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METABOLISMO DE LÍPIDOS
Dr. Marcelo O. Lucentini
¿Cuáles son los lípidos de la dieta?:
 Triacilglicéridos
 Colesterol
 Fosfoglicéridos
 Esfingolípidos
 Vitaminas liposolubles
DIGESTIÓN DE LÍPIDOS:
 Comienza en la boca,
con la lipasa lingual,
luego, intervendrán:
 Lipasa gástrica;
 Lipasa intestinal;
 Otras lipasas
(fosfolipasa,
colesterol esterasa).
DIGESTIÓN DE LÍPIDOS:
 LIPASA LINGUAL:
 SÍNTESIS: Glándulas de von Ebner;
 SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados
con ácidos grasos de cadena corta
 ACCIÓN ENZIMÁTICA:
 Hidrólisis del ácido graso de C3
 PRODUCTOS:
1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre
 pH ÓPTIMO: 3 a 6
ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA
GASTROINTESTINAL:
 A. EMULSIFICACIÓN;
 B. LIPÓLISIS;
 C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR.
A. EMULSIFICACIÓN:
 Es la dispersión de los glóbulos de
grasa en partículas finas por acción
peristáltica gastrointestinal…
 El calor gástrico es importante en la
licuefacción de la masa de lípidos de
los alimentos...
B. LIPÓLISIS:
 Es la hidrólisis enzimática de los
lípidos en la interfase emulsión-agua.
C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR:
 Es la transformación de lípidos
insolubles en formas absorbibles:
las micelas …
H2O
H2O
H2O
DIGESTIÓN GÁSTRICA:
 El 30% de los triacilglicéridos de la dieta
son digeridos en el curso de la primera
hora por acción de las lipasas lingual y
gástrica;
 Estas enzimas son activas después de la
ingestión
gracias
a
la
acción
amortiguadora de las proteínas de la dieta;
 Importancia de las enzimas en el neonato.
LIPASA GÁSTRICA:
 SÍNTESIS: GLÁNDULAS GÁSTRICAS
 SUSTRATO: Triacilglicéridos
esterificados con ácidos grasos de
cadena corta y mediana.
 ACCIÓN ENZIMÁTICA:
 Hidrólisis ácido graso C3
 PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y
un ácido graso libre
 pH ÓPTIMO: 3 a 6
DIGESTIÓN GÁSTRICA DE LÍPIDOS:
La grasa de la leche
contiene ácidos grasos
de
cadena
corta
y
mediana que constituyen
un buen sustrato para
ambas lipasas...
LIPASA PANCREÁTICA:
 SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO
 SUSTRATO: Triacilglicéridos con ácidos
grasos de cadena larga
 ACCIÓN ENZIMÁTICA:
 Hidrólisis ácidos grasos C1 y C3
 PRODUCTOS: 2-monoacilglicérido y
dos ácidos grasos libres
 REQUIERE: colipasa, fosfolípidos,
fosfolipasa A2; sales biliares y los ácidos
grasos libres provenientes de las lipasas:
lingual y gástrica.
ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA:
PRO-LIPASA PANCREÁTICA
NH2 TRIPSINA
enterostatina
LIPASA
PROCOLIPASA
COLIPASA
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA
LIPASA PANCREÁTICA:
Interfase lípidoagua gotas
emulsionadas
Lipasa
pancreática
Colipasa
TAG
Sales
biliares
FOSFOLIPASA A2:
 SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO
 SUSTRATO: Fosfoglicéridos
 ACCIÓN ENZIMÁTICA:
Hidrólisis del ácido graso del C2
 PRODUCTOS:
Lisofosfoglicérido y ácido graso libre
 Las sales biliares favorecen la acción
enzimática.
COLESTEROL ESTERASA:
 SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO
 SUSTRATO: Colesterol esterificado
 ACCIÓN ENZIMÁTICA:
Hidrólisis del ácido graso de C3
 PRODUCTOS:
Colesterol libre y ácido graso libre
 Las sales biliares favorecen
la acción enzimática.
ABSORCIÓN DE LÍPIDOS:
Etapas:
 Captación por la mucosa;
 Interacción con proteínas de unión;
 Resíntesis lipídica;
 Formación del quilomicrón;
 Excreción a la linfa...
RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS:
TAG
CÉLULA INTESTINAL
2 acil CoA
REL
2-MAG
1-MAG
GLICEROL
LUZ
TAG
GLICEROL
Linfa
QM
GLICEROL P
GLICEROL
Vena
porta
RESÍNTESIS LIPÍDICA:
 LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA
Acil transferasa
CoA.SH
 FOSFOLÍPIDO
REL
 COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA
Acil transferasa
CoA.SH
 COLESTEROL ESTERIFICADO
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
 Todos los productos de la resíntesis
lipídica, especialmente triacilglicéridos,
serán ensamblados a una apoproteína
B 48 para formar el quilomicrón, que
será excretado a la linfa...
ESTRUCTURA DEL QUILOMICRÓN:
2%: fosfolípidos
5%
col
1%: proteínas
90%
TAG
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
Célula intestinal:
Apo B48
Lípidos
resintetizados
Quilomicrón
naciente
REG
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
 El ensamblaje de apolipoproteínas y
lípidos en los quilomicrones requiere
proteínas de transferencia, como la
de triacilglicéridos que incorporan la
B48 en el esqueleto lipídico de la
lipoproteína.
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
 Los quilomicrones nacientes poseen
apo B48, apos: A1, 2 y 4 y carecen de
apo C y E, que recibirán de las HDL
una vez en sangre...
FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:
 Los
quilomicrones nacientes son
liberados a los vasos linfáticos
intestinales y de allí, por circulación
linfática
llegarán
al
conducto
torácico donde pasarán a sangre…
LINFA
METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN:
Sangre:
Qm
naciente
C
E
HDL
Qm
maduro
LPL: lipoproteínlipasa
LPL
Qm
remanente
Tejidos
extrahepáticos
METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN:
Sangre:
Qmr
Receptor para
apo E
Hígado:
Qmr
C
HDL
Lisosomas
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
EN EL HÍGADO
1. SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS
(LIPOGÉNESIS)
VLDL
2. BETA OXIDACIÓN
ACETIL CoA
3. CETOGÉNESIS
LIPOGÉNESIS:
 La síntesis de triacilglicéridos requiere:
 GLICEROL P:
 En hígado, proviene del glicerol que viene
de la lipólisis adiposa, gracias a la
reacción de la glicerol quinasa;
 En el tejido adiposo, proviene de la
dihidroxiacetona P por medio de la glicerol
P deshidrogenasa;
 ÁCIDOS GRASOS:
 Síntesis endógena;
 Pool exógeno (lipoproteínlipasa).
LIPOGÉNESIS:
2AcilCoa
CoA.
SH
CH2.OH
HO C H
CH2.OH Transferasa
O
L-glicerol
O CH2.O.C
C-O-C-H
CH2.O.C
O
Triacilglicérido
O
O
CH2.O.C
CO C H
CH2.OH
1,2 diacilglicerol
Acil CoA
CoA.SH
Transferasa
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS:
Origen de acetil-CoA mitocondrial
AA
Glucosa
b-oxidación
Piruvato
Etanol
ACETIL CoA
Cuerpos
Citrato
sintetasa
cetónicos
CITRATO
AA
Mitocondria
Citoplasma
Citrato
CITRATO liasa ACETIL COA
CITRATO SINTETASA:
CO.S.CoA
CH3
+
Acetil CoA
CO.OCH2
CH2
CO.O-
CoA.SH
Oxalacetato
CO.OCH2
H C CO.OCH2
CO.OCitrato
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS:
CH2-CO.OH
HO-C-CO.OH
CH2-CO.OH
 CITRATO
CoA,ATP
Citrato Liasa
OXALACETATO,
ADP+Pi
 ACETIL COA
Biotina
H3C-CO.S.CoA
Acetil CoA
carboxilasa
CO2,ATP
ADP+Pi
 MALONIL COA
O
H3C-C-CO.S.CoA
Citoplasma
ACETIL COA CARBOXILASA:
Regulación alostérica
 MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO:
 CITRATO
 MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO:
 ACIL CoA DE CADENA LARGA
CITRATO
Acetil Coa
carboxilasa
ACIL
CoA
ACETIL COA CARBOXILASA:
Regulación por modificación covalente
QUINASA
ADP ATP
ACETIL CoA
CARBOXILASA
INACTIVA
O-P
ACETIL CoA
CARBOXILASA
ACTIVA
H2O
Pi
FOSFATASA
+
INSULINA
OH
SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO
SINTETASA:
MALONIL CoA
PALMITOIL CoA
 SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO
SINTETASA:
Transferasa –Transferasa-SintetasaReductasa- Deshidratasa-ReductasaEsterasa
NADPH2
NADPH2
VÍA DE LAS PENTOSAS
ORIGEN DE ÁCIDOS GRASOS
INSATURADOS:
 PALMÍTICO
PALMITOLEICO (w7)
 ESTEÁRICO
Citocromo b5
 Hidroxiesteárico
 OLEICO (18 C,w9)
DESATURACIÓN Y ELONGACIÓN DE
ÁCIDOS GRASOS:
 LINOLEICO (18:2
9,12) w6
Delta 6 desaturasa
 Gamma-LINOLÉNICO(18:3
6, 9,12)
Elongasa microsomal
 EICOSATRIENOILCoA (20:3
8,11,14)
Delta 5 desaturasa
ARAQUIDONIL CoA (20:4
5, 8,11,14)
PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS:
ALFA-LINOLÉNICO (18:3 9,12,15) w3
18 : 4
20 : 4
 EICOSAPENTAENOICO (EPA) (20:5)
22 : 5
 DOCOSAHEXAENOICO (DHA) (22:6)
LIPÓLISIS:
O
O
CH2.O.C
C O C H O
CH2.O.C
Triacilglicérido
L-glicerol
CH2.OH
A HÍGADO
OH C H
CH2.OH
Lipasa
AGL H2O
Lipasa Hormono
Sensible
O
O CH2.O.C
COCH
CH2.OH
H2O
1,2 Diacilglicérido
AGL
H2O
Lipasa
AGL
O
CH2.OH
C-O-C-H
CH2.OH
2 Monoacilglicérido
LIPASA HORMONO-SENSIBLE:
regulación
 En el ayuno, el glucagon promueve la
actividad de la lipasa hormono sensible
(LHS), al igual que la adrenalina hace lo
propio en la contracción muscular.
 En la saciedad, la insulina induce la
fosfodiesterasa
disminuyendo
los
niveles de AMPc, de allí que su
actividad sea antilipolítica.
LIPASA HORMONO-SENSIBLE:
regulación
 Glucagon; Adrenalina, Noradrenalina
a
R
b
g
Proteína G
GTP
H2O
+
TAG
Adenilciclasa
Fosfodiesterasa
ATP AMPc
5´AMP
PQAi
PQAa
LHSa
AGL
DAG
LHSi
BETA-OXIDACIÓN:
 DEFINICIÓN:
 Es la degradación de los ácidos grasos
con la finalidad de obtener
energía química…
 LOCALIZACIÓN TISULAR:
 Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo
esquelético; corazón; suprarrenales.
 LOCALIZACIÓN CELULAR:
 Matriz mitocondrial.
BETA OXIDACIÓN:
1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:
Membrana externa mitocondrial
CO.OH + ATP + CoA.SH
Tíoquinasa
CO.S.CoA + AMP + PPi
Acil CoA
2 Pi
H2O
Pirofosfatasa
2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO
ACTIVADO A LA MITOCONDRIA:
Ext.
 Acil CoA + CARNITINA
Parte externa
CAT 1
-
Malonil CoA
 CoA.SH + ACILCARNITINA
Parte Interna
Membrana Interna Mitocondrial
Matriz
CAT 2
CoA.SH
mitocondrial
AcilCoA + CARNITINA
3. BETA OXIDACIÓN:
b
a
CH2-CH2-CO.S.CoA Acil-CoA
deshidrogenasa
H
C
H
C
hidratasa
OH H
C C
H H
FAD
FADH2
CO.S.CoA b-enoil CoA
H2O
CO.S.CoAb-hidroxiacilCoA
BETA OXIDACIÓN:
b-hidroxiacilCoA
OH H
C C CO.S.CoA
H H
NAD+
b-cetoacilCoA
O
C
NADH2
CH2 CO.S.CoA
CoA.SH
COS.COA
Acil CoA
+
n-2
CH3 COSCOA
Acetil CoA
BETA OXIDACIÓN:
BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO
 1*v
 2*v
 3*v
 4*v
 5*v
 6*v
 7*v
16 C
14 C
12 C
10 C
8C
4C
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
acetil CoA
¿Cuántos ATP se ganan por oxidación
del palmitato (16 C)?:
 Son




necesarias 7 vueltas para oxidar
completamente al ácido graso;
Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por
reoxidación, en cadena respiratoria, del
NADH2 y del FADH2 ;
Como se dan 7 vueltas para la degradación,
en total se ganan 35 ATPs;
Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;
Por cada molécula de acetil CoA que entra
al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);
BALANCE ENERGÉTICO DE LA
BETA-OXIDACIÓN:
 35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP;
 131 – 1 ATP (gastado en la activación
del ácido graso) = 130 ATPs;
La oxidación del palmitato, generará
130 moléculas de ATP por la
beta oxidación…
CETOGÉNESIS:
 DEFINICIÓN:
 Es la síntesis de cuerpos cetónicos, a
partir de un aumento en la oxidación de
ácidos grasos; ellos son: el acetoacetato;
el betahidroxibutirato y la acetona…
 LOCALIZACIÓN TISULAR:
 Hígado (Exclusivamente)
 LOCALIZACIÓN CELULAR:
 Matriz mitocondrial
 FINALIDAD:
 Exportar energía química..
CETOGÉNESIS:
Acetil CoA
Mitocondria
Acetil CoA
H3C CO.S.CoA
Tïolasa
+ H3C CO.S.CoA
CoA.SH
O
CH3-C-CH2-CO.S.CoA
Acetoacetil CoA
H3C-CO.S.CoA
HMG CoA sintetasa H2O
OH
CoA.SH
H3C-C-CH2-CO.S.CoA
CH2-CO.OH
3-Hidroxi-3 metil-glutaril CoA
HMGCoA
CETOGÉNESIS:
OH
HMGCoA
H3C-C-CH2-CO.S.CoA 3-Hidroxi-metil-glutaril CoA
CO2 (espontáneo)
CH2-CO.OH
Liasa
O
O
H3C-C-CH2-CO.OH
H3C-C-CO.OH
Acetona
Acetoacetato
NADH2
OH
NAD+
H3C-C-CH2-CO.OH
H
b-hidroxibutirato
b hidroxibutirato
deshidrogenasa
Mitocondria
CETÓLISIS:
 DEFINICIÓN:
 Es la degradación de cuerpos
cetónicos, con fines energéticos…
 LOCALIZACIÓN TISULAR:
 Músculo esquelético, cardíaco
y riñón
 LOCALIZACIÓN CELULAR;
 MATRIZ MITOCONDRIAL
CETÓLISIS:
Mitocondria:
NAD+ NADH2
OH
H3C-C-CH2-CO.OH
H
b-hidroxibutirato
dhg
O
H3C-C-CH2-CO.OH
Acetoacetato
Succinil CoA
Succinato
CTC
H3C-CO.S.CoA
+
Tíolasa
H3C-CO.S.CoA
Acetil CoA
Tíoferasa
O
H3C-C-CH2-CO.S.CoA
Acetoacetil CoA
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 LOCALIZACIÓN TISULAR:
 Todos los tejidos;
 LOCALIZACIÓN CELULAR:
 Microsomas
(Retículo Endoplásmico Liso);
 PRECURSOR:
 ACETIL CoA citoplasmática.
IMPORTANCIA BIOLÓGICA
DEL COLESTEROL:
 Síntesis de ácidos y sales biliares;
 Síntesis de lipoproteínas plasmáticas;
 Membranas biológicas;
 Hormonas
esteroides
(gluco,
mineralocorticoides
y
hormonas
sexuales);
 Vitamina D3…
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 ETAPAS:
 ACETIL CoA
MEVALONATO
 MEVALONATO
ESCUALENO
 ESCUALENO
COLESTEROL
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 2 ACETIL CoA
tíolasa
 ACETOACETIL CoA
HMG CoA sintetasa
Acetil CoA
 b HIDROXIMETILGLUTARIL CoA
HMG CoA reductasa
2 NADPH2
 MEVALONATO
HMG-CoA REDUCTASA:
 bHMG-CoA
CH3
HO.OC-CH2-C-CH2-CO.S.CoA
OH
2 NADP+
CH3
CoA.SH
HO.OC-CH2-C-CH2-CH2.OH
 MEVALONATO OH
2 NADPH2
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
REGULACIÓN
 FOSFATASA
H2O
Pi
HMG.CoA
REDUCTASA
INACTIVA
Pi
Hormona tiroidea
Insulina
HMG.CoA
REDUCTASA
ACTIVA
ADP
ATP
QUINASA
OH
Glucagon
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
REGULACIÓN
 Sobre
esta enzima actúan las
estatinas, inhibidores competitivos
de la misma, las cuales tienen
relevante
participación
en
el
tratamiento
de
las
hipercolesterolemias.
 Ej:
lovastatina;
atorvastatina;
simvastatina; rosuvastatina.
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
REGULACIÓN
 Obsérvese la participación
de la hormona tiroidea en
esta regulación.
 Así, se entiende por qué
el hipotiroidismo cursa con
hipercolesterolemia, una
de las alteración lipídicas
más frecuentes en la
práctica clínica diaria…
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 MEVALONATO
quinasa
ATP
 MEVALONATO 5 P
quinasa
ATP
 MEVALONATO 5 PPi
decarboxilasa
CO2 + Pi
 ISOPENTENIL PPi
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 ISOPENTENIL PPi
isomerasa
 DIMETILALIL PPi
 DIMETILALIL PPi + ISOPENTENIL PPi
transferasa
 GERANIL PPi (10 C)
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 GERANIL PPi + ISOPENTENIL PPi
transferasa
 FARNESIL PPi(15 C) + FARNESIL PPi
transferasa
 ESCUALENO (30 C)
(primer compuesto cíclico)
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 ESCUALENO (30 C)
Epoxidasa
NADPH2, FAD
 Epóxido de escualeno
Ciclasa
 LANOSTEROL
(CO2) decarboxilasa
2 CO2
 14-desmetil-lanosterol
ZIMOSTEROL
decarboxilsa
27 C
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
 ZIMOSTEROL
isomerasa
NADPH2
 DESMOSTEROL
24 reductasa
NADPH2
 COLESTEROL
(27 C)
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
Regulación
 La
regulación de la síntesis de
colesterol está relacionada con el
estado metabólico del individuo…
 En el ayuno, el glucagon, vía AMPc,
activa un inhibidor de la fosfatasa que
promueve la inactivación de la HMGCoA reductasa, disminuyendo la
síntesis de colesterol...
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
Regulación
 La síntesis de colesterol es inhibida por
el LDL-colesterol captado por medio de
los receptores para LDL (receptores
apo B100,E).
 También, se manifiesta una variación
diurna en la actividad de la reductasa.
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
Regulación
 La entrada de colesterol a la célula
inhibe a la HMG-CoA reductasa,
disminuye la síntesis de receptores
para LDL y aumenta la actividad de la
ACAT (acilcolesterolaciltransferasa) que
es la enzima que lo esterifica para
depósito.
SÍNTESIS DE COLESTEROL:
Regulación
 El número de receptores para LDL en la
superficie celular es regulado por el
requerimiento de colesterol para
membranas y para la síntesis de ácidos
biliares y hormonas esteroides.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 COLESTEROL
7 alfahidroxilasa
NADPH2
 7 alfa-OHCOLESTEROL
12 alfahidroxilasa
 COLICO
Propionil CoA
COLILCoA
 BILIS
Conjugación
con glicina o
taurina
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 COLESTEROL
7 alfahidroxilasa
NADPH2
 7 alfa-OHCOLESTEROL
propionil CoA
 QUENODESOXICOLIL CoA
Conjugación con
glicina o taurina
 BILIS
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 Los ácidos cólico y quenodesoxicólico son
considerados ácidos biliares primarios.
 En intestino, se desconjugan y sufren la 7-
alfa-deshidroxilación por acción bacteriana.
 Entonces, se transforman en los ácidos
desoxicólico y litocólico, respectivamente
(ácidos biliares secundarios).
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA:
 Los
ácidos biliares primarios y
secundarios
se
absorben
casi
exclusivamente en el íleon, retornando
al hígado por circulación portal el 9899% de los secretados al intestino.
 El litocólico por ser insoluble no es
reabsorbido en cantidad apreciable.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 La síntesis de ácidos biliares se regula
en el paso de la 7 alfa-hidroxilasa:
 El colesterol de la dieta la induce;
 La circulación enterohepática
frena la actividad de la enzima.
 Existe una regulación recíproca con la
HMG CoA reductasa.