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HORMONA DE
CRECIMIENTO
Elena García Benayas
Mayo 2005
ESTRUCTURA QUÍMICA


Polipéptido de 191 aa y 2 puentes
disulfuro
Similitud estructural a prolactina
SECRECIÓN


Células somatotropas de adenohipófisis.
Evolución:
• Inicio: 6ª semana de vida
intrauterina
• Pico: 24 semanas 120ng/ml
• Nacimiento: 30 ng/ml
• Neonato: rango acromegaloide
(0-3 meses)
• Pubertad
• 20-30 años: inicio del descenso

Pulsátil: ¾ durante el sueño
• Amplitud
• Número

Transporte: Proteína transportadora de GH (50%)
REGULACIÓN SECRECIÓN GH

Positiva
• GHRH o
somatorelina
• Hormonas tiroideas.
• Hormonas sexuales.
• α-NA, Ach
• Corticoides tto
agudo
• Ligando endógeno
del receptor
secretagogo GHS
• Estrés físico o
emocional, sueño

Negativa
• GHIH o
Somatostatina
• Glucemia
• β-NA
• Corticoides tto
crónico
• IGF
UNIÓN AL RECEPTOR

Unión Sitio 1

Dimerización

Activación celular.
Aguda
Crónica
620aa
SOMATOMEDINAS

IGF o Factores de crecimiento de tipo
insulina: mediadores de la respuesta
• IGF I o Somatomedina C:



Proteína de 70aa. Secuencia es igual a proinsulina en un 48%.
Niveles plasmáticos diurnos constantes
Receptor IGF I: Muy similar al de la insulina
• IGF II o Somatomedina A

IGFBP
ACCIONES DE LA GH




Condrocitos  crecimiento lineal.
Periostio  crecimiento en anchura
 Proliferación y tamaño celular en los
tejidos blandos.
Metabolismo:
•  S Proteica:  Síntesis DNA, retención N y
favorece transporte de aa.
• Lípidos:


Efectos agudos:  lipogénesis
Efectos crónicos:  lipolisis y βoxidación de ácidos
grasos
• Glúcidos:  Gluconeogénesis y  captación
glucosa
APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Niños:
• Enanismo hipofisario: Niños con epífisis abiertas para el
tratamiento de estatura baja por déficit de
somatotropina
• Niños con otras formas de retraso de crecimiento.

Adultos:
•
•
•
•
Déficit de somatotropina (adenoma hipofosario)
Caquexia asociada con el SIDA
Aumento del rendimiento físico en deportistas.
Prevención o retraso del envejecimiento en adultos
sanos
• Estados catabólicos: quemaduras, postoperatorio de
cirugía mayor.
INDICACIONES aprobadas en
España
Retraso de crecimiento en niños:
1.
•
•
•
2.
3.
4.
Déficit de GH
Disgenesia gonadal (Sdme de Turner)
Insuficiencia renal crónica en niños prepuberales
Transtorno del crecimiento en niños nacidos
pequeños para su edad gestacional con peso
y/o longitud en el momento del nacimiento por
debajo de -2DE, que no hayan mostrado
recuperación en el crecimiento a los 4 años o
posteriormente.
Sdme de Prader-Willi
Tratamiento sustitutivo en adultos con
deficiencia marcada de la GH
TRANSTORNOS DEL
CRECIMIENTO
Crecimiento

El crecimiento y desarrollo de un
niño está determinado por:
• Peso
• Talla
• Velocidad de crecimiento anual
• Parámetros complementarios:


Perímetro corporales: cefálico
Pliegues cutáneos…
Crecimiento: Análisis
• Maduración ósea: Rx antebrazo y mano izquierda
(Atlas de Greulich y Pyle, Tanner-Whitehouse II)
• Velocidad de crecimiento: incremento de talla
entre 2 medidas consecutivas (>6m)
Vcr = (Ta – Tp) / (Ea – Ep)
Variaciones estacionales

Objetivo genético
Valoración del crecimiento



Los valores de los indicadores de
crecimiento se agrupan alrededor de la
media siguiendo una distribución normal.
Gráficas percentiladas: Hernández,
Tanner y Whitehouse.
Límites de la normalidad:
-2DE  percentil 3
+2DE  percentil 97
PROCESOS PATOLÓGICOS QUE
AFECTAN AL CRECIMIENTO
1.
Variantes familiares y raciales de la
normalidad:
•
•
•
2.
Talla baja familiar
Retraso constitucional del crecimiento
Retraso constitucional del crecimiento en
talla baja familiar
Problemas dismorfológicos:
•
•
Talla baja genética: enanismo primordial
(CIUR)
Talla baja en síndromes malformativos: Sdme
Turner…
PROCESOS PATOLÓGICOS QUE
AFECTAN AL CRECIMIENTO (II)
3.
Problemas ambientales y viscerales no
endocrinológicos:
•
•
4.
Deprivación nutricional o psicoafectiva
Alteración crónica de sistema orgánicos:
cardiopatías, hepatopatías, nefropatías y
anemias crónicas severas…
Problemas endocrinológicos:
•
•
•
Hormonas tiroideas
Hormonas sexuales: pubertad precoz,
hiperplasia suprarrenal congénita
Diabetes Mellitus
DÉFICIT DE GH

Defecto clásico o congénito:
• Defectos hipotálamo/hipofisario:


Tiroides > gonadotropinas > ACTH
Defectos secundarios:
• Tumoral
• Lesiones post-traumáticas, postinfecciosas,
infiltrativas, radio/quimioterapia

Defectos funcionales
• GH biológicamente inactiva
• Disfunciones neurosecretoras

Defectos de la síntesis y acción de IGF
Déficit de GH: 1/4.000-10.000 < 15años
Diagnóstico







Anamnesis detallada familiar y personal
Exploración general
Medición adecuada, comparada con la
población de referencia
Adecuación a la talla familiar
Control de la velocidad de crecimiento
Maduración ósea
Exploraciones complementarias: insulina,
arginina, L dopa, GHRH, ejercicio, sueño,
IGF
Diagnóstico (cont)

Estímulos farmacológicos:
• Miden la reserva hipofisaria
• No son válidas determinaciones basales
• Ninguna prueba tiene S ó E del 100%
• Resultado:


Normosecretor: pico > 10ng/ml
Deficitario:
• Parcial: 10 – 5 ng//ml
• <3 ng/ml

2-3 pruebas
Características déficit de GH

Hipocrecimiento importante
armónico:
• Conservación de las proporciones
corporales
• Conservación de las relaciones de los
segmentos superiores e inferiores.


Acromicria
Velocidad de crecimiento por debajo
de los percentiles de la normalidad:
• Pérdida continuada de desviaciones
típicas en las curvas de crecimiento
2 años
17 años
2 años, IRC
SDME DE TURNER


Síndrome caracterizado por desarrollo
gonadal defectuoso.
Aberración cromosómica: cariotipo 45X
1:2.000 – 1:5.000 mujeres RN

Cuadro clínico

Dismorfia característica:
• Facies
• Pterigium colli: cuello de la
Gran Esfinge Egipcia
• Implantación del pelo en la
nuca muy baja
• Tórax en escudo
• Acortamiento de los
metacarpianos 4º y 5º
Cuadro clínico
• Anomalías sexuales:




Gónada aplásica: involución precoz
Útero y trompas normales aunque pequeños
Genitales externos: femeninos, hipoplásicos
No desarrollo puberal
• Transtorno del crecimiento:


Nacen con talla baja
No suelen superar los 150 cm.
• Malformaciones congénitas viscerales:
coartación aórtica
• Debilidad mental: ligera oligofrenia
• Alteraciones visuales, transtornos óseos
SDME PRADER-WILLI


Hipogonadismo hipogonadotropo
Síndrome genético y polimalformativo
• Deleción parcial del brazo largo del cromosoma 15

Patogenia suprahipotalámica: déficit de GnRH
•
•
•
•
•
Obesidad patológica e hiperfagia
Hipotonía muscular marcada en el RN y lactante
Talla baja
Hipogenitalismo
Hipomencia
1:10.000RN
Alerta


7 estudios post-comercialización
Fallecimiento asociado al uso de GH en
pacientes con sdme de Prader Willi que
presentaban 1 ó mas factores de riesgo:
• Obesidad mórbida (P/A 200%)
• Antecedentes de: Apnea del sueño,
insuficiencia respiratoria o infección
respiratoria no identificada

Contraindicación: utilización de GH en
pacientes con Sdme de Prader-Willi que
además padecen obesidad mórbida o
insuficiencia respiratoria grave
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO
CON GH



Los resultados obtenidos con el
tratamiento permiten alcanzar el
potencial genético de talla.
Primer año: Reatrapamiento con
velocidades de crecimiento superiores
a los percentiles normales.
Estabilización de la velocidad de
crecimiento
Evolución del tratamiento (cont)

Talla final depende de:
• Talla de partida al inicio de tratamiento
• Edad del paciente
• Aparición de la pubertad
• Cumplimiento terapéutico

Excepciones:
• Defecto absoluto de GH
• Insensibilidad del receptor
• Deficiencias de la síntesis de IGF
DÉFICIT DE GH EN ADULTOS


35% pacientes déficit idiopático de
GH diagnosticado en la infancia
muestran respuesta secretora de GH
normal en la edad adulta
Etiología:
• Déficit adquirido en la infancia
• Déficit adquirido en la vida adulta:


Tumores hipofisarios, perihipofisarios.
Tratamiento de tumores hipofisarios.
Características clínicas





Obesidad troncular
Aumento del cociente cintura/cadera
Disminución de la masa muscular total
Aumento de la masa grasa corporal
Anomalías en la función y estructura
cardiaca

Disminución de la densidad ósea

Escaso rendimiento físico

Aumento de la resistencia a la insulina
Tratamiento

Diagnóstico: test de la insulina
• Normosecretor: pico > 5ng/ml
• Deficitario: <3 ng/ml

Tratamiento contraindicado en:
• HTA grave y/o no controlada
• IR, HT intracraneal benigna
• DM + retinopatía pre/proliferativa

Los pacientes obesos o con mayor
respuesta IGF I tiene más riesgo de
desarrollar efectos adversos
TRATAMIENTO CON
SOMATOTROPINA

1958: Primera somatotropina
terapéuticamente útil.
• Extracción con ácido acético en hipófisis
de cadáveres humanos



Limitada disponibilidad de GH
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Recombinación genética (rhGH)
FARMACOCINÉTICA

Administración sc o im.

Biodisponibilidad: 60-80%

Semivida 3-5h

Metabolismo: hepático, renal

Eliminación: Bilis.
EFECTOS ADVERSOS







Reacción en el lugar de inyección:
enrojecimiento, ronchas, prurito o lipoatrofia
Formación de anticuerpos
Retención de líquidos: edema periférico,
artralgias, mialgias y parestesias.
Cefaleas, dolor muscular y articular
Hipertensión intracraneal benigna: cefaleas,
náuseas, vómitos, edema de papila.
Hiperglucemia, R insulina, ¿hipoglucemia?
Hipotiroidismo: respuesta subóptima
POSOLOGÍA
Indicación
NIÑOS
ADULTOS
Dosis
mg/m2/d
Dosis
mg/kg/d
Déficit GH
0.7-1.0
0.025-0.035
Sdme Turner
1.4
0.045-0.050
I Renal Crónica
1.4
0.045-0.050
SGA
1
0.035
Sdme Prader-Willi
1
0.035
Déficit GH
*Dosis de inicio. Dmax: 1mg/d
0.15-0.3 mg/d*
INDICACIONES APROBADAS
Genotonorm
Humatrope
Norditropin
Nutropin
Saizen Zomacton
Déficit GH
+
+
+
+
+
+
S Turner
+
+
+
+
+
+
I R Crónica
+
+
+
+
+
SGA
+
Sdme P-W
+
Déficit GH
adultos
+
+
+
+
+
+
GENOTONORM®
HUMATROPE®
NORDITROPIN SIMPLEXX®
DOSIS
12mg
24mg
UND
1cart
1cart
PVL €
259,18
493,74
Norditropin
Simplexx
6mg
5mg
10mg
1cart
3 und
3 und
124,48
331,39
662,78
Zomacton
Saizen
15mg
4mg
1,33mg
3 und
5 iny
1 iny
994,17
411,57
27,42
10 iny
1 iny
2 iny
1 iny
274,88
70,68
140,01
172,73
5 iny
863,66
Humatrope
3,33mg
Saiz Click Easy
8mg
DOSIS
Genotonorm MIniquick 0,2 mg
0,4 mg
UND
7 vial
7 vial
PVL €
32,32
63,97
0,6 mg
0,8 mg
1,0 mg
7 vial
7 vial
7 vial
95,46
126,91
158,32
1,2 mg
1,4 mg
1,6 mg
7 vial
7 vial
7 vial
189,72
221,11
252,50
1,8 mg
2,0 mg
5,3 mg
12 mg
7 vial
7 vial
1 vial
1 vial
283,86
315,23
120,94
270,45
10mg
1 /3 cart
Genotonorm Kabipen
Nutropin AQ
IMPACTO ECONÓMICO


Coste paciente año: 12.000 €
Finkelstein et al: en niños de talla
baja idiopática
2.54 cm
35.000 $
Pacientes en el HSO

Diagnóstico:
• Déficit de GH:
• Síndrome de Turner:
• Pendientes:
• TOTAL estimado:
8 pac
1 pac
1 pac
10 pac
INDICACIONES NO APROBADAS

Aumento del rendimiento físico en
deportistas:
• GH aumenta la retención de N
• El efecto sobre la fuerza y el
rendimiento físico no está claro
• A largo plazo se desarrolla resistencia
• Prohibida por el Comité Olímpico
Internacional
• Ausencia de control sistemático
NORMATIVA DE
DISPENSACIÓN
Antecedentes

Julio 2004. Agencia Española de
Medicamentos y productos sanitarios
solicita al laboratorio titular:
• Informe sobre uso y seguridad de las
especialidades farmacéuticas con GH
• Propuesta de medidas par la reducción
del riesgo de uso inapropiado

Informe de evaluación

Septiembre 2004. Comité de
Seguridad de Medicamentos:
• completa los datos referentes a la
distribución del producto
• determina el grado de desviación a USO
ILÍCITO.



Noviembre 2004: Comité de
Seguridad de Medicamentos
recomienda a la AEMPS la restricción
a uso hospitalario.
H01AC “Somatropina y análogos”
Finalidad: garantizar el uso seguro
del medicamento en el marco de las
condiciones de uso autorizadas
Resolución 102/05
Resolución por la que se establecen las
instrucciones para la prescripción y
dispensación de hormona de
crecimiento a pacientes de la
Comunidad de Madrid a través de la
red sanitaria única de utilización
pública.
26 abril de 2005



Modificación del régimen de
autorización de la GH: Medicamento
de uso hospitalario
Entrada en vigor: 1 de mayo de 2005
Objetivo: establecer un
procedimiento de acceso en la CAM:
• Transparente
• Evite desplazamientos innecesarios al
paciente
• Garantice la continuidad de los
tratamientos
Instrucciones de la resolución





Lugar de dispensación: S. Farmacia
Hospitalaria
Programa de Asistencia
Farmacoterapéutica a Pacientes Externos
Custodia: Extremar medidas de seguridad
Prescripción: “Prescripción y dispensación
de medicamentos a pacientes externos”
(HCREC)
Solicitud al Comité Asesor de la Hormona
de Crecimiento (DGFPS): médico
especialista.

Dispensación:
• Validez máxima de la receta: 6 meses
• Documentación necesaria:



Tarjeta sanitaria individual
Receta de Pacientes Externos
Informe favorable del Comité Asesor: mg/kg
• Dispensación: Medicación necesaria
para 1-3 meses
• Información al paciente: administración,
conservación.
Situaciones particulares

Paciente procedente de otra
Comunidad que resida en la CAM:
• la prescripción y dispensación se
realizará por el Hospital de referencia
que le corresponda en función del
domicilio
• Renovación anual de la autorización de
tratamiento será solicitada por el
especialista correspondiente de la Red
Sanitaria de la CAM.

Paciente residente en otra
comunidad autónoma cuyo
tratamiento haya sido instaurado en
un hospital de la CAM:
• S. Farmacia comunicará al S Gestión de
la Prestación Farmacéutica de la DGFPS
de la CAM para que gestione la
dispensación en el hospital de referencia
de su comunidad.
• Se facilitará la medicación hasta que
finalicen los trámites.
COMITÉ ASESOR DE LA
HORMONA DE CRECIMIENTO


Revisión anual de protocolo de GH.
Datos solicitados:
• Antecedentes familiares: talla de los padres,
país de origen, edad de menarquia de la madre
• Datos neonatales: tiempo de gestación, peso y
longitud en el nacimiento.
• Antecedentes farmacológicos: tiroxina,
glucocorticoides, hs sexuales, análogos de
GnRH
• Características del retraso: edad de detección,
morfología, etiología, patologías asociadas.
COMITÉ ASESOR DE LA
HORMONA DE CRECIMIENTO (II)
• Datos al inicio del tratamiento con GH:


Exploración: Edad cronológica, edad ósea,
peso, talla, DS y método de valoración, talla
diana y velocidad de crecimiento.
Signos puberales.
• Determinaciones analíticas en el
diagnóstico:

Determinaciones de GH (inducción
farmacológica utilizada), T4 libre, IGF1,
IGFBP3…
• Diagnóstico y dosis aceptada