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Termodinámica molecular III.
http://einstein.ciencias.uchile.cl/
BioFisicoQuimicaMacroMolecular2008/
Clases/Clase5
2008
Simplificaciones para tratar un problema complejo
Energía potencial U
Interacciones covalentes
Estiramiento de enlaces
Deformación de los ángulos de enlace
Torsiones
Torsiones impropias
Interacciones no covalentes
Interacciones carga-carga
Interacciones dipolo-dipolo
Interacciones de van der Waals
UB
U
U
U
UCoulomb
UVDW
Minimización de la energía potencial
U  U B  U   U   U VDW  U Coulomb

r - r  kcal/mol
2
k


 -   kcal/mol
2
  k 2  cos( n  -   kcal/mol
UB  
kij
0 2
ij
ij
ij
U
0 2
ijk
ijk
ijk
ijk
U
0
ijkl
ijkl ijk
ijkl
 Aij Bij 
UVDW     12 - 6  kcal/mol

rij 
i 1 ji 1(*)  rij
N
N
zi z j
U Coulomb  332 
kcal/mol
i 1 ji 1(*) rij
ijkl
N
N
(*) Excluye átomos unidos por un enlace covalente
La energía potencial U depende de todas las coordenadas del los átomos del
sistema: x1, x2, x3 ... xn en que n = 3 veces el número de átomos del sistema.
U  f ( x1 , x2 , x3 ...xn )
La condición de mínimo es que sean
cero todas las derivadas parciales
con respecto a cada una de las
coordenadas.
U
0
xi
Para todas la coordenadas x1, x2, x3 ... xn
El punto de partida es una
estructura de no está en su mínimo
de energía. Las coordenadas de los
átomos de esta estructura son x10,
x20, x30 ... xn0
Supongamos que al cambiar cada
una de las coordenadas en un xi
se obtiene el mínimo.
 U 
 U 


0  
 
 xi  xi0  xi  xi  xi0
 U 

  0
 xi  xi0
 U 


0
 xi  xi0  xi
2
j n 


U
 x j
 


j 1  xi x j  0 0
xi , x j
j n 

 U 

U
    2  x j
0  
 x x 

x
0
j

1
 i  xi
 i j  xi0 , x0j
Podemos escribir n ecuaciones normales: una para cada coordenada
j n 

 U 

U
    2  x j
 



x

x

x
0
j 1 
i
j  x0 , x0
 i  xi
i
j
U
 2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x1
x1x2
x1x3
x1
U
 2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x2 x2 x1
x2 x3
x2
U
 2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x3 x3x1
x3x2
x3
...
U  2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x1 x1
x1x2
x1x3
U
 2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x2 x2 x1
x2 x3
x2
U
 2U
 2U
 2U


x1 
x2 
x3  ...
2
x3 x3x1
x3x2
x3
...
2

U
U

2

x
x1
1
2
U
U


x2 x2x1
2
U

U

x2 x3x1
 2U
x1x2
 2U
2
x2
 2U
x3x2
x1
 2U
x1x3
 2U x2
x
x2 x3
 2U x3
2
x3
 2U
U

2

x
x1
1
2
U
U


x2 x2x1
2
U

U

x3 x3x1
 2U
x1x2
 2U
2
x2
 2U
x3x2
x1
 2U
x1x3
 2U x2
x
x2 x3
 2U x3
2
x3
Las primeras derivadas constituye el vector B de n elementos,
Las segundas derivadas constituye la matriz A de n x n elementos,
Los xi constituye el vector x de n elementos (nuestra incógnita),
B  A x
Encontramos el vector de los x resolviendo el sistema de n ecuaciones con n
incógnitas
1
x  A
Donde la matriz A-1 es la matriz inversa de A.
B
Una vez encontrados los valores de los xi se los sumamos a los valores
iniciales de los xi0 con la esperanza de que U va a ser menor.
El proceso se repite hasta que la energía potencial no decrece más y hemos
encontrado la estructura de mínima energía.
2
U
1.5
1
0.5
1.5
2.5
3.5 x
Con este método sólo se puede encontrar mínimos locales.
U
X
El mínimo local depende de las coordenadas iniciales de que
partamos.
Simplificaciones para tratar un problema complejo
Descripción de la trayectoria de un átomo
¿Si la coordenada x de un átomo en un momento t es x(t)
cuál será su coordenada después de t unidades de tiempo?
dx t d x t
x(t  t )  x(t ) 
 2
 ...
dt 1! dt 2!
2
2
Serie de Maclaurin
velocidad 
3
kT
m
fuerza
1
aceleració n 
  U
masa
m
3kT
U 2
r (t  t )  r (t ) 
t 
t
m
2
http://en.wikipedia.org/wiki/Taylor_series
La dinámica molecular empieza de la conformación de mínima
energía potencial. U = 0
La temperatura de cada átomo se asigna de modo que se
distribuya entorno a la temperatura promedio según una función
de Gauss, tal que la suma de todas las energías cinéticas sea la
esperada para temperatura a la cual se hace la simulación.
3
velocidad  kT
m
2
Después de un t se calcula las nuevas coordenadas:
r (t  t )  r (t )  ct
Al cambiar las coordenadas la estructura se aleja del mínimo
de energía potencial.
Con estas coordenadas se calcula nuevamente la fuerza
sobre cada átomo, con la masa se calcula la aceleración y
con la velocidad inicial se calcula la nueva velocidad.
fuerza
1
aceleració n 
  U c(t  t )  c(t )  at
masa
m
El proceso continúa en forma iterativa por un tiempo indefinido. Los
t son generalmente de 0,1 femtosegundos o 10-16 s. Para completar
un picosegundo se necesita 104 iteraciones. Para simular un
microsegundo se necesita 107 iteraciones.
La integración de Verlet minimiza los errores introducidos por descartar las
derivadas de orden superior.
http://en.wikipedia.org/wiki/Verlet_integration
Aplicaciones de la dinámica molecular
Templado estructuras (annealing)
Cálculos de constantes de disociación
Simulación de procesos de transporte
Simulación de reacciones enzimáticas
Templado estructuras
Una estructura atrapada en un mínimo local se calienta en
pequeños incrementos hasta que adquiera gran cantidad de
energía cinética y pueda salir del mínimo.
Después se enfría lentamente hasta caer en un mínimo
posiblemente mejor que el inicial.
K
U
http://en.wikipedia.org/wiki/Simulated_annealing
E=K+U
Simplificaciones para tratar un problema complejo
Cálculo de constantes de disociación:
Ejemplo: constante de disociación de un complejo ion-proteína.
(Muy interesante para aprender sobre la selectividad de los
canales de iones)
Solvente,
 = 80
Ion
Proteína+agua
Comparamos la energía del ion en dos sistemas:
Un sistema consiste en el ion rodeado por una proteína hidratada que a
su vez está rodeada por un medio de alta constante dieléctrica.
Cálculo de constantes de disociación:
Ejemplo: constante de disociación de un complejo ion-proteína.
(Muy interesante para aprender sobre la selectividad de los
canales de iones)
Solvente,
= 80
Ion
Proteína+agua
Solvente,
= 80
Ion
Agua
Comparamos la energía del ion en dos sistemas:
Un sistema consiste en el ion rodeado por una proteína hidratada que a
su vez está rodeada por un medio de alta constante dieléctrica.
En el otro sistema la proteína se reemplaza por una esfera de agua de
iguales dimensiones.
Cálculo de constantes de disociación:
Ejemplo: constante de disociación de un complejo ion-proteína.
(Muy interesante para aprender sobre la selectividad de los
canales de iones)
Solvente,
= 80
Ion
Proteína
Solvente,
= 80
Ion
Agua
Comparamos la energía del ion en dos sistemas:
Un sistema consiste en el ion rodeado por una proteína hidratada que a
su vez está rodeada por un medio de alta constante dieléctrica.
En el otro sistema la proteína se reemplaza por una esfera de agua de
iguales dimensiones.
El solvente se trata como una medio de alta constante dieléctrica.
La proteína y la esfera de agua se representan por todos sus átomos
descritos por sus coordenadas y el campo de fuerza.
Se simula la dinámica del sistema a temperatura ambiente.
Cálculo de la energía de carga en la proteína:
Ion
Proteína
Ion sin carga
z=0
Ion parcialmente
cargado z = 
Ion cargado
z=1
El proceso de carga del ion se hace a través de muchos pequeños
incrementos de la carga. Por ejemplo en incrementos de 1/10 de la
carga total  tomará valores de 0.05, 0.15, 0.25,...0.85, 0.95
La primera dinámica molecular se hace con  = 0.05 a temperatura
ambiente por un tiempo adecuado para estabilizar la estructura.
Cada cierta cantidad de pasos de la trayectoria se toma una muestra de
las coordenadas de la estructura y se calcula la energía del ion con
carga  = 0. Con las mismas coordenadas se calcula la energía del ion
para  = 0.1.
Cálculo de la energía de carga en la proteína:
Se calcula la energía del ion con carga  = 0. Con las mismas
coordenadas se calcula la energía del ion para  = 0.1.
Con estas dos energías se calcula una “constante de equilibrio”
K  e
 (U (   ) U (   ) ) / RT
La dinámica continúa hasta el próximo punto de toma de muestra de
las coordenadas y se calcula otra “constante de equilibrio”.
La verdadera constante de equilibrio se obtiene del promedio en el
tiempo de todas la determinaciones ya que en este promedio están
representados todas las conformaciones posibles, con sus respectivos
pesos estadísticos, es decir contiene la entropía.
K  e
 (U (   ) U (   ) ) / RT
El incremento de la energía de carga se calcula de la constante de
equilibrio
G   G   RT ln e
 (U (   ) U (   ) ) / RT
Ecuación de Zwanzig
Cálculo de la energía de carga en la proteína:
El incremento de la energía de carga se calcula de la constante de
equilibrio
G   G   RT ln e
 (U (   ) U (   ) ) / RT
Ecuación de Zwanzig
El procedimiento se repite para todos los valores de  hasta llegar a
0.95.
La energía libre de la carga del ion en la proteína se obtiene sumando
todos los pasos
G   G   G     0.05, 0.15, 0.25...0.95
http://en.wikipedia.org/wiki/Free_energy_perturbation
Se conoce ya el G para la carga del ion en la proteína
Ahora se calcula G para la carga del ion en el agua usando el
mismo procedimiento.
Ion
Agua
Ion sin carga
z=0
Ion parcialmente
cargado z = 
Gdisociación  Gagua  Gproteína
K disociación  e
 Gdiso ciación / RT
Ion cargado
z=1
Simulación de procesos de transporte a través de canales de iones.
0,0,0
r
x,y,z
0,0,0
r
x,y,z
Se calcula la energía del ion en diferentes posiciones a lo largo del
canal.
La posición del ion para cada dinámica molecular es restringida a
estar cerca de r, con  = 0.05, 0.15, 0.25, ...0.85, 0.95.
Se obtiene un perfil de energía potencial para el ion a lo largo del
canal sumando los cambios de energía libre para cada paso.
Simulación de procesos de transporte a través de canales de iones.
Se obtiene un perfil de energía potencial para el ion a lo largo del
canal.

G*
G
r
Simulación de reacciones enzimáticas
Ejemplo la reacción AB + C  A + BC
A
B
C
A
r
Enzima
B
C
A
r
Enzima
B C
r
Enzima
Se calcula los cambios de la energía para los átomos A, B y C en
función de A-B para diferentes posiciones a lo largo de la
coordenada de la reacción. Usamos el potencial de Morse para la
distancias de enlace.
La posición de B para cada dinámica molecular es restringida a
estar cerca de r, con  = 0.05, 0.15, 0.25, ...0.95.
Se obtiene un perfil de energía potencial a lo largo de la coordenada
de la reacción.
Los cambios dinámicos experimentados por la enzima hacen que la
energía de activación sea baja.