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GIST: Factores Pronósticos en
Enfermedad Localizada
Programa INFORMED
Febrero 2007
Dr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de Mallorca
GIST:
Algunos Datos en
Momento
Diagnóstico
GIST GEIS SERIES 388/520
Median age 63 y. Range: 21- 92 y.
DISTRIBUCIÓN EDAD
300
200
100
Frequency
-
0
< 50
EDADQUAR
50-70
>70
GIST GEIS SERIES 388/520
- Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%)
160
140
Anemia
120
Abdominal pain
100
Performance
worsening
Changes in Bowel
Rythm
Palpable Tumor
80
60
40
20
Fever
0
Symptoms
GIST GEIS SERIES 388/520
- Location: gastric (49%) small bowell (37%)
GIST por Localización
60
50
49
40
37
30
Percent
20
10
2
8
recto
otro
4
0
estómago
recloc
idelgado
colon
GIST GEIS SERIES 388/520
DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST
Método Diagnóstico si GIST localizado
300
87 %
200
Frequency
100
0
Excisional
MEDIAG
Incisional
Tru-cut
PAAF
9,00
GIST GEIS SERIES 388/520
SIZE: Median 7 cm (0,1-33)
Tamaño (cm)
40
38
30
27
27
20
Percent
10
8
0
0,1-2
CODTAM
2,1-5
5,1-10
>10
GIST GEIS SERIES 388/520
Staging: Localized or Metastasic
MET
400
80%
300
Frequency
200
20%
100
0
LOCAL
METAST.
GIST- Pronóstico
1,0
,8
,6
Cum Survival
,4
,2
Survival Function
0,0
Cens ored
0
20
40
60
80
100
120 140
160 180
200
Time (months)
Supervivencia 50% a los 5 años
Factores Pronósticos en SLR
MITOSIS
TAMAÑO T. PRIMARIO
MITOSIS Y TAMAÑO
• Valor pronóstico independiente en estudios
que no consideraban la definición de GIST
actual.
• Series que incluían cirugías con y sin
radicalidad.
• End Point Supervivencia más que SLR.
MITOSIS Y TAMAÑO
Autor
Año
N
Pacientes
Resecados
KIT+
(%)
Análisis
Univariable
Análisis
Multivariable
Ernst
1998
35 (?)
ND
Mitosis,
Tamaño;
Kit mutación +
Mitosis,
Tamaño
De
Matteo
1999
80
ND
Tamaño
Tamaño >10cm
Emory
1999
1004 (?)
ND
?
Tamaño;
Mitosis Edad;
Localizac.
Howe
2001
1251
ND
Sexo varón,
Edad >60;
Tamaño;
Mitosis Cirugía
Tamaño,
Mitosis;
Histología
MITOSIS Y TAMAÑO
• El tamaño pierde significación independiente
en la mayoría de trabajos con definición
actual de GIST.
• Tamaño y mitosis: fuerte correlación
estadística.
MITOSIS Y TAMAÑO
Autor
Año
N
Pacientes
Resecados
KIT+ Análisis
(%) Univariable
Análisis
Multivariable
Taniguchi
1999
113
89
ND
Mitosis,
KIT mutación +
Singer
2002
42
100
Mitosis; Tamaño
>10cm
Márgenes+
Epitelioide
Mitosis;
Sexo varón;
Delección;
Tipo cel mixto
Lin
2003
81
86
Tamaño; Mitosis; ND
Res incompleta
Aparicio
2004
59
100
Mitosis; Tamaño
Mitosis
Emile
2004
179 (?)
87
Mitosis; Tamaño
Edad; Necrosis;
No gástrico
Mitosis
Delección ?
MITOSIS Y TAMAÑO
Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive
GIST
Pearson correlation = 0.541, P<0.001, aHPF=High power fields.
Mitotic counts/50 HPFa
Tumor size
<5
5-10
>10
≤2 cm
10 (100 %)
0
0
2 to 5 cm
14 (56 %)
8 (32 %)
3 (12 %)
5 to 10 cm
12 (44 %)
8 (30 %)
7 (26 %)
>10 cm
2 (11 %)
5 (26 %)
12 (63 %)
Correlación estadística
Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003
GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher
cm
0-2
VLR
5-10
>10
l
l
6-10
>10
l
l
l
l
HR
l
<5
l
l
LR
IR
2-5
M /50HPF
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459
PROGNOSTIC FACTORS. New Score?
Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution
1,0
1st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100)
,8
2nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97)
,6
3rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87)
,4
,2
4th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46)
0,0
0
50
100
150
200
N= 161
Months from surgery
Localized GIST patients
With permission of DeMatteo
Otros Factores Pronósticos...
• Localización Tumoral (Emory et al.)
• Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.)
• Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al)
• p16ink4 (Schneider-Stock et al.)
Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclinkinasa (p16-INK4)
Gen supresor de tumores
Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003
Mutaciones del KIT como factores pronósticos en
GIST
Author
Tanigochi
N
124
C-KIT
(%)
89%
Mutations
Survival
E11 E9 E13 E17
Correlation
Factors
57% ND ND 0%
> Tamaño
Mutation +
> Mitosis
Canc Res/99
Ernst
35
?
37% ND ND ND
No correlation
Mutation +
48
92%
71% 14% ND ND
No correlation
ND
43
92%
37% ND ND ND
Correlation
Only data of 15
Labor. Inves/98
Rubin
Canc Res/01
Lasota
with + Correlation
Am J Pathol/99
Singer
J Clin Oncol/2002
48
100%
71% 13% 4% 4%
Correlation with
type.
DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES
557-558 DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR
PRONÓSTICO EN PACIENTES CON
TUMORES DE ESTROMA
GASTROINTESTINAL (GIST)
COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO
DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN
EN SARCOMAS (GEIS).
DELETIONS AFFECTING CODONS 557-558 OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY
RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS).
J Clin Oncol. 6190-8. 2005
Objetivo
Analizar el impacto pronóstico de
variables clínico-patológicas y de
mutaciones (tipo y posición) para
Supervivencia Libre de Enfermedad
en pacientes con GIST resecado (R0)
Pacientes y métodos
-Evaluación de 357 pacientes con presunto
diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del
GEIS.
-Intervalo de tiempo: 1994-2001
- Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit
inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de
músculo-liso, y desmina.
Pacientes y métodos
-Variables analizadas:
-Edad, Sexo
-Tamaño Tumoral
-Mitosis (x50hpf)
-Localización del GIST (estómago o intestino delgado)
-Celularidad (alta vs moderada/paucicelular)
-Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto)
-Necrosis tumoral
- Patrón de tinción c-Kit
- Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit
y exones 12,18 del gen PDGFR).
Resultados
Análisis Univariante
Variables Pronósticas Clínico-Patológicas
Tamaño tumoral (< 10 cm o  10 cm)
(p0,0001)
-Número de mitosis (< 5 o  10 x 50 hpf)
-Localización (estómago vs i. delgado)
(p=0,0041)
-Celularidad (moderada/baja vs elevada)
-Indice de riesgo (Fletcher)
(p<0,0001)
(p<0,0001)
(p<0,0001)
CELLULARITY
HIGH
PAUCI-MODERATE
Mutations
(level and type)
Resultados
Análisis Univariante
Variables Pronósticas de Mutaciones
- Mutación C-KIT +
(p= 0,0084)
- Mutación Tipo Delección C-KIT
(p=0,0007)
- Delección Codones 557-558 C-KIT
(p<0,0001)
Resultados
Análisis Multivariante
Author
Year
Number of
Resected
cases
KIT+ Univariate
(%) Analysis
Multivariate
Analysis
Taniguchi
1999
113
89
ND
KIT mutation +
Singer
2002
42
100
Missense
Deletión;
Kim
2004
86
100
KIT mutation +
KIT mutation +
Emile
2004
179 (?)
87
Deletion ?
Deletion ?
Conclusiones
• Validez del Indice de Riesgo
• La hipercelularidad pendiente de validar
• Codones 557-558 del gen C-KIT “zona caliente”
Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT
Fosforilación constitutiva del receptor ProLys-558
• Delecciones codones 557-558: variable de estratificación.
GIST: Factores Pronósticos en
Enfermedad Localizada
Programa INFORMED
Febrero 2007
Dr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de Mallorca
MUCHAS GRACIAS
Programa INFORMED
Febrero 2007
Dr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de Mallorca
Jmartin@hsd.es