Download La importancia de priorizar la prevención del cáncer en los

UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE
A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center
La importancia de priorizar la prevención del
cáncer en los principales Centros
Académicos de Cáncer
Ronald B. Herberman, MD
Instituto de Cáncer Universidad
de Pittsburgh
http://www.upmccancercenters.com
Marzo 2009
Paradigma actual en los principales
centros académicos

Enfoque principal en
–
–
–

Desarrollo y mejora de terapias de cáncer innovadoras
Carcinogénesis
Detección temprana
Poca atención sobre la prevención del cáncer o
reducción de riesgos
Actividades tradicionales de la prevención del
cáncer en centros académicos del cáncer (1)

Investigación sobre estilos de vida saludables
–
–

Estrategias para reducir conductas no saludables
Prevención de tabaquismo, ejercicio, mejor
nutrición, reducción calórico
Investigación molecular en carcinogénesis
(interacciones gene-ambiente)
–
–
Identificación de genes contribuyentes al riesgo
Identificación de factores ambientales de riesgo
Actividades tradicionales de la prevención del
cáncer en centros académicos del cáncer (2)



Monitoreo de la población para los factores de
riesgo genéticos y el consejo genético de los
individuos con riesgo genético
Investigación para desarrollar nuevos y más
sensibles y específicos biomarcadores para la
detección precoz del cáncer.
Monitoreo de la población para la detección
temprana de ciertos tipos de cáncer
Prevención ofrece el mayor impacto una una
variedad de enfermedades




Avance principal de la salud pública antes del siglo XIX
y XX, es la prevención de enfermedades infecciosas
Mayor impacto en las enfermedades del corazón fue la
amplia aplicación de las estatinas para reducir el
riesgo
Impacto clave el uso de cascos y cinturones de
seguridad en la reducción de las lesiones traumáticas
Estrategias preventivas y de reducción de riesgo son
las que posiblemente tengan mayor impacto en reducir
la carga del cáncer.
Enfermedades cardiacas ofrecen un excelente
ejemplo de prevención exitosa
En los últimos 30 años, las
enfermedades
cardiacas han disminuido
considerablemente.
50% de esta disminución se ha
atribuido al uso de estrategias
preventivas con medicamentos.
Intervenciones farmacológicas
usando medicamentos para
disminuir el colesterol y la
tensión arterial se han usado
para prevenir la aterogénesis
Centros de Cáncer UPCI y UPM: Integración de todos los
medios continuos para la mejor atención del paciente con
cáncer
[Fuente: The Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan, December, 2003]
Epidemiología describe cuatro niveles para la
prevención del cáncer




Prevención primordial o social
– Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales,
económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el
riesgo de enfermedad
Prevención primaria
– Control de causas y factores de riesgo
 Condones, intercambio de agujas, vacunas para prevenir la
diseminación de VIH, VHB o VPH
Prevención secundaria (del ataque de la enfermedad al
diagnóstico)
– Desarrollo de métodos seguros de detección (en etapa
temprana) y desarrollo de medicamentos preventivos o vacunas
Prevención terciaria
– Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer
• Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios
secundarios
Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993
Herencia de defectos genéticos no explican el
riesgo de todos los cánceres
Menos de 1 en 10 casos de
cáncer de mama surgen en
mujeres con defectos
genéticos
-National Cancer Institute
Centros Académicos de Cáncer pueden
desarrollar estrategias más efectivas para
prevenir cáncer (1)

Investigación sobre factores de riesgo ambientales
–
–
–


Evaluación de áreas geográficas con exposiciones probables
para identificar factores de riesgo e impacto en salud
Investigación básica para establecer ligas entre exposiciones
y cáncer, incluyendo mecanismo de acción
Desarrollo de biomarcadores para identificar personas en
riesgo alto
Investigación para desarrollar estrategias para
reducir o eliminar factores de riesgo del ambiente
Identificación de medios eficaces para bloquear los
efectos carcinógenos de los carcinógenos
ambientales
–
–
Descubrimiento y desarrollo de agentes radioprotectores
Descubrimiento y desarrollo de almacenar radicales libres de
oxígeno para prevenir daño del ADN y formas de mejorar la
reparación del ADN.
Centros Académicos de Cáncer pueden
desarrollar estrategias más efectivas para
prevenir cáncer (2)



Identificar medios eficaces para cambiar las
condiciones sociales, económicas, culturales y
patrones de vida que se sabe que contribuyen al
elevado riesgo de enfermedad
Proporcionar el estado de la técnica, basada en
centros de cáncer interdisciplinarios, para
identificar causas ligadas al ambiente, controlables
o evitables, y estrategias para reducir el riesgo
Desarrollar y validar las intervenciones que
informen, eduquen y cambien las conductas
individuales e institucionales asociadas con mayor
riesgo.
Centros Académicos de Cáncer pueden
desarrollar estrategias más efectivas para
prevenir cáncer (3)

Desarrollo de intervenciones efectivas para
prevenir cáncer
–
–
–

Descubrimiento y desarrollo de agentes
quimioprofilácticos para individuos con mayor riesgo
de cáncer
Investigación nutricional
Descubrimiento y desarrollo de vacunas
Desarrollo y validación de mejores estrategias
de detección temprana
–
Desarrollo de mejores y más convenientes
biomarcadores (sanguíneos o de orina) para
monitoreo y detección temprana
Prevención de cáncer en UPCI
•Centro de oncología ambiental
•Programa de bioquimioprevención
•Biomarcadores de exposición, aumento de
riesgo, y de estadios tempranos de cáncer
¿Qué es oncología ambiental?


Oncología clínica detecta y
maneja la enfermedad
‘Oncología ambiental’ busca
identificar causas de
enfermedad para predecir y
prevenir el cáncer
–
–
–
Identifica, desarrolla y mide
biomarcadores de exposición,
susceptibilidad
Identifica ventanas de
susceptibilidad
Desarrolla e implementa
intervenciones para reducir
riesgos en personas expuestas y
en alto riesgo.
Centro de Oncología Ambiental (COA)
Inició en Julio del 2004 en el Instituto de
Cáncer de la Universidad de Pittsburg
 Se enfoca en investigación de riesgos
ambientales, exposiciones, efectos en la
salud y educación comunitaria
–
–
–
Proporcionar un estado del arte, basado en centro médico, con
formas interdisciplinario para identificar causas ligadas al
ambiente, prevenibles o evitables.
Desarrollar y promover cambios fundamentales en las políticas
ambientales para reducir los factores de riesgo
Crear y validar las intervenciones que informen, eduquen y
cambien los comportamientos individuales e institucionales, o que
tienen potencial para reducir el cáncer en los individuos con mayor
riesgo
Cuatro divisiones del Centro de Oncología
Ambiental
Investigación básica
Extensión,
educación y
políticas
públicas
Epidemiología
clínica,
molecular y
ambiental
Evaluación y control ambiental
Áreas de énfasis COA

Investigación básica
–

Epidemiología clínica, molecular y ambiental
–

–
Modificación de la conducta
Bioquimioprevención
Evaluación, monitoreo y control ambiental
–

Realiza investigación comunitaria y clínica para identificar modelos y
tendencias de enfermedad unida a exposiciones ambientales
Intervenciones preventivas basadas en evidencia
epidemiológica para individuos en alto riesgo
–

Proporcionar datos científicos sobre agentes carcinogénicos
ambientales, interacciones genes-ambiente, y biomarcadores de
carcinogénesis ambiental
Desarrollo de protocolos institucionales para monitorear y controlar
contaminantes del hospital y de la comunidad
Educación profesional y comunitaria y políticas públicas
–
Comunica ligas entre el ambiente y el cáncer y desarrolla políticas
para reducir el riesgo de cáncer para individuos e instituciones
Evidencia que apoya a la exposición
ambiental como causa de cáncer




Experimental
Epidemiológica
Estudios de casos y controles
Tendencia de incidencia de cáncer
Empleos con incremento de riesgo de cáncer
de mama






Trabajadores
con solventes
Químicos
Enfermeras y
médicos
Dentistas
Pintores
Estilistas
Evaluación de exposición a riesgos y precaución
Tomografías AC pediátricas-2008



Exposición
– TAC pediátrica son la herramienta de elección en
urgencias.
Médicos de urgencias no están conscientes del
nivel de exposición a la radiación en TAC.
– TAC pediátrica puede ser equivalentes a 200 - 6000
radiografías de tórax.
Taller efectuado en UPCI- 26 de Marzo del 2008 con
expertos nacionales.
Conclusiones señalando riesgos, beneficios y
mejores opciones para tratamiento en urgencias
con disminución de riesgos de cáncer con
recomendaciones de reducir exposiciones
Uso de celular a largo plazo y riesgo de tumor
cerebral datos sugestivos pero no definitivos

Estudio casos-controles ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006)
–
–

Neuroma acústico: OR = 2,9 (IC: 2.0-4.3; análogo celular), OR = 1,5 (IC 1.1-2.1; digital
de teléfono celular); OR = 1,5 veces (IC 1.04-2.0, teléfono inalámbrico)
Neuroma acústico> 15 años: OR = 3,8 (IC 1.4-10; análogo celular)
Revisión de 11 estudios de casos y controles con más de 10 años de uso de
celular inalámbricoHardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.
–
–
–
Aumento de neuroma acústico (4 estudios estadísticamente significativa)
Aumento de glioma en (todos dio el aumento de la razón de momios, 4
estadísticamente significativa)
Meta análisis



Meta-análisis (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)
–

6 estudios glioma: latencia> 10 años, 4 estudios ipsilaterales OR = 2.0 (IC 1.2-3.4)
4 estudios neuroma acústico: latencia> 10 años, ipsilaterales OR = 2,4 (IC 1.1-5.3)
Meta-análisis (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)
–

Neuroma acústico (ipsilaterales) OR = 2,4 (IC 1,1 a 5,3)
Glioma (ipsilaterales)) o de 2,0 (IC 1.2-3.4)
5 estudios de casos y controles con el uso del teléfono celular> 10 años: tumor cerebral
OR = 1,25 (IC 1.01-1.54)
Interphone (actualización 2008)
–
Glioma, ipsilaterales OR = 1,39 (IC 1.01-1.92); nórdicos estudio (Lahkola et al, 2007)
La radiación de teléfonos móviles se absorbe
más profundamente en los cerebros de niños
Niño de 5 años
10 años
Adulto
Estimación de la absorción de la radiación electromagnética de un
teléfono celular basado en la edad (Frecuencia GSM 900 Mhz)
(A la derecha, muestra la escala de colores de la tasa de absorción
específica en W / kg)
Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human
Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions
on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897
Hipótesis: Si los estudios del uso prolongado
de teléfono celular son correctos en señalar
un incremento de riesgo de tumores
cerebrales, la incidencia de ellos debe estar
incrementándose en niños y adultos jóvenes
Registros SLER para GLIOMAS
incidencia específica por edad, 0-39 años de edad
5
Incidence (per 100,000)
4
0-9
3
10-19
20-29
30-39
2
1
0
1975
1980
1985
1990
1995
Year of Diagnosis
2000
2005
Evaluación de riesgos de la exposición y la
precaución sobre teléfonos celulares; Seguimiento






Julio, 2008: Ronald Herberman, previa consulta con expertos
internacionales y de UPCI incluidos los epidemiólogos y los
neurocirujanos, expidió un correo electrónico con precauciones de
seguridad en la utilización de teléfonos celulares, y pide más
estudios para determinar definitivamente riesgos
Los medios saben acerca del e mail preventivo y la noticia viaja a
todo el mundo, todo correcto, pero con algunas imprecisiones
– Otros países toman precauciones (Francia, India, Israel, Canadá)
Octubre, 2008: Ronald Herberman testificó ante el Congreso sobre
la ciencia detrás de los riesgos del teléfono celular, los motivos para
la cautela de su asesoramiento, y la necesidad de más estudios
Octubre, 2008: análisis específico de la edad para tumor cerebral
muestra incrementos en las tasas de glioma en especial para los
adultos jóvenes-manuscrito presentado para su publicación
Septiembre, 2009: Planificación en progreso de UPCI, seminario
patrocinado por el Congreso sobre teléfonos celulares y los riesgos
potenciales para el cáncer
Planes que se están desarrollando para evaluar la capacidad de la
radiación de radiofrecuencia para causar el daño del ADN, y
determinar mecanismo (s).
Identificación de riesgos y estrategias para
reducción de ejemplos seleccionados

TAC pediátricas
–
–

Teléfonos celulares y tumores cerebrales
–
–
–

Revisión de la literatura y llamar la atención a varios informes de la vinculación a largo plazo el uso del
teléfono celular con un mayor riesgo de glioma y neuroma acústico
Difusión de la nota de precaución para su uso por profesores y personal de Centro de Cáncer UPCI
UPMC
Testimonio en la audiencia del Congreso pide estudios necesarios para determinar la seguridad de los
teléfonos celulares
Tabaquismo pasivo en Condado Allegheny promoviendo la prohibición de fumar en edificios
públicos incluyendo bares y restaurantes
–
–
–
–

promover que la exposición a la radiación por TAC de la cabeza en los niños puede ser equivalente a
200 a 6000 radiografías de tórax
Taller nacional celebrado en la Universidad de Pittsburg, primavera de 2008 y se hacen
recomendaciones para el uso de TAC en urgencias
Testimonio de líderes a políticos del Condado Allegheny
UPMC y Universidad de Pittsburg se volvió libre de humo en 2007
Condado Allegheny aprobó la prohibición en 2007 sobre tabaquismo en restaurantes y bares que hizo
un significativo porcentaje de beneficios de la comida
El estado de PA aprobó una prohibición similar en 2008
Retardadores de fuego en la ropa de cama y las computadoras- promover la conciencia
internacional sobre la falta de necesidad de químicos retardantes de fuego y el
conocimiento de la toxicidad a nivel nacional e internacional
–
Bloquear el paso de la necesidad de retardantes de fuego a nivel nacional y en el mundo
Efectos biológicos de xenoestrógenos
ambientales
• Evaluación del efecto en el crecimiento de la
línea celular de cáncer de mama
dependiente de estrógeno
• Validación de un análisis de monitoreo de
estrógeno que muestre competencia por los
receptores y efectos del crecimiento celular
Talal El-Hefnawy
Componentes
estrogénicos
inductores
de proliferación
Estrogenic compounds
induce
MCF7 breast
cancer cell
proliferation
celular MCF7
de cáncer de mama
160
140
120
100
80
60
40
20
Coum 2000
Coum 400
Coum 80
BaP 2000
BaP 400
BaP 80
DDE 2000
DDE 400
DDE 80
BPA 2000
BPA 400
BPA 80
endo 2000
endo 400
endo 80
E400
E 80
0
control
BrdU Value
(absolute absorption)
absoluta)
(Absorción
Valor BrdU
Contaminantes estrogénicos inducen
proliferación celular en cáncer de mama
Ensayo BrdU cuantitativo, manchas oscuras indican alta síntesis de ADN
Talal El-Hefnawy
Programa de bioquimioprevención
Instituto de Cáncer de la Universidad de
Pittsburg
Investigación de prevención de cáncer en fase pre
clínica (1)

La prevención del cáncer por compuestos organosulfurados
derivados del ajo
–
–

Prevención del cáncer por isocianatos derivados de vegetales
–
–
–
–
–
–

Cáncer de próstata (Singh)
Cá de pulmón inducido por carcinogénicos del tabaco (Singh)
Cáncer de próstata (Singh, Dhir, Nelson)
Cáncer de mama (Singh and Vogel)
Cáncer de páncreas (Srivastava)
Cáncer de cabeza y cuello (Grandis and Singh)
Vejiga (Singh)
Melanoma (Brown and Singh)
Angioprevención
–
–
Resveratrol (red wine) más estatinas statins (Li)
Isocianatos y organosulfúricos (Singh)
Investigación de prevención de cáncer en fase pre
clínica (2)

Prevención de cáncer de colon con AINES
(Zhang)

Prevención de cáncer por remedios Ayurvedic
tradicionales (Singh)

Prevención de cáncer por vacunas u otras formas
inmunológicas (Finn, Gorelik)

Prevención de cáncer por combinación de
moléculas pequeñas y biológicos (Gorelik, Li)
Inhibición de crecimiento xenográfico
de PC-3 por dialil trisulfido derivado del
ajo (DATS)
A
B
750
Control
DATS
450
300
150
0
0
5
* 10*
*
* *
*
15
20
25
29
600
*
450
300
Weight (g)
Wet tumor weight (mg)
Tumor volume (mm 3)
750
600
C
Control
DATS
26
23
150
0
Control
DATS
Days after tumor implantation
20
0
5
10
15
20
Days after tumor implanation
DATS (5 μmol)fue dado oral tres veces/semana
*P < 0.05 t de Student.
Shivendra Singh
25
Resveratrol es un agente de quimioprevención
derivado de fuentes naturales
Fuente natural::
Uvas (50-100 g/g)
Vino tinto (1-3 mg/L)
Cacahuate
TCM Polygoum cuspidatum
Phytoalexin Resveratrol
Shivendra Singh
Resveratrol previene cáncer experimental
Modelo de cáncer
de piel inducido
DMBA. 0, 1, 5, 10, o
25 µmol de RSVL
pmás 5 µmol de TPA
Copiado de Jang et al, Science,
1997
Shivendra Singh
Chemoprevention to Stop Progression of
Premalignant or Stage 0 Lesions
• Estudios de investigación en UPCI
–
–
–
–
–
Estudio de prevención de polipos NSABP
Evaluación de celecoxib como agente
quiopreventivo de cáncer de mama con
biomarcadores intracelulares
Evaluación seriada del epitelio de ductos
Estudio NSABP STAR
Vacuna Muc1 para prevención de pólipos de
colon
Biomarcadores evaluados en estudio de
Celecoxib para prevención de cáncer de mama
• Cambios en la citología
• Cambios en marcadores biológicos de COX-2,
•
la aromatasa, y estradiol
Cambios en el índice de mutación fraccionada
(definida como el número de marcadores
mutados dividido entre la suma de todos los
marcadores entre 20 genes pre-seleccionados)
MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM)
Vacuna en individuos con
adenoma colorectal avanzado
Robert Schoen & Olivera Finn
Justificación
• Quimioprevención de adenomas es un enfoque
aceptado - ASA, COX2, vitaminas
• Inmunoterapia
• No tóxico
• Altamente específico
• Aumento o mejora de la vigilancia inmune nativa→
previene progresión a enfermedad maligna
• Vacuna potencialmente más eficaz antes de que el
tumor suprima la respuesta inmune
Meta-análisis: Muc 1
Inmunoterapia en Ca colorectal
• 32 estudios, 527 pacientes
• Toxicidad leve – síntomas como gripe, reacciones
en el sitio de inyección
• Respuesta inmune humoral 59%, inmunidad
celular – 44%
• Respuesta clínica 10-14%
Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064
¿Por qué estudiar adenoma avanzado?
• “Objetivo” para monitoreo de Ca colorectal
• Mayor riesgo para cáncer subsecuente
• Tasa de recurrencia mayor con adenoma:
seguido con monitoreo cada 3 años
• Sistema inmune intacto
• ↑ expresión de Muc 1
• Candidato primero para administración de
vacuna
Objetivos
Primario
• Evaluar la respuesta inmune a MUC1-Poly ICLC
Secundarios
• Monitorear isotipos MUC1: IgG, IgM
• Monitorear eventos adversos
• Evaluar correlación entre respuesta anti MUC1 y
recurrencia del adenoma (no funcional con este
punto de corte)
•
•
•
Descubrimiento de biomarcadores basados
en tejidos y plasma -- Necesidades
Proteomica y metabolómica comparativa/diferencial
– Identificar y caracterizar modelos de proteínas que distinguen entre
individuos expuestos de controles saludables, usando especimenes
biológicos
– Identificar y caracterizar hormonas u otros metabolitos que distinguen
a los individuos expuestos de los controles saludables
Genoma comparativo/diferencial
– Identificar y caracterizar cambios en ADN y ADN nuclear y patrones
de metilación de proteínas que distinguen a los individuos expuestos
de los controles saludables, usando especimenes biológicos
Aplicación: identificación de biomarcadores de
exposición incluyen:
1. Signos celulares indicativos de exposiciones tóxicas
2. Cambios epigástricos ligados a la expresión alterada
del gene
3. Metabolitos hormonales y riesgo de cáncer
Descubrimiento de biomarcadores en UPCI
•
•
•
Establecimiento de bancos de tejidos y plasma de
alta calidad con muestras de individuos sanos y
pacientes con cáncer
Apoyo para Bioinformática, tanto para la anotación
del tejido y análisis de datos de alta complejidad
Desarrollo y apoyo para la integración de
biomarcadores de cáncer esenciales para el
análisis del espécimen
•
•
•
Plataforma para análisis del genoma incluyendo tecnología
matriz basado en chips y genotipificación múltiple
Plataforma para análisis de alto rendimiento proteómico
Plataforma para análisis global de la metabolómica
Sérico vs. Urinario en cáncer de ovario
Sérico 4 biomarcadores
Urinario 3 biomarcadores
SN=90% SP=98%
SN=100% SP=100%
Anna Lokshin
Curva ROC para clasificación de cáncer
endometrial
1.0
A
0.8
0.6
0.4
5 BIOMARKERS AUC=0.98
0.2
PROLACTIN
PROLACTIN
0.0
0.0
6 BOMARKERS AUC=0.98
0.2
0.4
0.6
AUC=0.94
AUC=0.94
0.8
1.0
SENSITIVITY
SENSITIVITY
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
1-SPECIFICITY
SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%
Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL
Anna Lokshin
6 BIOM
PROLA
0.2
0.4
1-SPECI
Resultados esperados como Centro
Académico de Cáncer en los 4 niveles de la
prevención del cáncer





Rápida identificación de los factores de riesgo
ambientales y formas para reducir al mínimo los
riesgos
Desarrollo de evidencias para priorizar estrategias de
control de cáncer de alto impacto
Mejores estrategias para la detección precoz y
bioquimioprevención
Creación de redes regionales y estatales para facilitar
la rápida aplicación de intervenciones educativas y
preventivas
Identificación de los recursos y su uso más eficaz a
través de la colaboración y la cooperación de manera
más efectiva para difusión de las estrategias de
prevención.