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Virus Herpes Simple
Elizabeth Rodríguez Serrato
Fabián Gustavo Sánchez Ancona
David Sánchez García
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• Periodo de latencia en neuronas
• Imagen de guantes
Introducción
• Fue el primer virus herpes humano identificado
• Virus de DNA
• Los dos tipos de virus herpes simple son:
– VHS-1
– VHS-2
Estructura
• El genoma del VHS codifica enzimas
como una polimerasa de ADN
dependiente de ADN,
desoxirribonucleasa, timidina cinasa,
ribonucleótido reductasa y proteasa
• La ribonucleótido reductasa
transforma los ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos para obtener el
sustrato para la replicación del
genoma vírico
Estructura
• VHS codifica al menos 10
glucoproteínas que actúan como
proteínas de adhesión vírica (gB, gC,
gD, gH), proteínas de fusión (gB),
proteínas estructurales, proteínas de
evasión inmunitaria (gC, gE, gI)
• El componente C3 del complemento
se una a la gC y su concentración
sérica disminuye como consecuencia
de ella
• La fracción Fc de la IgG se une al
complejo gE/gI, de modo que camufla
al virus y a las células infectadas por él
Replicación
• El VHS puede afectar ala mayoría de las células
humanas provocando infecciones líticas en los
fibroblastos y las células epiteliales, así como
infecciones latentes en las neuronas.
• El VHS-1 se une rápida y eficazmente a las células a
través de la interacción con heparán sulfato y después
con proteínas receptoras de la superficie celular
Replicación
• La penetración al interior de la célula precisa la
interacción con nectina-1α(HveC (mediador C de
entrada de virus herpes).
• Otro receptor es HveA el cual se expresa en
linfocitos T activados, neuronas, y otras células.
• El VHS penetra la célula mediante la fusión de
su envoltura con la membrana celular.
• Tras la fusión, el virión libera su cápside al
citoplasma junto con una proteín-cinasa
codificada por el virus, y proteínas citotóxicas.
Replicación
• A continuación la cápside se acopla a un poro nuclear y
libera el genoma al núcleo.
• Los productos genéticos precoces inmediatos engloban
proteínas de unión con el ADN y síntesis del mismo y la
trascripción de agentes víricos precoces.
• Durante una infección latente de neuronas, la región que se
transcribe genera transcritos asociados a la latencia (TAL),
pero estos ARN no se traducen en proteínas.
• Entre las proteínas precoces se incluye la ADN-polimerasa
dependiente de ADN y una timidina cinasa.
Replicación
• Como proteínas catalíticas se necesita un
numero bajo para estimular la replicación.
• Mientras otras inhiben la producción e inician la
degradación del ARNm y del ADN celulares.
• La expresión de los genes precoces y tardíos
comportan la destrucción celular.
• El genoma comienza a replicarse en cuanto se
ha sintetizado la polimerasa.
Replicación
• Inicialmente se elaboran concotámeros geonómicos
circulares.
• Posteriormente el ADN se replica en un
mecanismo de circulo rodante para producir una
cadena lineal de genomas.
• Los concatámeros se separan para formar genomas
individuales a medida que se introduce el ADN en
las procápsides.
Replicación
• La replicación del genoma desencadena la
trascripción de los genes tardíos que codifican las
proteínas estructurales.
• Las proteínas de la cápside migran hacia el interior
del núcleo, donde se introducen en las procápsides
y se rellenan con el ADN.
• Las cuales se asocian a filamentos de membrana
nuclear alterada con proteínas víricas que
posteriormente abandonan el RE para pasar al
citoplasma.
Replicación
• Las proteínas del tegumento se asocian a la
cápside vírica en el citoplasma para después la
cápside atravesar por gemación el aparato de
Golgi con el fin de adquirir su envoltura dotada de
glucoproteínas.
• El virus se libera por exocitosis, lisis celular o por
diseminación de una célula a otra a través de los
puentes intracelulares, lo que permite que eluda la
respuesta humoral.
Replicación
• La formación de sincitios inducida por el virus
participa en la diseminación de la infección.
• La infección por el VHS pude dar lugar ala
replicación del patógeno o al establecimiento
de una infección latente dependiendo de la
identidad de los genes víricos transcritos por la
neurona.
• La trascripción de los TAL da lugar a un estado
de latencia.
Replicación
• La replicación vírica se desarrolla cuando la célula
es capaz de transcribir los genes precoces
inmediatos del virus.
• El VHS codifica
• Timidina cinasa que facilita su replicación en las células que no
se dividen.
• Y una proteína ICP34.5, que facilita su proliferación en las
neuronas al desactivar el mecanismo de inhibición celular de la
síntesis proteica activada como respuesta a la infección.
Patogenia e Inmunidad
• Los mecanismos involucrados en la
patogenia de los virus VHS-1 y VHS-2
son muy parecidos
• Ambos infectan las células
mucoepiteliales y se replican en ellas
• Producen enfermedad en el lugar de la
infección
• Establecen una infección latente en las
neuronas que las inervan
• El VHS puede provocar infecciones
líticas en la mayoría de las células,
infecciones persistentes en linfocitos y
macrófagos e infecciones latentes en las
neuronas
Patogenia e Inmunidad
• VHS-1 acostumbra provocar infecciones por
encima de la cintura
• VHS-2 suele hacerlo por debajo de la cintura y
tiene una mayor capacidad para causar una
viremia, que va acompañada de una
sintomatología sistémica semejante a la de la
gripe
• Se producen cambios en las estructura nuclear
de las células que infecta y marginación de la
cromatina, y se forman cuerpos de inclusión
intranucleares acidófilos de Cowdry de tipo A
• Muchas cepas de VHS también inician la
formación de sincitios
Patogenia e Inmunidad
• La infección por el virus VHS se inicia a través de las
membranas mucosas o de roturas de la piel
• El virus se multiplica en las células de la base de la
lesión
• Infecta a la neurona que las inerva
• Se desplaza por transporte retrógrado hasta el ganglio
– Ganglios trigéminos en el caso del VHS-1 bucal
– Ganglio sacro en el caso del VHS-2 genital
Patogenia e Inmunidad
• Después el virus volverá al punto inicial de infección y
puede ser inaparente o bien provocar lesiones vesiculares
(el líquido vesicular contiene viriones infectantes)
• Generalmente la lesión se cura sin producir ninguna
cicatriz
Patogenia e Inmunidad
• Los mecanismos innatos de protección pueden bastar
para limitar el progreso de la infección
• La respuesta asociada a linfocitos T CD4 TH1 y la
respuesta citotóxica provocada por los linfocitos T
CD8 son necesarias para destruir las células infectadas y
curar una enfermedad en curso
• Los anticuerpos dirigidos frente a las glucoproteínas del
virus neutralizan las partículas víricas extracelulares, lo
que limita su diseminación pero es insuficiente para
eliminar la infección
Patogenia e Inmunidad
• El virus puede eludir su neutralización y la
eliminación humoral por medio de su
diseminación directa de una célula a otra, así
como al esconderse en una infección latente en
una neurona
• El virión y las células infectadas por el virus
expresan receptores de anticuerpos (Fc) y del
complemento que debilitan las defensas
humorales
Patogenia e Inmunidad
• Factores desencadenantes de la recurrencia de la
infección por VHS:
–
–
–
–
–
–
Radiación UV
Fiebre
Estrés emocional
Menstruación
Alimentos picantes, acídicos o alergias
Inmunosupresión
• Temporal (relacionada con estrés)
• Quimioterapia, radioterapia
• VIH
Patogenia e Inmunidad
• Estos estímulos desencadenan la replicación vírica en
una célula nerviosa al interior del haz y permiten el
desplazamiento retrógrado del virus a lo largo del
nervio para causar lesiones que aparecen en el mismo
dermatoma y localización en cada ocasión
• Las infecciones recurrentes suelen ser menos graves,
más localizadas y de menor duración que los episodios
primarios debido a la naturaleza de la diseminación y la
existencia de las respuestas inmunitarias de memoria
Epidemiología
• El VHS puede alcanzar un estado de latencia, con
posibilidad de recurrencia asintomático, el
individuo infectado es una fuente de contagio
toda la vida
• El VHS se transmite a través de secreciones y por
contacto íntimo
• El virus es muy lábil y se inactiva con facilidad
con la desecación, los detergentes y las
condiciones imperantes del tubo digestivo
Epidemiología
• A pesar de que el VHS puede infectar células
animales, la infección por VHS es una enfermedad
exclusivamente humana
• El VSH se transmite a través del liquido de las
vesículas, la saliva y las secreciones vaginales (“mezcla
y coincidencia de las membranas mucosas”)
• El lugar de la infección y de la enfermedad se ve
determinado por el tipo de combinación de mucosas
Epidemiología
• Ambos tipos de VHS pueden causar lesiones bucales
y genitales
• El VHS-1 se contagia por contacto bucal, o al
compartir vasos, cepillos de dientes u objetos
contaminados con saliva
• La infección por VHS-1 de los dedos u organismo es
el resultado del contacto de la boca con la piel, ya que
el virus penetra por una grieta en esta
Epidemiología
• La autoinoculación puede originar una infección
ocular
• La infección por VHS-1 es frecuente y en regiones
subdesarrolladas más del 90% de los individuos que
viven en ellas tienen anticuerpos frente al VHS-1 ala
edad de 2 años, a consecuencia del hacinamiento o de
la mala higiene
Epidemiología
• El VHS-2 se disemina principalmente por contacto
sexual o autoinoculación, o una madre infectada
puede contagiar a su hijo al momento de nacer
• Dependiendo de las practicas sexuales del sujeto y
se su higiene, el VHS-2 puede infectar los genitales,
los tejidos anorectales, o la bucofaringe
Epidemiología
• El VHS puede provocar una infección primaria
sintomática o sintomática o dar lugar a una
recurrencia
• La infección neonatal es el resultado de la excreción
de VHS-2 desde el cuello uterino durante el parto
vaginal o deberse a una infección ascendente in utero
durante una infección primaria de la madre
• La infección neonatal da lugar a una enfermedad
diseminada y neurológica con consecuencias graves
Epidemiología
• La infección inicial por el VVHS-2 se produce en una
etapa más avanzada de la vida que VHS-1 y esta
relacionado con el aumento en la actividad sexual
• Desde el punto de vista seroepidemiológico, el VHS-2
se asocia a cáncer cervical humano, posiblemente
como cofactor del papiloma humanos otros agentes
infecciosos
• La inactivación parcial del genoma del VHS-2 con luz
ultravioleta permite que el virus se inmortalice las
células en los cultivos celulares
Enfermedades Clínicas
• VHS-1 y VHS-2 son patógenos del ser humano
habituales que provocan manifestaciones dolorosas,
aunque benignas, y enfermedades recurrentes
• La lesión es una vesícula transparente situada sobre una
base eritematosa que posteriormente progresa para dar
lugar a lesiones pustulosas, úlceras y lesiones costrosas
• Ambos virus pueden provocar una morbimortalidad
elevada significativa cuando infectan el ojo o el cerebro
y en otras infecciones diseminadas individuos
inmunodeprimidos o recién nacidos
Enfermedades Clínicas
• El herpes bucal puede deberse al VHS-1 o el VHS-2.
• Gingivoestomatitis herpética primaria:
– Lesiones en forma de vesículas transparentes que se ulceran
rápidamente
– Estas zonas blanquecinas pueden estar ampliamente distribuidas
por la boca, y afectan al paladar, la faringe, las encías, la mucosa
bucal y la lengua
– Lactantes y niños: casi siempre se relaciona con el VHS-1
– Adultos jóvenes: pueden estar infectados por el VHS-1 o VHS-2
Enfermedades Clínicas
• Herpes labial
– Algunos sujetos pueden padecer infecciones mucocutáneas
recurrentes por VHS (herpes labial, herpes febril) aunque
nunca hayan tenido una infección primaria clínicamente
aparente
– Las lesiones suelen apareces en las comisuras bucales o junto
a los labios
– Las infecciones faciales recurrentes por herpes se activan
desde los ganglios trigéminos
Enfermedades Clínicas
• Faringitis herpética
– Cada vez más frecuente en
adultos jóvenes aguejados de
faringitis
• Queratitis herpética
– Casi siempre está limitada a un
solo ojo
– Puede provocar una enfermedad
recurrente que causa una cicatriz
permanente, lesiones corneales y
ceguera
Enfermedades Clínicas
• Panadizo herpético
– Infección en los dedos
– Inicia la infección a través de cortes o
abrasiones en la piel
– Aparece a menudo en las enfermedades o
médicos que atienden a pacientes con
infecciones por VHS, en niños que se
chupan el dedo y en individuos que
presentan infecciones genitales por VHS
• Herpes de los gladiadores
– Infección que afecta todo el organismo
– Aparece con frecuencia entre los
practicantes de lucha o rugby
Enfermedades Clínicas
• Herpes genital
– Suele estar provocado por el VHS2, aunque también puede deberse
a VHS-1
– Hombres: la lesión suele
localizarse en el glande o el tallo
del pene, y ocasionalmente en la
uretra
– Mujeres: puede localizarse en la
vulva, vagina, cuello uterino, zona
perianal o el interior de los muslo;
a menudo van acompañada de
prurito y secreción vaginal
mucoide
Enfermedades Clínicas
• Herpes genital (continuación)
– La infección primaria puede ir
acompañada de fiebre, malestar,
mialgias y adenitis inguinal
– La afección genital recurrente por VHS
dura menos tiempo y es menos grave
que el episodio primario
– Los episodios de recurrencia pueden
darse incluso con una frecuencia de 2 a
3 semanas, o bien ser infrecuentes
– Cualquier persona infectada puede
diseminar el virus en ausencia de
síntomas
Enfermedades Clínicas
• Encefalitis herpética
– Acostumbra a estar provocada por el VHS-1
– Generalmente las lesiones se limitan a uno de los
lóbulos temporales
– La patología vírica y la inmunopatología provocan la
destrucción de hematíes en el LCR, convulsiones,
anomalías neurológicas focales y otras características
de encefalitis vírica
Enfermedades Clínicas
• Encefalitis herpética (continuación)
– VHS es la causa más habitual de
encefalitis esporádica, y genera una
morbimortalidad significativa incluso
en pacientes que reciben el
tratamiento adecuado
– Afecta a sujetos
inmunocomprometidos de todas las
edades y en cualquier momento del
año
• Meningitis por VHS
– Complicación de una infección genital
por el VHS-2
– Los síntomas desaparecen por sí solos
Enfermedades Clínicas
• Infección del recién nacido por VHS
– Enfermedad devastadora y a menudo
mortal
– Provocada casi siempre por el VHS-2
– Puede ser adquirida en el útero, aunque
con mayor frecuencia se contrae durante
el paso del feto a través del canal del
parto
– Inicialmente el lactante presenta
septicemia y puede mostrar lesiones
vasculares
– El VHS se extiende hasta el hígado,
pulmón y otros órganos
– La evolución de la infección hasta la
afectación del SNC provoca la muerte,
retraso mental o incapacidad
neurológica, incluso con tratamiento
Diagnóstico De Laboratorio
• Análisis directo de las muestras
clínicas
– Los efectos citopatológicos
(ECP) característicos se
pueden identificar mediante un
frotis de Tzank, de
papanicolaou o una muestra de
biopsia.
– Entre los ECP se incluyen
sincitios, el citoplasma
balonizante e inclusiones
intranucleares de Cowdry de
tipo A.
Diagnóstico De Laboratorio
• Se puede elaborar un diagnostico definitivo tas demostrar la
presencia del Ag vírico (mediante inmunoflourecensia o
imunoperoxidasa) o mediante su ADN (mediante hibridación in
situ o PCR), en el tejido o liquido de la vesícula.
• El análisis de PCR de LCR a sustituido el análisis de
inmunoflouresencia de biopsia cerebral en el diagnostico de
encefalitis herpética.
Diagnóstico De Laboratorio
• Aislamiento del virus
– El aislamiento es la prueba más definitiva para el
diagnostico de infección por VHS.
– EL virus se obtiene a partir de las vesículas pero no
d las costras.
– Las muestras se recogen por aspiración del liquido
de la lesión, o al aplicar un hisopo de algodón sobre
algunas vesículas para inocular directamente los
cultivos celulares
Diagnóstico De Laboratorio
• El VHS produce ECPs tras un periodo de incubación
de 1 a 3 días en células HeLa, células Hep-2,
fibroblastos embrionarios humanos y células de riñón
de conejo.
• Las células infectadas aumentan de tamaño y tienen un
aspecto hinchado.
Diagnóstico De Laboratorio
• Algunas cepas inducen fusión de las células dando
lugar a células gigantes multinucleadas (sincitios).
• Un abordaje nuevo utiliza una estirpe celular que
expresa β-galactosidasa en células infectadas por
VHS (sistema ligado a enzimas inducible por el
virus (ELVIS)).
• La adición de l sustrato adecuado comporta la
aparición de color y hace posible la detección de la
enzima en las células infectadas.
Diagnóstico De Laboratorio
• Se utilizan sondas de ADN específicas del tipo
VHS, cebadores específicos de ADN para PCR
y anticuerpos con el fin de diferenciar el VHS-1
del VHS-2.
• La distinción de ambos virus y las distintas cepas
de cada uno se efectúa por medio de los
patrones de restricción por digestión del ADN
vírico con una endonucleasa.
Diagnóstico De Laboratorio
• Serología
– Las pruebas serológicas solo
son útiles para diagnosticar
una infección primaria de
VHS y para estudios
epidemiológicos.
– No son útiles para
diagnosticar la enfermedad
recurrente porque esta no se
suele acompañar de un
aumento significativo de los
títulos de anticuerpo.
Tratamiento, Prevención y Control
• La mayoría de los fármacos antiherpéticos son
análogos de nucleótidos y otros inhibidores de la
polimerasa de ADN vírica, una enzima esencial
para la replicación vírica
• El tratamiento impide o acorta la evolución de la
enfermedad primaria o recurrente
• No se dispone de ningún tratamiento
farmacológico que pueda eliminar una infección
latente
Tratamiento, Prevención y Control
• El prototipo del fármaco anti-VHS aprobado por la
FDA es aciclovir (ACV) porque es el dotado de una
mayor eficacia
• Valaciclovir, penciclovir y famciclovir tienen mecanismo
de acción similares a ACV
• Tromantadina está aprobada para el tratamiento tópico
en otros países distintos de EE.UU. y actúa impidiendo
la penetración y formación de sincitios
Tratamiento, Prevención y Control
• La forma más frecuente de resistencia a estos
fármacos es la que resulta de mutaciones que
inactivan la timidina cinasa, impidiendo la
transformación del fármaco en su forma activa
• La mutación de la polimerasa cinasa de ADN
también genera resistencia, pero las cepas
resistentes parecen ser menos virulentas
Tratamiento, Prevención y Control
• El VHS-1 se transmite casi siempre a partir de
una lesión mucocutánea activada, por lo que la
evitación del contacto directo con las lesiones
reduce el riesgo de contraer infección
• La infección puede ser asintomática y el virus se
puede transmitir de manera inadvertida
• Para el personal de salud, el hecho de llevar
guantes puede impedir el contagio de
infecciones de los dedos
Tratamiento, Prevención y Control
• Los individuos con un panadizo herpético activo
recurrente son muy contagiosos y pueden
transmitir la infección a los pacientes
• El virus se inactiva con rapidez al lavarlo con
jabón
• La infección del recién nacido por VHS se
puede evitar mediante una cesárea
• Actualmente no existe ninguna vacuna frente al
VHS
Tratamiento, Prevención y Control
• A los pacientes con antecedentes de
infección por VHS genital se les debe
indicar que eviten tener relaciones
sexuales mientras presentan los
síntomas prodrómicos o lesiones, y
que reanuden las relaciones sexuales
solamente después de que las lesiones
se hayan reepitelizado completamente,
ya que el virus se puede transmitir a
partir de lesiones cubiertas con costra
• Los preservativos pueden ser útiles,
pero es posible que no confieran una
protección integral