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CONOCIMIENTO DE LAS
HEPATITIS VIRALES EN EL TIEMPO
Virus B
Virus D
Virus E
(64)
(77)
Agentes virales
Hepatitis aguda
(91)
B.Molecular
Virus C
Virus A
(42)
1940
(73)
1950
1960
1970
(89)
1980
1990
2000 años
Inteligencia del agente
agresor
Inteligencia del sistema de
defensa del huésped
Sistema inmune
OBJETIVO DEL VIRUS
Perdurar en la célula hepática
OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE
Destruir la célula infectada
HEPATITIS A VIRUS
Infectivity Titers of Body Fluids
and Excretions
Stool
Seru
m
Saliva
Urine
Semen
102 103 104
105
Chimpanzee Infectious Doses per ml
109
HEPATITIS A
Relative Frequency of Jaundice
Anicteric
Icteric
<6
6-14
Age in Years
>14
HEPATITIS A
Age-dependent Case Fatality Rates
Case Fatality Rate
1.2%
1.0%
0.8%
0.6%
0.4%
0.2%
<1-14
15-39
Age in Years
40+
SIMILITUDES
Hepatotrópicos
HBV
No citopáticos directos
HCV
Producen enfermedades
crónicas
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
HÍGADO
 Gran capital celular (target infectivo)
 Importante reserva funcional
(formas crónicas asintomáticas)
 Rápida regeneración celular
(repara la injuria inmune)
 Estratégico para el turismo antigénico
 Favorece la tolerancia inmunológica
 Escasa lesión por inmunocomplejos (doble
circulación)
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Virus B
Virus C
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Vida media
HBV
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
2-3 días
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Vida media
HCV
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
3 horas
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Genotipos
HBV
HCV
8% diferencias
20-35% diferencias
ABCDEFGH
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Mutaciones
Mutación Baja
1 en 100.000 bases/año
Mutación Alta
1 en 1.000 bases/año
INTEGRACIÓN AL GENOMA DEL NÚCLEO
HBV
HCV
HBV - DNA
Integración en los hepatocitos
HCV - RNA
No se integra a los hepatocitos
HBV-DNA
Episomal
Núcleo
Núcleo
Citoplasma
HBV-DNA cromosomal
integrado dentro de
la célula del huésped
INFECCIÓN HBV y HCV
Respuesta
Inmunidad adquirida
Inmunidad
celular
Eficiente
necrosis
Inmunidad
humoral
Suficiente
nivel de anticuerpos
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
INFECCIÓN VIRAL
Cinética
viral
Inmunidad
innata
Inmunidad
adquirida
Células
dendríticas
T
B
Celular
Humoral
The Immune Response Against
Viruses in the Liver
Th2: IL-4, IL-10
MHC class II
CD4+
T-helper
B cell
Th1: IFN-g, TNF-a
Cytokines:
IL-2, IFN-g, TNF-a
neutralizing
antibodies
Kupffer cell (APCs)
CD8+
CTL
viral peptides
non-cytolytic
inhibition
of replication
cell killing
MHC class I
viral proteins
Infected hepatocyte
(From Koziel M., 1998)
virus
DIFERENCIAS EN LA
CINÉTICA VIRAL HBV/HCV
No detectable
Detectable
Viriones 106/ml
1.000
HBV/HCV
Cinética viral
100
10
1
2
4
6
8 10
12 14
Semanas después de
infección
16 18
20
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
Inmunidad adquirida
Inmunidad innata
NÓDULOS
LINFÁTICOS
HÍGADO
Hepatocitos infectados
SANGRE
HÍGADO
IFNs
Tipo I
CD4+ células T
CD8+ células T
DC
TCR
MHC clase I
Modulación de la
función de la DC
MHC clase II
IL-10
CD4+ células T
NK cell
B cell
IL-2
Expansión poli y
monoclonal de células B
RESPUESTA DE LA INMUNIDAD
INNATA HBV
Transcripción
IFNa
inhibe
Replicación HBV
HBV/Daño hepático
1000
Viriones 106/ml
2000
100
10
IFNg
TNFa
1000
2
4
6
8
10 12
14 16
18
Semanas después de infección
20
NK y NKT
RESPUESTA DE LA INMUNIDAD
INNATA HCV
Ausencia inflamación
normalidad ALT
HCV no
citopático
Ausencia de las células NK y NKT
HCV E2
Reclutadas desde el bazo
HCV/daño hepático
1000
Viriones 106/ml
(-)
IFNg
Efecto antiviral
(-)
100
10
1
2
4
6
Semanas
8
10
1 14
2 de
después
1 18 20
6
infección
(-)
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
Reclutamiento de células
inflamatorias en hígado
RESPUESTA INMUNE
EN LAS INFECCIONES HBV y HCV
CD4
citoquinas
CD8
Th1
B
Lisis celular
Clearence viral
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
RESPUESTA INMUNE HUMORAL
HBV
Anti HBs
HCV
E1/E2?
Producción anticuerpos
bloqueantes
Alberti A.et al. Br.Med J.1978
(HBV)
Farci et al. Proc.Natl.Acad.Sci
U.S.A.1996
(HCV)
PAPEL DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS
EN EL CONTROL DEL VIRUS
Respuesta innata
Tipo I IFN
Cel.NK
Células dendríticas
maduración
(Activar cel.T
nódulos linfáticos)
Respuesta adaptativa
Migran
hacia
el hígado
Servicio de
Gastroenterologí
a
y Hepatología
INFECCIÓN HBV
HBV/Daño hepático
Viriones 106/ml
1000
2000
100
10
Células dendríticas
(buena función)
1000
2
4
6
8
10 12
14 16
18
20
Semanas después de infección
CD4 – CD8
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
INFECCIÓN HCV
Viremia
HCV
HCV E2
Alteración funcional
células dendríticas
(-)
Cel.NK
Viriones 106/ml
HCV/Daño hepático
1000
2000
100
1000
10
Cel.D4 – CD8
1
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Semanas después de
infección
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL Y EN
LA INMUNIDAD AL HBV
HBV/Daño hepático
Viriones 106/ml
1000
2000
100
1000
10
2
4
6
8
10 12
14 16
18
20
Semanas después de
infección
 Buena respuesta innata
 No hay falla en la función dendrítica
 Buena respuesta adquirida
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL
Y EN LA INMUNIDAD HCV
Viriones 106/ml
HCV/Daño hepático
1000
2000
100
1000
10
1
2
4
6
8
10
12 14
16 18 20
Semanas después de
infección
 Mala respuesta innata
 Falla en la función dendrítica
 Déficit en la respuesta adquirida
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
Cronicidad de la infección HBV y HCV
Células T específicas
CD4 – CD8
anticuerpos
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
NS3/4A serine protease
IRES
NS2/3 protease
Core
E1
RNA polymerase
E2 P7 NS2 NS3 NS4A/NS4B
NS5A/NS5B
3’UTF
5’UTR
NS3 helicase
Servicio de
Gastroenterología
y Hepatología
Inmunidad adquirida
Inmunidad innata
HÍGADO
Hepatocitos infectados
IFNs
Tipo I
HÍGADO
Tráfico hacia el
hígado demorado
Inhibición por
células T Reg
Resistencia de hepatocitos
infectados al efecto del
IFNs Tipo I
Insuficiente
función del
efector
Proliferación
reducida
CD4+ células T
CD8+ células T
IL-10
TCR
IL-12
MHC clase I
DC
Reducción de
células T
Uptake del
antígeno HCV
Modulación de la
función de la DC
IL-10
HCV
proteina
core
Mutaciones del HCV y
cuasiespecies: escape
por anticuerpos y
respuesta de células T
MHC clase II
CD4+ células T
Respuesta inmune humoral
limitada y tardía
CD94-NKG2A
TGF-
Expansión poli y
monoclonal de células B
C1qR
B cell
NK cell
CD8 1
SANGRE
NÓDULOS
LINFÁTICOS
Inhibición de las células
NK por el HCV E2
IL-2
INFECCIÓN POR HBV
Hepatitis aguda
5%
95%
Recuperación
Hepatitis
Fulminante
Transplante
Muerte
Infección
Persistente
TRANSMISIÓN HORIZONTAL
DEL HBV
1%
94%
5%
Fulminante
Cronicidad
Curación
INFECCIÓN VHC
20%
Curación
80%
Hepatitis Crónica
20%
Cirrosis
3-5 % anual
HCC