino ácidos.
◦ Bloqueando proteosomas
◦ Desencadenando apoptosis
Variantes en número de copias
◦ Diferimos en el número de copias de secuencias
particulares de ADN.
◦ “Copy Number Variants” (CNVs)
◦ Contribuye a las diferencias entre las personas.
◦ Puede no afectar el genotipo o causar interrupción
en la función de un gen.
◦ Efecto directo e indirecto
Variantes en número de copias
◦ Familia bélgica
◦ Brazo corto del cromosoma 4
◦ 750,000 bases repetidas 5 veces en un tándem
◦ Orejas bien pequeñas, huecos en los ojos y conductos de
lagrimales bloqueados.
◦ Estudios que correlacionen CNVs a ciertos fenotipos para
uso médico.
Importancia de la posición
◦ Goblin Variants
◦ Estas mutaciones pueden:
◦ Causar anemia o cianosis
◦ Ser silenciosas
◦ Aumentar la afinidad por el oxígeno
Hemoglobina S y Hemoglobina C
◦ Mutación que ocurre al cambiar el aminoácido 6 de
la cadena β.
◦ S tiene sickle cells disease
◦ C es saludable
◦ Ambas mutaciones son resistentes a la malaria
Hemoglobina M
◦ Autosomal dominante
◦ La mutación establece el “ferric form+3” y el oxígeno
no se puede unir a la hemoglobina
◦ Enzima convierte el ferric form+3 a ferrous form+2
◦ Síntoma es cianosis
Blue people of Troublesome Creek
◦ Martin Fugarte
◦ Methemoglobinemia (gen recesivo)
◦ Carece de cytochrome b5 reductase (enzima)
◦ Methemoglobin
Hemoglobina
◦ Inbreeding provocó un gran pedigree con esta
enfermedad
◦ Tableta de azul de metileno
Importancia de la posición
◦ Susceptibility to Prion Disorders
◦ Aminoácido 129
◦ Valine (VV) fatal familial insomnia
◦ Methionine (MM) Creutzfeldt-Jakob disease
◦ La mayoría de las personas son heterocigotos (VM)
◦ Esta mutación puee alterar el aminoácido 178
(aspartic acid) y convertirlo en asparagine
Importancia de la posición
◦ Factors that Lessen the Effects of Mutation
◦ Conditional mutation
◦ Afecta el genotipo bajo ciertas condiciones
◦ Ejemplo: G6PD
◦ 100 millones de personas carecen de esta enzima
◦ Puede causar hemolytic anemia solo si:
◦ La persona come flava beans
◦ Antimalarial drugs
◦ Stem cells
◦
En la división celular, la célula madre se queda
con las copias de DNA viejo y la progenitora
con las copias nuevas
Reparación del ADN
◦ Reparación por escisión
◦ Reparación “Mismatch”
◦ Reparación de roturas en cadenas dobles
Desordenes de Reparación de ADN
◦ Tricotiodistrofia
◦ Causado por mutaciones en por
lo menos 5 genes que resulta en
defectuoso reparación por
escisión de nucleótidos
◦ Síntomas incluyen: enanismo,
fotosensibilidad, retraso
mental, crecimiento lento, fallo
en audición, fallo en visión y
muerte temprano
Desordenes de Reparación de ADN
◦ Cáncer del Colon Heredable
◦ Causado por mutaciones en
por lo menos 7 genes que
resulta en defectuoso
reparación “Mismatch”
◦ Presencia de microsatélites
de tamaños distintos
Desordenes de Reparación de ADN
◦ Xeroderma Pigmentosa
◦ Tolerancia baja a luz solar
◦ Causado por mutaciones en por
lo menos 7 genes que resulta en
defectuoso reparación por
escisión de base
Conclusión
◦ Mutación es cambio en una base.
◦ Dependiendo de la mutación será la enfermedad.
◦ Mutación severa causará un trastorno mayor.
Referencias
◦ http://highered.mheducation.com/sites/007246268x/stu
dent_view0/chapter11/index.html
◦ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17596858
◦ http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.20653/a
bstract
◦ https://www.colesterolfamiliar.org/HFDiagnos.html
◦ http://www.webconsultas.com/hipercolesterolemia/tipos
-de-hipercolesterolemia-344
Dinámica
A. Missense Mutation
D. Deleción
E. Inserción
1
2
3
4
5
6
7
B. Nonsense Mutation
C. Frameshift
F. Duplicación
G. Expanding Mutation