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Estrategia apropiada de antibióticos
(Antibiotic Stewardship) en la era de
bacterias Gram (-) multiresistentes
Maria Virginia Villegas, MD. MSc
Internista Infectólogo
Jefe Comité Infecciones CMI
Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM
mariavirginia.villegas@gmail.com
Antimicrobial Stewardship
• Objetivo principal es :
Optimizar la respuesta clínica (clinical
outcome ) minimizando las consecuencias
indeseables del uso de un antibiótico como
son :
1.
selección de otra bacteria resistente,
2.
emergencia de resistencia durante tto
3.
toxicidad
Dellit TH et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177
Antimicrobial Stewardship
• Objetivo secundario es:
Reducir costos sin sacrificar la calidad
de la atención.
• Debe ser una :Combinación de un
programa de Control de Infecciones +
Uso racional de antibióticos.
Impacto del “antimicrobial stewardship”en UCI: Una
revisión sistemática
• Los programas se asociaron con reducción en el uso de antibióticos
11%–38% dosis diarias definidas /1000 pacientes-días
• Menos costos en antibióticos
• Menor tiempo de antibióticos
• Menor uso de antibióticos inapropiados y
• Menores efectos secundarios.
• Reducción de las tasas de resistencia antimicrobiana con
Intervenciones a través del Uso apropiado de antibióticos
(Stewardship intervention) más allá de 6 meses.
Reham Kaki1 et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1223–1230
Los programas de “Antimicrobial stewardship” han
mostrado en otras publicaciones :
• Disminución del uso de antibióticos en un
22–36%
• Ahorros anuales de $ 200 000–900 000 USD
• Estos beneficios se han visto tanto en hospitales grandes
universitarios como de la comunidad.
• Es importante entender que estas intervenciones no son
de una sola vez, sino que deben ser un proceso
continuo.
David P. Nicolau. Current Opinion in Infectious Diseases 2011,24 (suppl 1):S1–S10
Los programas comprenden el Desarrollo de Guías o
Protocolos y la Adherencia !!!
para el uso optimo de antibióticos
• Alta adherencia institucional a las guías de antibióticos en UCI
en pacientes con NAV (>70% adherencia ) se asocio con :
• Menor duración de tratamiento para el 1er episodio de
neumonía (6 vs. 10 días, p<.001),
• Menor duración de ventilación mecánica
(178 vs. 318 hrs, p < 0.017), y
• Menor estancia en la UCI (10 vs. 24 días, p< 0. 001)
comparativamente a baja adherencia
Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, et al. Impact of adherence to standard operating procedures
for pneumonia on outcome of intensive care unit patients. Crit Care Med 2009; 37:159–166.
Algunas Estrategias enmarcadas en el programa
apropiado de antibióticos /antibiotic stewardship
1. Establecer Guías /protocolos
2. Disminuir Presión selectiva
–
Estratificando la infección
–
Siendo selectivos
–
De-escalando
1. Kollef M. Drugs. 2003;63:2157–2168.
2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012.
3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102.
4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232–238.
Definiendo Guías Institucionales adecuadas
• Basadas en epidemiologia /patrones de
sensibilidad local en el hospital y en las
diferentes unidades /salas , determinada por
reportes periódicos ( cada 3 a 6 meses ) .
Objetivo de las Guias :
• Iniciar tempranamente y en forma apropiada:
Un gran impacto en UCI
• Uso racional de Antibióticos en la Institución:
Menor selección de Resistencia y costos.
Importancia de iniciar pronto y en forma
apropiada
Appropriate therapy
Inappropriate therapy
Mortality (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ibrahim
Leibovici
Bloodstream Infections
Luna
Alvarez-Lerma Rello
Nosocomial Pneumonia/VAP
Ibrahim, et al. Chest.2000;118:146–155.
Leibovici, et al. J Intern Med.1998;244:379–386.
Luna, et al. Chest.1997;111:676–685.
Alvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med.1996;22:387–394.
Rello, et al. AJRCCM.1997;156:196–200.
La resistencia como un factor de riesgo para
terapia inadecuada y mortalidad en NAV
151 Pacientes con Neumonia Asociada a Ventilador.
Factores de riesgo para terapia inadecuada para NAV: Bacterias multi-resistentes
(OR=3.07), Infección polimicrobiana (OR = 3.67) y NAV de inicio tardio (OR = 2.93)
Tratamiento adecuado n=82
Tratamiento inadecuadon=69
Cumulative survival
1.0
Adequate
0.8
0.6
Inadequate
0.4
0.2
0
0
7
14
21
Time after VAP onset (days)
Teixeira et al. J Hosp Infect 2007;65:361–367
28
Donde estan los mayores problemas de
Multiresistencia en bacterias Gram (-)
1. A nivel de Enterobacteriaceae
•
Productora de Beta-lactamasas :
BLEEs ( ESBLs ), AmpC y Carbapenemasas
( KPC)
2.
A nivel de P. aeruginosa ( mayor patogeno en UCI ) y
A.baumannii ( mayor productor de brotes ) multiples
mecanismos.
Algunas estrategias enmarcadas en el programa
apropiado de antibióticos /antibiotic stewardship
1. Establecer Guías /protocolos
2. Disminuir Presión selectiva
–Estratificando la infección
–Siendo selectivos
–De-escalando
1. Kollef M. Drugs. 2003;63:2157–2168.
2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012.
3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102.
4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232–238.
Presión selectiva
•Ocurre cuando se aumenta el espectro de un
antibiótico innecesariamente matando bacterias
que NO están generando infección en ese
momento → selección de otra bacteria
resistente
•Cuando se usa un antibiótico existiendo un
mecanismo de resistencia que permite la
sobrevivencia de la bacteria → emergencia de
resistencia durante tto
Retos epidemiológicos y terapéuticos de las BLEE
• Uso de Cefalosporinas de 3ra generación o Aztreonam
selecciona bacterias multiresistentes a cefalosporinas,
aminoglicosidos, TMP-SMX y quinolonas.
• Mayor mortalidad por terapia inapropiada (40 %)
• Hospitales siguen usando Cefalosporinas de 3ra por su
bajo precio PERO no han medido el costo real de la
multiresistencia .
• Existe evidencia suficiente sobre USO de cefalosporinas y
selección de BLEEs, AmpC y KPC.
Selección de AmpC por uso de
Cefalosporinas de 3ra generación
Chow JW et al. Ann Intern Med. 1991;115:585-590.
Selección de Enterobacter resistente con el uso de
cefalosporinas de 3ra gen 20 %
Mortalidad asociada a infección por Enterobacter
multirresistente 32 %
Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628; Cosgrove et al. Arch
Intern Med 2002, 162, 185
Selección de Enterobacter resistente con el uso de
cefalosporinas de 3ra gen 63 %
Mortalidad asociada a infección por Enterobacter
multirresistente 26 %
Retos epidemiológicos y
terapéuticos de las KPC
• Gran dificultad en su Diagnostico temprano. No existe una
prueba de oro.
• Cuando los laboratorios de Microbiología las detectan : son
evidentes por su resistencia a carbapenems : ya es muy
tarde !!! Han estado presentes probablemente por mucho
tiempo.
• Existen retos epidemiológicos para su control : brotes,
colonizacion en el pte y del medio hospitalario ( difíciles de
erradicar
• Mortalidad reportada ( usualmente por terapia inapropiada )
del 43 %
Como disminuir la Presión selectiva en
P. aeruginosa
1. Estratificar la infección para no cubrir
Pseudomonas innecesariamente!!
2. Siendo mas selectivos : No usando drogas
con actividad antipseudomona para
Enterobacteriacea !!
3. De-escalando: iniciar en UCI ( siempre ) y
salas ( solo cuando hay Factores de riesgo )
cubrimiento antipseudomona y con cultivo
que descarte Pseudomona de-escalar a otro
antibiótico sin actividad contra Pseudomona.
Factores de Riesgo para paciente con P. aeruginosa
Categoria
Factor de riesgo
Fluoroquinolonas
Carbapenems
Terapia antimicrobiana en los últimos 30 días
Uso previo de
Penicilinas
antibióticos
Aminoglicosidos
Beta Lactamicos
Cefalosporinas de amplio espectro
>90 años
Edad
>79 años
Ventilacion mecanica
Dispositivos Dispositivo urinario
invasivos
Sonda nasogastrica
Cateter venoso central
Estancia en UCI
Ubicacion del
Traslado de otras unidades o instituciones
paciente
Estar postrado en cama
Antecedentes Haber recibido tratamiento con vasoactivos
medicos
Inmunodeficiencias severas
OR
IC 95%
11.0
1.7 - 67.9
7.8
1.7 - 35.3
3.7
1.87 - 7.36
3.1
1.2 - 7.9
2.7
1.1 - 6.4
2.5
1.0 - 6.3
2.1 0.9 - 4.4 (p=0.05)
5.4
1.91 - 15.17
4.5
1.3 - 16.5
27.0
3.6 - 198.6
6.8
2.53 - 18.26
5.3
1.4 - 20.5
3.8
1.4 - 10.1
17.0
2.3 - 127
11.1
1.4 - 85
3.4
1.4 - 7.9
4.0
1.3 - 11.9
*
*
Ref
14
14
17
16
16
15
16
17
15
16
17
15
16
16
16
16
16
17
* A los pacientes con inmunodeficiencias severas se les administra empíricamente tratamiento antipseudomonas por
Factores de Riesgo para paciente con Enterobacteriaceae productora de
Beta-lactamasas de Espectro Extendido (BLEE)
Categoria
Uso previo de
antibióticos
Procedimientos/
dispositivos
invasivos
Ubicación del
paciente
Antecedentes
médicos
Factor de riesgo
Piperacilina/tazobactam en el último año
Combinación de quinolonas y cefalosporinas
Oxyimino-cefalosporinas
Cefalosporinas
Exposición reciente a quinolonas
Cefalosporinas de tercera o cuarta generación
Aztreonam
Cefuroxime
Hemodialisis
Sonda urinaria a permanencia
Nutricion parenteral total
Vivir en hogares de cuidado
Admisión a UCI según epidemiología local
Infecciones recurrentes
Quemaduras
Insuficiencia renal
OR
IC 95%
11.2 1.09 - 114.2
5.5
1.20 - 25
5.2 1.03 - 25.79
4.7 1.76 - 12.516
4.4 1.07 - 17.86
3.5 1.14 - 10.69
3.3
2.7 - 3.9
2.6
1.6 - 4.0
13.6 4.29 - 43.17
6.2 1.91 - 20.25
1.7
1.18 - 2.49
9.3 3.69 - 23.43
1.7
1.16 - 2.4
2.9
1.27 - 6.7
2.8
1.92 - 4.01
1.9
1.21 - 3.04
Ref
13
11
12
13
11
11
9
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12
9
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9
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9
9
Herramienta de predicción clínica para identificar
pacientes con infecciones de vías respiratorias por P.
aeruginosa con el mayor riesgo de multiresistencia
• Una asociación significativa fue identificada para todos los
antibióticos antipseudomonas estudiados,
• Pero el periodo mas corto de exposición previa fue
observado para carbapenems y fluoroquinolonas
• El mas largo fue para cefepime y piperacilinatazobactam.
• La probabilidad predicha de P. aeruginosa multiresistente
área más dependiente de longitud de la estancia
hospitalaria y el numero de exposiciones a antibióticos
previos.
Lodise T et al. AAC. 2007. 51 ( 2 ); 417–422
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)
• Métodos:
• Estudio prospectivo descriptivo de 2 años de DE
a ETP en la UCI ( Feb 08 ) en CMI.
• Todos los pacientes adultos que recibieron
antibióticos antipseudomonas empíricamente y
que fueron DE a ETP después de un cultivo
positivo para una MDRE.
Presented as Poster at he 51sth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Chicago 2011.
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)
• Resultados: 39 adultos cumplían los criterios de
inclusión. Edad promedio 64 años (26-89), estancia
promedio en UCI 13 días (2-32) y 49% de ellos con
APACHE II > 15.
• Diagnósticos incluían: IIA (23%), ITU (33%), bacteremia
(28%), infección de tejidos blandos (8%) y otros (8%).
• Terapia empírica variaba entre los pacientes e incluía:
Meropenem (36%), Cefepime (33%),
Piperacilina/Tazobactam (21%) y Doripenem (10%)
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)
• Resultados: Todos los pacientes a excepción de 2, tuvieron
desenlaces exitosos después de 7 días de terapia con ETP,
evidenciado por el criterio medico y por una reducción en los
niveles de PCR (p<0.001).
• Los dos paciente que murieron se encontraban inmunosuprimidos
y tenían un APACHE II > 20 antes del inicio del tratamiento.
• La implementación de una terapia de de-escalar represento una
reducción en los costos asociados a terapia antibiótica en
promedio de US $1287 (58.5%) por paciente (p<0.001)
Antibióticos útiles para disminuir
Presión selectiva
1. Piperacilina /tazobactam o Cefepime
• Siempre se debe iniciar el cubrimiento empírico cuando
la Sensibilidad/resistencia + CIM lo permita .
• La decisión de cual de los 2 antibióticos estará basado
en: los conceptos anteriores + la epidemiologia de cada
UCI y hospital !!!!
• Se podría iniciar con Meropenem y de-escalar a Pip/taz
o Cefepime de acuerdo al cultivo ( S y CIM de la
P.aeruginosa ). Esto para disminuir Presión selectiva
sobre los carbapenems.
Antibióticos útiles para disminuir
Presión selectiva
2. Ertapenem :
• Para ptes con infecciones por Enterobacteriaceae productoras
de BLEE y AmpC. ( ITU, bacteremias, NN, Tejidos blandos, IIA > Se
hace por probabilidad y estratificacion de la infeccion )
• Para de-escalar de un antibiótico antipseudomona en salas o UCI
(pte estable hemodinamicamente)
3. Tigeciclina :
• Ptes con infecciones por bacterias productoras de KPC solo en
infecciones leves ( tejs. blandos, IIA) y asociado a otro antibiótico
en infecciones moderadas-severas ( sangre, pulmon ).
• De-escalar en infecciones mixtas ( SAMR + Enterobacteriaceae
productora de BLEE o AmpC con situación clínica antes descrita)
Uso de Antibioticos en Terapia dirigida
5. Ceftriaxone :
• No uso empírico en patologías nosocomiales ( esp. UCI)
• Uso cuando prevalencia de BLEE y KPC sea muy baja.
• Uso bajo protocolo : ej : NAC +Klaricid.
Pielonefritis ( si no hay BLEE ), Meningitis.
• Se descarte infección moderada a severa ( esp.
Bacteriemia ) por Grupo AMPCES.
• Se mande pte para la casa.
Uso de Antibioticos en Terapia dirigida
4. Quinolonas :
• Usarlas para patologías bien definidas donde se pase
de EV a Oral ( de-escalar ): ideal !!! en vez de EV
( menores costos y complicaciones )
• Infecciones mixtas donde tienen excelente
penetración ( osteomielitis crónica, prostatitis )
• Infecciones por bacterias productoras de AmpC
• Infecciones por BLEES con CIM< 0.5µg/ml como tejs.
blandos u orina.
• Nunca P.aeruginosa en pulmón o sangre
En Resumen
• Para el manejo de bacterias Multiresistentes
Gram (-) en la era de una dramática limitación de
antibióticos , el programa de Antibiotic
Stewardship es fundamental para salvaguardar
los pocos antibióticos que tenemos.
• Conceptos como : mecanismos de resistencia,
implementación de guías y disminución de
Presión selectiva son determinantes para la
reducción de bacterias multiresistentes y el éxito
terapéutico a corto y largo plazo !!!
MUCHAS GRACIAS