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I Curso de intervenciones
terapéuticas en los trastornos
mentales de la infancia y la
adolescencia:
“ANTIDEPRESIVOS”
Óscar Herreros
Hospital Universitario de Canarias
La Laguna - Tenerife
1.- Antidepresivos tricíclicos
Antidepresivos tricíclicos:
utilidad clínica
Fobia escolar y ansiedad
de separación
• Imipramina:
– Gittelman-Klein and Klein (1973) (estudio a 6
semanas doble ciego, signif. frente a placebo)
– Klein et al. (1992) (doble ciego, no signif.)
– Bernstein et al. (1990) (doble ciego con
alprazolam y placebo, no signif.)
• Clorimipramina:
– Berney et al. (1981) (doble ciego, no signif.)
TDAH
• Imipramina:
– Winsberg et al. (1972) (frente a dextroanfetamina y
placebo: ambos signif.)
– Rapoport et al. (1974) (frente a metilfenidato y placebo:
ambos signif.)
– Werry et al. (1979) (frente a metilfenidato y placebo:
ambos signif., e INI superior a MPH)
• Desoprimían:
– Garfiñe et al. (1983) (frente a clorimipramina,
metilfenidato y placebo: MPH superior en stms.
conductuales, ATC en afectivos)
– Biederman et al. (1989) (superior frente a placebo)
– Singer et al. (1995) (frente a clonidina y placebo en
TDAH y Tourette, superior a ambos)
TDAH: inconvenientes
• Posible disminución de la eficacia y
aumento de la hostilidad con el
tiempo (Quinn and Rapoport, 1975)
• Casos descritos de muerte súbita con
el uso de desipramina
Depresión Mayor
• Imipramina:
– Resultados negativos frente a placebo (Puig-Antich et
al., 1987)
• Nortriptilina:
– Resultados negativos frente a placebo (Geller et al.,
1992)
• Desipramina:
– Resultados negativos frente a placebo (Boulos et al.,
1991; Kutcher et al., 1994; Klein et al., 1998)
• Amitriptilina:
– Resultados negativos frente a placebo (Kye et al., 1996;
Birmaher et al., 1998)
ATC e ineficacia en
depresión
• Alta tasa de respuestas a placebo
• Sesgos muestrales (casos graves,
resistentes, crónicos)
• Alta comorbilidad
• Dificultades para tipificar un inicio
de Trastorno Bipolar
Trastorno Obsesivo
Compulsivo
• Clorimipramina:
– DeVeaugh-Geiss et al. (1992): resultados
significativos frente a placebo
– Flament et al. (1985): resultados
significativos frente a placebo
Trastorno Autista
• Clorimipramina: eficaz para las
conductas ritualistas (Gordon et al.,
1993) frente a desipramina y placebo
Enuresis nocturna
• Múltiples estudios doble ciego
certifican su utilidad en este
trastorno, sobre todo de Imipramina
(Poussaint y Ditman, 1965; Rapoport
et al., 1980)
Antidepresivos tricíclicos:
efectos adversos
Efectos cardiovasculares
• Muertes súbitas inexplicables
(Abramowicz, 1990; Biederman, 1991;
Riddle et al., 1993; Varley et al., 1997)
• Cambios en el ECG en los tratamientos a
largo plazo (Leonard et al., 1995) que
recomiendan monitorización periódica del
paciente
Sistema nervioso
autónomo
• Disminución de la tasa de latido
cardíaco (Walsh et al., 1994;
Mezzacappa et al., 1998)
Antidepresivos tricíclicos:
enfoques futuros
ATC: enfoques futuros
• Valorar su seguridad y eficacia
frente a los nuevos antidepresivos
• Valorar la incidencia real de muertes
súbitas
• Valorar su utilidad en relación al
momento madurativo del SNC
Antidepresivos tricíclicos:
relevancia clínica
ATC: relevancia clínica
• Con los datos actuales disponibles, no
deben considerarse de primera
elección en las intervenciones
psicofarmacológicas en niños y
adolescentes.
• En todo caso, su prescripción debe
implicar el control ECG periódico
2.- Inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina
ISRSs: utilidad clínica
ISRSs: ventajas sobre
los ATC
•
•
•
•
Mayor seguridad
Menor toxicidad
Menos efectos secundarios
Mayor espectro de acción (teórico)
ISRSs: peculiaridades
• Es posible que, para alcanzar niveles
plasmáticos similares que en adultos,
la dosis relativa por kilo de peso sea
mayor, por lo que la dosis total en
niños y adolescentes podría ser
similar (o incluso mayor) que en
adultos
Depresión
• Fluoxetina: dos estudios doble ciego frente a
placebo en pacientes “resistentes” (Boulos et al.,
1992; Ghaziuddin et al., 1995) y un tercero en
depresión mayor en niños y adolescentes (Emslie
et al., 1997) significativos, más un estudio de
seguimiento a largo plazo (Emslie et al., 1998)
• Sertralina: estudios doble ciego significativos
(Wagner et al., 2003)
• Paroxetina: estudios doble ciego y abiertos
significativos (Miranda et al., 2003; Rey-Sánchez
y Gutiérrez-Casares, 1997)
• Citalopram: estudios abiertos favorables
Trastorno Obsesivo
Compulsivo (1)
• Fluvoxamina: estudios multicéntricos doble ciego frente a
placebo positivos (Riddle et al., 2001; Riddle et al., 1996)
• Sertralina: estudios doble ciego frente a placebo y de
seguimiento a largo plazo signifs. (Wagner et al., 2003; Cook
et al., 2001; March et al., 1998; Wolkow et al., 1997)
AMBOS APROBADOS PARA ESTE USO EN NIÑOS
• Fluoxetina: estudios doble ciego frente a placebo y de
seguimiento a largo plazo signifs. (Liebowitz et al., 2002;
Geller et al., 2001; Geller et al., 1995)
Trastorno Obsesivo
Compulsivo (2)
• Fluoxetina: estudio doble ciego frente a
placebo signif. (Riddle et al., 1992)
• Citalopram: estudios abiertos
significativos (Mukaddes et al., 2003;
Thomsen, 1997; Thomsen et al., 1995)
• Paroxetina: estudios ciegos y abiertos
significativos (Geller et al., 2003;
Trastornos del espectro
obsesivo
•
•
•
•
Rituales en autismo
Conductas autolesivas
Tricotilomanía
Tics / Tourette
Mutismo selectivo
• Fluoxetina: dos estudio dobles ciego (Black
et al., 1992; Black y Uhde, 1994) con un
total de 21 pacientes, más un estudio
abierto (Dummit et al., 1996) y varios
“case report”
• Sertralina: estudio doble ciego
significativo (Carlson et al., 1999)
TDAH
• Fenfluramina: ineficaz (Donnelly et
al., 1989)
• Fluoxetina: posible utilidad en
síntomas afectivos fundamentalmente
(Barrickman et al., 1991; Gammon and
Brown, 1993)
Trastornos generalizados
del desarrollo
• Inciden fundamentalmente en ansiedad,
síntomas afectivos, inpulsividad,
agresividad y esterotipias
– Citalopram: Namerow et al. (2003), Couturier y
Nicolson (2002)
– Sertralina: McDougle et al. (1998), Steingard
et al. (1997)
– Fluvoxamina: Martin et al. (2003), McDougle et
al. (1996)
– Fluoxetina: DeLong et al. (2002, 1998)
Otras posibles utilidades
• Impulsividad conductual y agresividad
• Ansiedad de separación (fluoxetina)
• Ansiedad social (fluoxetina)
• Fobia escolar (fluoxetina)
• Trastorno de estrés postraumático
• Enuresis nocturna monosintomática (fluvoxamina)
• Tics / Síndrome de Tourette (¿?)
ISRSs: efectos adversos
ISRSs: efectos adversos
• Escaso impacto en el ECG
• Seguridad en sobredosis (Riddle et al., 1989;
Feierabend, 1995)
• Agitación/desinhibición conductual, acatisia
• Riesgo suicida
• Manía (Riddle et al., 1990; Geller et al., 1993;
Peet, 1994): ¿”revelador” de Trastornos
Bipolares?
• Efectos gastrointestinales transitorios
• Insomnio
3.- Otros antidepresivos
Venlafaxina
• Ineficaz en depresión en un pequeño estudio frente a
placebo (Mandoki et al., 1997), aunque a dosis
probablemente bajas
• Efecto favorable en fobia social y ansiedad de
separación
• TGDs: efecto favorable a dosis bajas en inatención e
hiperactividad, conductas repetitivas e intereses
restringidos, déficits sociales, funciones
comunicativas (Hollander et al., 2000).
4.- Antidepresivos y TDAH
• Bupropion
• Venlafaxina
• Reboxetina
• Atomoxetina
Estudio
Ttº
Sujetos
Respuesta
Criterios
VEN
13
Signif.
Conners e ICG
DIM-PL
41
71%
<30% ADHD-RS
Daviss et al. (01)
BUP
24
62%
ICG=1-2
Prince et al. (00)
NT
NT-PL
32
23
80-84%
<30% ADHD-RS
Riggs et al. (98)
BUP
13
Signif.
NP
Olvera et al. (96)
VEN
16
44%
1 DS en Conners padres
Wilens et al. (96)
PT
13
45%
<30% ADHD-RS
Conners et al. (96)
BUP-PL
72-37
Signif.
NP
BUP-MPH
15
Signif.
Sin diferencias entre ambos
Singer et al. (95)
DIM-CL
37
Signif.
NP
Wilens et al. (93)
NT
58
76%
ICG (1 a 3)
Barrickman et al. (91)
FLX
19
60%
Conners e ICG
Biederman et al. (89)
DIM-PL
62
68%
NP
Casat et al. (89)
BUP-PL
30
Signif.
ICG y Conners Hiperact.
Casat et al. (87)
BUP-PL
30
Signif.
ICG y Conners Hiperact.
PL-BUP-PL
17
Signif.
ICG y Conners padres/profs.
Motavalli y Abali (04)
Spencer et al. (02)
Barrickman et al. (95)
Simeon et al. (86)
DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; CL: clonidina; PL: placebo; NT: nortriptilina; BUP: bupropión;
VEN: venlafaxina; PT: protriptilina; DIM: desipramina; FLX: fluoxetina;
NP: no procede; DE: desviación estándar; ICG: Escala de Impresión Clínica Global;
ADHDRS: ADHD Rating Scale-IV de DuPaul.
TDAH y reboxetina
• Inhibidor selectivo de la recaptación de
noradrenalina
• Inhibición del transportador noradrenérgico
presináptico
• Escasa afinidad por sistemas muscarínico,
colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y
α1 y 2 adrenérgico
• Vida media en plasma de 4 a 19 horas
Herreros et al., 2003
12th Meeting – European Society for Child & Adolescent Psychiatry
N = 23 niños entre 5 y 14 años
Estudio abierto con reboxetina, prospectivo, de dosis variable
(ascendente)
Inclusión: no respondedores a metilfenidato o efectos
adversos
Pauta: inicio con 1 mgr/24 horas y ascensos quincenales de 1
mgr según clínica y efectos secundarios (en una o dos
tomas/día) hasta 8 mgrs.
Evaluación: ADHD-RS-IV
4 retiradas: ninguno por efectos secundarios
Reboxetina y TDAH: resultados finales (1)
ADHD Rating Scale-IV (DuPaul et al.)
48
40
Basal
p<0,001
Final
32
24
16
8
0
Inattention Hyperactivity-
Total
Impulsivity
Herreros et al., 2003
Herreros et al., 2003
Reboxetina y TDAH: resultados finales (2)
SUBESCALAS
INATTENTION
TOTAL
HYPER.-IMPULS.
30%
30%
78%
22%
response
non-response
70%
70%
response
non-response
response
non-response
Respuesta definida como una disminución de al menos un
30% entre la puntuación inicial y la final en la escala
ADHD-RS-IV (total y subscalas)
Herreros et al., 2003
Herreros et al., 2003
Atomoxetina
• Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina
• Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico
• Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico,
histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico
• Vida media en plasma de 4 a 19 horas
• Metabolización mediante el citocromo P450 2D6
• Un metabolito activo (4-hidroxiatomoxetina)
Michelson et al., 2001
Pediatrics, 108 (5): E83
N = 297 niños de 8 a 18 años
Estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado
Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres, ICG y CHQ
4 grupos de tratamiento:
• Placebo (n = 84, 12 abandonos)
• Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 44, 10 abandonos)
• Atomoxetina 1,2 mg/kg/día (n = 84, 15 abandonos)
• Atomoxetina 1,8 mg/kg/día (n = 85, 12 abandonos)
Cambios medios en ADHD-RS-IV
Total
Inatención
Hiperact./Impuls.
14
12
10
8
6
4
2
0
Placebo
ATMX 0,5
ATMX 1,2
ATMX 1,8
p < 0,05
Michelson et al., 2001
Cambios medios en CPRS-R:S
Index
Hiperact.
Cognit.
Oposic.
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Placebo
ATMX 0,5
ATMX 1,2
ATMX 1,8
p < 0,05
Michelson et al., 2001
Efectos adversos en más del 5% de los
sujetos
Efecto adverso
Placebo
ATMX 0,5
ATMX 1,2
ATMX 1,8
Cefalea
22,9%
25%
23,8%
24,1%
Rinitis
21,7%
15,9%
11,9%
14,5%
Dolor abdominal
10,8%
11,4%
14,3%
14,5%
Faringitis
14,5%
9,1%
10,7%
10,8%
Anorexia
4,8%
6,8%
11,9%
12%
Vómitos
6%
6,8%
7,1%
10,8%
3,6%
4,5%
7,1%
10,8%
6%
9,1%
6%
4,8%
3,6%
6,8%
6%
8,4%
0%
0%
1,2%
6%
Somnolencia
Insomnio
Rash
Prurito
Michelson et al., 2001
Kratochvil et al., 2001
AACAP Meeting, Honolulu, 2001
N = 228 niños de 7 a 15 años
Estudio de 10 semanas, randomizado, abierto, multicéntrico
Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres e ICG
Dosis flexibles según respuesta y efectos secundarios
2 grupos de tratamiento:
• Metilfenidato (n = 44)
• Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 184)
Finalizaciones/abandonos
MTFD
ATMX
70
60
50
40
30
20
10
0
Otras
Ineficacia
Efectos
adversos
Finaliz.
Kratochvil et al., 2001
Cambios (puntuaciones T) en ADHD-RS-IV
MTFD
ATMX
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Total
Inatención
Hiperact./Impuls.
Kratochvil et al., 2001
Cambios en CGI y CPRS
ATMX
MTFD
ATMX
MTFD
15
2
1,5
10
1
5
0,5
0
0
CGI
CPRS
Kratochvil et al., 2001
Weiss et al., 2003
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 50th Annual Meeting, Octubre 2003
N = 153 niños entre 8 y 12 años
Estudio doble ciego controlado con placebo, randomizado 2:1,
prospectivo, de dosis variable según clínica (0,8-1,8 mg/kg/día)
Dosis única diaria (en la mañana)
Evaluación: ADHD-RS-IV, CTRS (para profesores), ICG
21 abandonos, 6 por efectos secundarios
Duración: 7 semanas
Resultados finales
ADHD-RS-IV VERSIÓN PROFESORES
Mean Change from Baseline
Total
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
Hiperactiv./Impuls.
Inatención
-3,1
-7,1
-7,1
*
-3,9
-7,3
*
Atomoxetine (n=101)
-14,2 *
Placebo (n=52)
Weiss et al., 2003
Efectos adversos
Efecto adverso
Atomoxetina
Disminución del apetito
24%
Somnolencia
17%
Peso
-0,67 kgs.
Weiss et al., 2003
5.- Continuidad de los
trastornos depresivos en la
vida adulta
• En general, hay más similitudes que
diferencias entre la depresión
infanto-juvenil y la del adulto (de
orden fenomenológico, genético y
biológico), por lo que sería de
esperar, a falta de estudios
suficientemente demostrativos, una
evolución a la continuidad en la vida
adulta
6.- Continuidad de los
trastornos ansiosos en la
vida adulta
• Asociación entre ansiedad de
separación y trastorno de pánico
(Pine et al., 1996)
• Asociación entre mutismo selectivo y
fobia social (Black and Uhde, 1992)
• Continuidad del TOC (March and
Leonard, 1996)
7.- Antidepresivos no
tricíclicos: enfoques futuros
Enfoques futuros
•
•
•
•
Describir su farmacocinética/dinámica
Determinar dosis adecuadas
Valorar su seguridad y eficacia
Valorar su utilidad en relación al
momento madurativo del SNC
• Determinar su utilidad e impacto
neuromadurativo en el uso a largo plazo
• Aclarar las consideraciones éticas
respecto a su uso
8.- Casos clínicos
Caso Clínico 1 ___________
 Paciente varón de 5 años remitido a consulta desde Pediatría (AP) por
inhibición/rechazo social, lenguaje escaso y rabietas frecuentes
 Sin historia familiar ni personal relevantes
 Se solicita evaluación psicométrica y valorar/descartar Trastorno
Generalizado del Desarrollo
 Demandas escolares en línea similar
Caso Clínico 1 ___________
 En la evaluación psicopatológica del paciente, se objetivan síntomas
similares desde los 2-3 años, entre los que destacan:
 “Rabietas”, sin una finalidad clara sino ligadas a situaciones de estrés
(aglomeraciones de gente, separación de la madre, etc.)
 Dificultades de adaptación desde la guardería (tuvieron que quitarle),
que persisten ahora en el colegio
 Excesivo apego físico a la madre
 Episodios críticos en el domicilio en relación con temores
fantasmáticos, soledad, oscuridad, etc.
 Escasas relaciones con pares
 Afectación del rendimiento académico
Caso Clínico 1 ___________
 Estudios psicométricos normales
 Se diagnostica de un Trastorno Ansioso, con sintomatología
compatible con:
 Ansiedad de separación
 Crisis de pánico con agorafobia
 Fobia social
Caso Clínico 1 ___________
 Se inicia tratamiento psicofarmacológico con SERTRALINA a dosis
crecientes según clínica y efectos secundarios desde 25 mg/día
 Dosis máxima alcanzada: 50 mg/día, sin efectos adversos
significativos
 Remisión completa de los síntomas en 2 meses, manteniéndose
estable con dicha dosis durante 3 años
 En el intermedio se ha ensayado una retirada del ttº, con posterior
recaída y reinstauración con buena respuesta
Caso Clínico 2 ___________
 Paciente varón de 15 años remitido por trastornos de conducta
externalizantes hasta la agresividad física en su domicilio, fracaso
escolar en los últimos 2 años con rendimiento previo bueno y
pequeños robos en el medio familiar
 Sin antecedentes personales ni familiares relevantes
 Separación de los padres 3 años antes
Caso Clínico 2 ___________
 Estudios psicométricos normales
 En la evaluación psicopatológica del paciente destacan: pasividad y
desmotivación, baja autoestima, negativismo y desafíos constantes e
inquietud motora fina en la consulta
 Refiere el paciente un sentimiento de culpa por la separación de los
padres (aunque sus trastornos de conducta se iniciaron después), y
sentimientos de abandono y desvalimiento
Caso Clínico 2____________
 Se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Moderado, y se
inicia tratamiento con SERTRALINA (50 mg/día y a los 15 días 100
mg/día)
 Se objetiva una respuesta inicial positiva desde el primer control a
las dos semanas.
 Tras dos meses, han remitido los trastornos conductuales, el afecto
del paciente se ha normalizado y el rendimiento académico inicia una
recuperación
Caso Clínico 2____________
 Pasados otros dos meses, el paciente ha abandonado el tratamiento,
se niega a volver a consulta y ha reaparecido la sintomatología
conductual
 Refiere por teléfono que el abandono se ha debido a que “no servía
para nada”, “le seguían tratando igual”, “no le hacían caso”
Caso Clínico 3____________
 Paciente mujer de 11 años diagnosticada de Autismo
 Acude remitida desde su USM por presentar conductas
repetitivas y trastornos comportamentales con
agresividad
 La madre refiere también hiperorexia
Caso Clínico 3____________
 Se inicia tratamiento con FLUOXETINA, de forma progresiva hasta
llegar a 30 mgrs/día en dos meses, con lo que el comportamiento en
los medios social, escolar y familiar se ajusta notablemente.
 Persisten algunas conductas obsesivoides, pero no interfieren con la
vida de la paciente ni de su familia y tolera su corrección
 Ha remitido la hiperorexia
Caso Clínico 4 ___________
 Paciente mujer de 12 años remitido desde su USM por
“depresión grave resistente” de 6 meses de evolución
 Sin antecedentes personales relevantes
 Hermano diagnosticado de Trastorno de Conducta
Caso Clínico 4 ___________
 Tras su evaluación psicopatológica se concluye un
diagnóstico de Episodio Depresivo Grave y se inicia
tratamiento con CITALOPRAM hasta 20 mg/día
 Se habían ensayado antes tratamientos farmacológicos,
siempre a dosis ineficaces y durante tiempos muy cortos
Caso Clínico 4 ___________
 Pasado un mes, hay una remisión completa del episodio
depresivo.
 Pasado otro mes, la paciente inicia sintomatología
compatible con un episodio maniaco, por lo que se retira el
tratamiento.
 Tras 3 semanas de evolución hipomaniaca, se reformula el
diagnóstico: Trastorno Bipolar
Caso Clínico 4 ___________
 Actualmente, tras 4 años de tratamiento con LITIO en
rango terapéutico (0,9 mEq/lt con dos comprimidos/día de
PLENUR), la paciente se ha mantenido estable y sin nuevos
episodios maníacos ni depresivos.
 El hermano ha evolucionado a un Trastorno Esquizoafectivo
Muchas gracias por su atención