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Virus C de la hepatitis
Madrid. Abril 2004
Descubrimiento del virus C de
la hepatitis hace 15 años
Choo QL. Science 1989; 244:359-62
Prevalencia de la infección
>10%
2.5-10%
1-2.5%
WHO 2002
Hepatitis C: Un problema de salud global
170-200 millones de portadores en el mundo
WEST
EUROPE
5M
U.S.A.
3-4 M
EAST
EUROPE
10 M
FAR EAST ASIA
60 M
SOUTH EAST ASIA
30-35 M
AFRICA
30-40 M
AMERICAS
12-15 M
AUSTRALIA
0.2 M
SOURCE, WHO 1999
Hepatitis C: Un problema de salud global
170-200 millones de portadores en el mundo
Región OMS Población total
(mill.)
Africa
America
602
U.S.A.
3-4 M
785
Mediterraneo
este
466
Europa
858
AMERICAS
12-15 M
Sudeste Asia
1500
Prevalencia
VCH (%)
Población infectada
(mill.)
Países sin
datos
5.3
31.9
12
WEST
EUROPE
5M
1.7
EAST
EUROPE
10 M
4.6
FAR EAST ASIA
60 M
13.3
SOUTH EAST ASIA
30-35 M
7
21.3
7
1.03
8.9
19
2.15
32.3
3
AFRICA
30-40 M
Pacifico
Oeste
1600
3.9
62.2
Total
SOURCE, WHO 1999
5811
3.1
169.7
AUSTRALIA
0.2 M
11
57
Prevalencia de VCH en relación
con edad y raza
prevalencia (%)
Blancos
7
6
5
4
3
2
1
0
Mejicanos
Africanos
6,1
3,4
2,9
1,6
0,4
0,2
21,8
0,7
< 19
2,4
2,5
Alter MJ. N Engl J Med 1999; 341: 556-62
0,7
20-29
30-49
> 50
Edad
La seroprevalencia varía con la
situación socioeconómica:
1032 veteranos: 18%
829 veteranos mendigos: 40%
Briggs M. Hepatology 2001; 34: 1200-5
Cheung R. J. Clin Gastroenterol 2002; 34: 476-80
Genotipos virales
•
•
Predominantes: 1a, 1b, 2a, 2b y 3
El 1b es el mas frecuente en el sur y este
Coppola RC. Viral hepatitis handbook 1996.
Genot
UK
Francia
Italia
Grecia
Espñ
Alema
Suecia
Total
1a
48%
23%
7.2%
13%
6.5%
15%
17%
17%
1b
24%
44%
51%
50%
73%
57%
30%
47%
2
7.3%
6.6%
28%
7%
4.9%
5%
10%
13%
3
16%
17%
9%
18%
5.7%
17%
36%
16%
4
0.7%
0.7%
4%
6%
4.1%
2%
2%
3%
5
Otros
3.6%
4%
5.1%
1%
1%
6%
5.7%
Trépo C. J. Hepatol 1999; 31: 80-3
3%
0.5%
6%
3.5%
ORGANIZACION GENOMICA DEL VIRUS C
5’-UTR
REGION DE LECTURA ABIERTA
H N- C E1 E2
P7
2 3
2
CORE
4A
4B
5A
-UTR-3’
5B -COOH
NO ESTRUCTURALES
ESTRUC
TURAL
Traducción
Proteína precursora
Envuelta 1
Envuelta 2
cofactor
Proteasa
Helicasa
NTPasa
?
2420
?
1972
1711
?proteasa
core
1657
1024
809
746
383
Sitios de
corte de
(aa)
190
Procesamiento pots-traduccional
ARN polimerasa
ARN dependiente
Diagnostico
Métodos serológicos y de biología molecular
Detectan anticuerpos o RNA VCH
La producción de acs es prácticamente universal en inmunocompetentes, 3-6 meses
después de la infección en relación con el ensayo utilizado
5´-UTR
Core
Env.
NS2
NS3
NS4a/b
NS5a/b
c-100-3
c-100-3
5-1-1
c-100-3
c-100-3
5-1-1
c-100-3
c-100-p
NS5
NS5
EIA 1
RIBA 1
EIA 2
RIBA 2
c22-3
c22-3
c33-c
c33-c
EIA 3
RIBA 3
c22-c
c22-c
c33-c
c33-c
3´-UTR
Genoma del VCH y evolución de ensayos serológicos
EIA:
Determinaciones serológicas
Primera generación:
•Seroconversión 22 semanas
•No detección de pacientes que no tuvieran acs frente a este
epítopo
•Falsos positivos, especialmente en poblaciones de bajo
riesgo
Segunda generación:
•Incorporan proteínas del core y NS3
•Sensibilidad del 92-95%
•Disminución de falsos positivos
Tercera generación:
•Incorporan antígeno de NS5
•Sensibilidad 97%
•El periodo ventana ha disminuido 3-4 veces
RNA del VCH
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Región mas conservada (5´-UTR)
•Complejidad
•Falsos positivos y negativos
•Coste
•Capaz de detectar el virus en primera-segunda semana
•Cuantificación: relación con respuesta al tto
•Genotipos: 6 mayores que se pueden dividir en mas de
100 subtipos
Infección aguda por VCH con curación posterior
anti-HCV
HCV RNA
Titulo
Ag core VCH
Sintomas +/-
ALT
infección
h. aguda
Normal
0
1
2
3
Meses
4
5
6
1
2
3
Años
Tiempo tras la exposición
4
Infección por VCH con progresión a crónicidad.
anti-HCV
HCV RNA
Titulo
Ag core VCH
Sintomas +/-
ALT
infección
h. aguda
h. crónica
Normal
0
1
2
3
Meses
4
5
6
1
2
3
Años
Tiempo tras la exposición
4
Historia natural
Infección
oculta
Protección
por cel T
VCH
Crioglobulinemia
(antiVCH neg)
Hep. aguda 49-91%
VCH
Cronicidad
Curación
Fulminante
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
10-40%
3% de la población mundial
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
2-40%
Linfoma
no Hodgkin
de bajo grado
10-20
años
Cirrosis
Descompensación 44%
Carcinoma
hepatocelular
Muerte
trasplante
15%
22%
VCH
RESPUESTA INMUNE CELULAR
Hep. aguda
VCH
RESPUESTA LTc
RESPUESTA LTh
PRODUCCION DE
CITOQUINAS
Patogenia
Depende de:
VCH
Hep. aguda
VCH
•Cinética de la replicación del VCH
•Características cuantitativas y cualitativas
de la respuesta inmune del huésped
•Las células T son de gran trascendencia al
reconocer antígenos virales y ser capaces
de eliminar las células infectadas
QUIMIOQUINAS
Patogenia de la hepatitis C
VCH
Hep. aguda
VCH
LTc
HEPATOCITO
VHC
5'
3'
LTh
Ag-VHC
Ag-VHC
Genoma VHC
Cel. B
MONOCITOS
CPAs
Patogenia
Depende de:
VCH
Hep. aguda
VCH
•Cinética de la replicación del VCH
•Características cuantitativas y cualitativas
de la respuesta inmune del huésped
•Las células T son de gran trascendencia al
reconocer antígenos virales y ser capaces
de eliminar las células infectadas
Potente respuesta de CD4 y CD8 en sangre e hígado se asocia con
recuperación
Thimme R. J Exp Med 2001; 194: 1395-1406
Lechner F. J Expe Med 2000; 191: 1499-1512
Cooper S. Immunity 1999; 10: 439-449
VCH
Papel de las citoquinas Th1 y Th2
Th1
Hep. aguda
VCH
Infección
aguda por
el VHC
Curación
IFN-g ,IL-2, TNF 
Th2
Cronicidad
IL-4,IL-5,IL-10
Tsai SL. Hepatology 1997; 25: 449-58
Patogenia
Infección
oculta
Protección
por cel T
VCH
(antiVCH neg)
Hep. aguda
VCH
Puede recuperarse espontáneamente,
manteniendo una respuesta celular inmune
específica aun en ausencia de MVC. La mayor
parte de estos linfocitos no han sido activados
por virus replicante in vivo.
Takaki A. Nature Medicine 2000; 6: 578-82
Lechner F. J Exp Med 2001; 194: 1395-1406
Curación
49-91%
Cronicidad
En la persistencia la frecuencia de células T específicas para el VCH
son bajas y sus funciones efectoras dañadas
Wedemeyer H. J Immunol 2002; 169: 3447-58
Células T específicas y no especificas para el VCH infiltran el hígado
y producen inflamación y lesión hepática pero no es suficiente para
el aclaramiento de VCH
Cronicidad
Historia natural
Biopsia hepática
Evolución
2+
Titulo
1+
3+
CHC
4+
Fibrosis-cirrosis
HCV RNA
Ag core VCH
ALT
Sintomas +/infección
h. aguda
h. crónica
Normal
0
1
2
5
10
15 20
Años
25 30
Tiempo tras la exposición
35
40
Cronicidad
Historia natural
Infección
inicial
Fase precoz
de hepatitis
crónica
Fase tardía
de hepatitis
crónica
(cirrosis)
20 + 40años
Evolución
Estudios
retrospectivos
Estudios
prospectivos
Estudios
retrospectivosprospectivos
Cronicidad
Historia natural
Infección
inicial
Fase precoz
de hepatitis
crónica
Fase tardía
de hepatitis
crónica
(cirrosis)
20 + 40años
Evolución
Estudios
retrospectivos
Pacientes admitidos o enviados a hospitales terciarios:
•Presunción del comienzo de la enfermedad
•Intervalos de exposición: 9-29 años
•Alta tasa de cirrosis 17%-55% (media42%)
•CHC 1%-23%
Estudios
prospectivos
Yano M. Hepatology
1996; 23: 1334-40
Niederau C. Hepatology
1998; 28: 1687-95
Seeff LB. Hepatology
2002; 36: S35-46
•Muerte por enfermedad hepática 4%-15%
Estudios
retrospectivosprospectivos
Cronicidad
Historia natural
Infección
inicial
Fase precoz
de hepatitis
crónica
Fase tardía
de hepatitis
crónica
(cirrosis)
20 + 40años
Evolución
Estudios
retrospectivos
Estudios
prospectivos
Hepatitis post-transfusión
•Seguimiento corto 8-16 años
Tremolada F. J Hepatol
Estudios
1992; 16: 273-81
•Baja frecuencia de cirrosis 7%-16% (media11%)
retrospectivosSeeff LB. Ann Intern
prospectivos
• CHC 0.7%-1.3%
Medi 2000; 132: 105-11
•Muerte por enfermedad hepática 1.3-3.7%
Cronicidad
Historia natural
Infección
inicial
Fase precoz
de hepatitis
crónica
Fase tardía
de hepatitis
crónica
(cirrosis)
20 + 40años
Evolución
Estudios
retrospectivos
Hepatitis agudas VC que afectan a personas que pueden ser contactadas:
•Gran cantidad de jóvenes, mujeres. Inoculo pequeño
•Intervalo: 9-50 años
•Cirrosis 0.3%-5.9% (media 2.1)
•CHC 1.9%
•Muerte por enfermedad hepática 1-2.8%
Seeff LB Ann Inter Med
2000; 132: 105-11
Estudios Thomas DI. JAMA 2000;
284: 450-6
prospectivos
Rodger AJ. Hepatology
2002; 32: 582-7
Estudios
retrospectivosprospectivos
Cronicidad
Historia natural
mayor de 30 años
Lenta
Evolución
Hígado
normal
Infección
aguda
Infección
crónica
Cirrosis
en 20%
menor de 20 años
CHC
1-4% por
año
progre
sión
Rápida
Cronicidad
Historia natural
Virales
Concentración
Genotipo
Cuasiespecies
Evolución
Huésped
Edad de infección
Sexo
Raza
Coinfección:
•HBsAg
•VIH
Comorbilidad:
•Hemocromatosis
•EHNA
•Esquistosomiasis
Genético:
•HLA tipo II
Expresión de enfermedad:
•Transaminasas normales
Externos
Alcohol
Tabaco
Contaminantes
externos
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Virales
Concentración
Genotipo
Cuasiespecies
La concentración y genotipo
virales tienen una
importante implicación en el
tratamiento pero no existen
datos de valor en la
progresión.
Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Mayor progresión en 1b
Kobayashi M.Hepatology 1996; 23: 695-9
No hay evidencia de la
importancia de las
cuasiespecies.
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Huésped
Edad de infección
Sexo
Raza
Mas joven menor
progresión
Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Mas lenta en mujeres
Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Mas rápida en caucásicos
Wiley TE. Am J Gastroenterol 2002; 97: 700-6
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Huésped
Coinfección:
•HBsAg
•VIH
VIH y VBH implican una mas
rápida progresión de la
hepatopatía VCH
Thomas DL. Hepatology 2002; 36: S201-9
Pontisso P. Antivir Ther 1998; 3: 137-142
Cronicidad
3% de la población mundial
Historia natural
Hierro tisular
(umbral)
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Huésped
Comorbilidad:
•Hemocromatosis
Activación y proliferación de células
estrelladas (miofriboblastos)
Productos de peroxidación lipídica estimulan
directamente la
Ramm GA. J. Hepatol 1997; 26: 584-92
Houglum K. J Clin Invest 1997; 99: 1322-8
Hepatology 1997; 27: 605-10
SÍNTESIS DE
COLÁGENO
Disminuye la respuesta
al IFN en pacientes VCH
positivos
Bassett SE. Hepatology 1999; 29: 1884-92
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Huésped
Comorbilidad:
•HHemocromatosis
•EEHNA
•EEsquistosomiasis
EHNA avanzado grado de fibrosis
junto con diabetes tipo II
Hourigan LF. Hepatology 1999; 29: 1215-9
Masson AL. Hepatology; 29: 328-333
El Serag HB. Gastroenterology 2002; 122: 1822-8
Ong JP. Liver 2001; 21: 266-71
Patton Hm. J Hepatol 2004; 40: 484-90
Schistosoma:
Puede dañar el sistema inmune y
aumentar la viremia en un hígado
dañado
Kamal S. Liver 2000; 20: 281-90
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Se han relacionado diversos HLA I
y II con la existencia de menor
actividad y transaminasas
normales
Minton EJ. J Infect Dis 1998; 178: 39-44
Se ha relacionado con progresiva
fibrosis polimorfismos en genes de
TGF  1 y angiotensina 1
Huésped
Genético:
Powell EE. Hepatology 2000; 31: 828-33
•HLA tipo II
Kunzler S. J Virol 2001; 8: 430-7
Expresión de enfermedad:
•Transaminasas normales Menor lesión con transaminasas
normales
Marcellin P Clin Liver Dis 1999; 3: 843-53
Cronicidad
Historia natural
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
60-90%
ALT elevada (50%)
Inflamación
hepática
y fibrosis
25 % (1/4)
Tasa de Progresión
25 % (1/4)
50 % (1/2)
Rápida
Intermedia
Lenta
5-10 años
11-30 años
> 30 años
Cirrosis  20%
Cronicidad
3% de la población mundial
Historia natural
3,5
10-40%
60-90%
3
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Inflamación
hepática
y fibrosis
Externos
Alcohol
Tabaco
Contaminantes
externos
Grado de fibrosis
2,5
2
1,5
1
VCH+
OH
VCH+OH
VCH
VCH+OH
VCH
0,5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Años de exposición
Pacientes VCH 80 (fibrosis 0.3±0.07 / año y 90 con
consumo de mas de 40 gr/día (0.5 ±0.13 /año).
Wiley TE Hepatology 1998; 28: 805-9
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Historia natural
60-90%
80
F0-F1
F2-F4
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Inflamación
hepática
y fibrosis
Externos
Alcohol
Tabaco
Contaminantes
externos
% de pacientes
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1--20
21-30
31-50
gr/día de alcohol
Hézode C. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1031-7
Cronicidad
3% de la población mundial
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Externos
Alcohol
Tabaco
Contaminantes
externos
3
RNA VCH copias/ml
10-40%
Historia natural
<10gr/dia
70 gr/día
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Inicial
Cromie SL J Hepatol 1996; 25: 821-6
4 m sin
alcohol
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
60-90%
Historia natural
100
90
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Inflamación
hepática
y fibrosis
80
70
60
50
Cirrosis
40
30
20
10
> 40
años
< 40 años
2-8%
0
10
20
Seeff LB Hepatology 2002; 36: S35-S46
30
40
50
Historia natural
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Cirrosis
Crioglobulinemia
Linfoma
no Hodgkin
de bajo grado
La
continua
estimulación
antigénica por parte
del
VCH
en
la
crioglobulinemia esta
asociada
con
el
desarrollo
de
una
proliferación
clonal
de celulas B lo que
predispone
hacia
procesos malignos de
bajo grado B.
Mazzaro C. Ital J Gastrolenterol Hepatol 1998; 30: 428-434,
Zuckerman E. Blood Reviews 2002; 16: 119-125
Cronicidad
3% de la población mundial
10-40%
Mínima
Inflamación
hepática
y fibrosis
Historia natural
60-90%
Inflamación
hepática
y fibrosis
Cirrosis
Descompensación 20%
Carcinoma
1.5-4%
hepatocelular año
Muerte
trasplante
Fattovich G.
Gastroenterology
1997; 112: 463472
ALCOHOL
VIRUS
METABOLICA
CIRROSIS
COMPENSADA
CIRROSIS
DESCOMPENSADA
TRASPLANTE
HEPÁTICO
TIEMPO VARIABLE
(MESES-AÑOS)
0
7-9
AÑOS
HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPATICA
10
100
%
C.COMPENSADA
C. DESCOMPENSADA
COMPENSADA
80
MEDIANA DE SUP:
60
9 AÑOS
DESCOMPENSADA:
40
DEPENDE DE LA
20
0
COMPLICACION
20
40
60
80
MESES
100
120
140
160
RETH
Hepatocarcinoma
16%
Metabólica (sin
hepatocarc.)
4%
6ª MEMORIA
1984 - 2002
Otras
3%
Fallo Agudo/
Subagudo
Colestásica (sin
6%
hepatocarc.)
10%
Cirrosis
Hepatocel. (sin
hepatocarc.)
60%
EVOLUCIÓN DE LA ETIOLOGÍA DE LAS CIRROSIS COMO
DIAGNÓSTICO PRINCIPAL POR FECHA DE TRASPLANTE
1984 - 2002
RETH
100%
80%
383
563
781
52
77
959
178
60%
30
33
40%
75
353
477
236
397
625
615
1991 - 1993
1994 - 1996
1997 - 1999
2000-2002
192
434
17
34
20%
2
5
52
0%
1984 - 1987
6ª MEMORIA
1984 - 2002
1988 - 1990
Cirrosis Alcohólica Aislada
Cirrosis VHB Aislada
Cirrosis VHC Aislada
Otras Cirrosis y Combinadas
Número de
pacientes
H. crónica
(%)
Evolución histológica
a cirrosis (%)
Gane
130
88
9
Feray
79
61
15
Prieto
81
97,5
28 (5 a.)
Rimola
99
94
23
Shuhart
50
66
4
Belli
50
56
20 (5 a, 1b)
Evolución histológica de la reinfección
por VCH tras el TH
Aumento del impacto futuro de la
enfermedad: 1998 frente a 2008
Necesidad de
trasplante
hepático
528%
Descompensación
279%
Muertes por
causas
hepáticas
223%
CHC
Cirrosis
0
68%
61%
100
200
300
400
500
600
Aumento previsto de 1998 a 2008 (%)
Davis GL et al. Hepatology. 1998;28(4 pt 2):390A.