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ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA. Enfermedades causadas por errores en el DNA??? Fundamentos moleculares y celulares de la herencia • Célula a DNA • Formación de los cromosomas • Genes, conformación y ubicación • Alteraciones genéticas y consecuencias • Dos grandes áreas de la genética humana • Aplicación de la citogenética y biología molecular en el diagnostico de los RM en niños GENOMA HUMANO Información genética GENES Diferencias en la distribución de BN distintos genes INFORMACION GENETICA • DNA TRANSCRIPCION RNA TRANSDUCCION PROTEINAS División celular y conservación del DNA Cómo se maneja la información genética cuando se combinan los DNA? Qué sucede con nuestros progenitores….a quienes nos parecemos, que caracteres heredamos? RESPUESTA………………….. 50% DEL MATERIAL GENETICO DE CADA PROGENITOR POLIMORFISMOS PATRONES DE HERENCIA • DOMINANTE • RECESIVO • LIGADO A “X” Probabilidad de tener un hijo portador sano, no portador o afectado PATRON DE HERENCIA DOMINANTE HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA HERENCIA LIGADA A X Qué problemas pueden traernos los genes???...y por qué? La diferente combinación de ellos como puede afectar a nuestra salud? RETRASOS MENTALES, MADURATIVOS FALLAS CROMOSOMICAS GENES DEFECTUSOS MUTACIONES GENETICAS GENES AFECTADOS • Identificamos en forma cromosomica • Identificación a nivel molecular ESTUDIOS GENETICOS EN EL RETRASO MENTAL • CARIOTIPO • ESTUDIOS MOLECULARES (FRAXAFRAXE) • ESTUDIOS PARA MICRODELECIONES • ESTUDIOS DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS CARIOTIPO MASCULINO CROMOSOMAS • CARIOTIPO Porcentaje de los distintos tipos de mutaciones Tipos de mutaciones 9% inserciones Deleciones (parciales o totales) 47% Mutaciones puntuales 32% Rearreglos 7% 5% Duplicaciones RETRASOS MENTALES OMS=3% ≤ 70 CI Leve:50-70CI Grave:20-35CI Identificar mejor las causas CAUSAS RM • GENETICAS:30% cromosomicas,monogeni cas y multifactorial. • 15% ambientales • 50% causa desconocidas. Enfermedades Cromosómicas: Numéricas: - Trisomía 21 - S. de Turner (45, X) - S. de Klinefelter (47,XXY) Estructurales: - Traslocaciones - Deleciones Enfermedades Monogénicas: el defecto reside en un solo gen •Autosómica Dominante (1 sólo alelo mutado) •Autosómica Recesiva (los 2 alelos mutados) •Ligada al X Enfermedades Multifactoriales: varios genes afectados + factores ambientales Causas cromosomicas RM Trisomia 21 FISH • Cuadros con pequeñas microdeleciones como el síndrome de Prader Willi o Angelman del 15q11-q13 TEST DE METILACION 70% deleción Intersticial de origen Paterno en el cr 15q HERENCIA NO MENDELIANA MONOGENICAS DISOMIA UNIPARENTAL ANGELMAN gen UBE2A PRADER WILLI Catch 22 o Síndrome Velocardiofacial o de Di George • Diag= cardiopatía • Cr 22q11.2 Diag FISH 16% RM SINDROME DE WILLIAMS BEUREN • • • • Anomalías cardiacas frecuentes Cr 7q11.23 Diagnóstico es por FISH Banda que se pierde por la deleción contiene entre 20 a 30 genes . autismo FRAGILIDAD DEL CR “X” SOUTHERN BLOT A: carril 1: mujer normal..2,3 y 4 probando masculino MC B: carril 1 mujer normal,carril 2 probando con mutación completa y premut. C probando con MC y metilacion parcial,carril 2 mujer normal FENOTIPO DE VARONES FRAXA • Frente prominente, especialmente en jóvenes y adultos • Mandíbulas prominentes, especialmente en adultos • Orejas prominentes, dismórficas y largas • Genitalia: macroorquidismo en adultos, ocasionalmente en niños; pene normal, piel del escroto a veces engrosada. • Tejido conectivo: hiperextensibilidad de las articulaciones, especialmente de los dedos • Ocasionalmente: epilepsia, hiperreflexia de las piernas, ginecomastia • Comportamiento: desde normal a autista, hiperactivo, automutilación, psicóticos Inteligencia: la distribución de valores del CI se indica a continuación: • CI Varones (N=222) % Mujeres (N=32) % Inteligencia normal 85 - 115 1 59 Límite 70 - 85 2 19 Retraso mental débil 50 - 70 19 22 Retraso mental moderado 35 - 49 32 -- Retraso mental severo 20 - 34 38 -- Retraso mental profundo < 20 8 -- AUTISMO • Genes que mapean en Cr 15 4.,5 17 Anormalidades subtelomericas Reordenamientos subtelomericos Pacientes con autismo Y rasgos dismorficos OTROS SINDROMES AUTOSOMICOS MONOGENICOS • Asociado por ej a Neurofibromatosis o Esclerosis tuberosa ( genes supresores de Tumores) NEOMUTACIONES….dominantes. Ej S. Sotos AUTOSOMICAS RECESIVAS • ENFERMEDADES METABOLICAS o • ERRORES CONGENITOS DEL METAB. Ej: fenilcetonuria. TRASTORNO DE HIPERACTIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION • FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES. • PADRES DE NIÑOS TGHD 2-8 RIESGO. • LA TRANSMISION FAMILIAR ≠PENETRANCIA DEPENDIENDO DEL NIÑA: LOS ANTECEDENTES SEXO. FAMILIARES SON MAS PREVALENTES EFECTO UMBRAL PROPIO DEL SEXO POPPER AND WEST • Menor penetrancia para la expresión clínica en niñas • Diferencias del estilo cognitivo y comorbilidad • Diferencias de la propia sintomatología TGHD • Difencias etiológicas GENETICAMENTE • • • • Cr 20 Actualidad: poligenico. Genes estudiados: acción dopaminergica DAT1…transportador de dopamina que mapea 5p15.3 • Receptor de la dopamina DRD4 mapea 11p15.15 SEGUNDA TEORIA • Dos alelos del HLA. Gen C4B y el gen DR CONSANGUINIDAD • A mayor grado de parentesco mayor riesgo para la pareja. • Trastornos: muertes infantiles, malformaciones y retardo mental…herencia AR.( dos copias del gen). • Errores innatos del metabolismo. • En cada embarazo corren el mismo riesgo,la probabilidad NO TIENE MEMORIA CONSEJO GENETICO • Informar a los padres probabilidad de recurrencia ante un futuro embarazo. • Tener en cuenta si el RM es de causa medioambiental • RM de causa genética. • RM severo causa genética, muchas veces ligada a X. CONCLUSIONES • Bases genética son variadas y complejas • Tecnológicamente tenemos una batería de pruebas FISH,CGH,MLPA que nos acercan a un buen diag. • La mitad de los RM nos quedan sin poder diagnosticar. • Hoy en día hay múltiples genes en estudios • que necesitan ser secuenciados. drabcolos@biogenet.org DRA BETTINA COLOS www.biogenet.org
