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CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutora: Raquel Marzoa Rivas 13 mayo 2009 CALCIOANTAGONISTAS Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med. 4;341(19):1447-57 Años 60 Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes VERAPAMILO PAPAVERINA Espasmolítico •Vasodilatador •Cronotropo (-) •Inotropo (-) MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS •Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje tipo L • m liso vascular • miocardio Ca2+ DHP V D Ca2+ • relajación del m liso vascular • < contractilidad miocárdica Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ • < automaticidad NS • < conductividad NAV Ca2+ Ca2+ EFECTOS ANTIANGINOSOS ANTIANGINOSOS Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ VASODILATADORES ¿ANTIATEROGÉNICOS? ANTIHIPERTENSIVOS ANTIARRÍTMICOS IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422 Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS ¿¿ANTIATEROGÉNICOS?? X INTACT Nifedipino PREVENT CAMELOT X X X X IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422 Amlodipino ELSA Lacidipino Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS ISQUEMIA • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario OFERTA O2 • Transporte de O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem NIFEDIPINO VERAPAMILO AMLODIPINO DILTIAZEM TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem vasodilatación Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… vasodilatación • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… Selectividad vascular -lecho coronario + vasodilatación -m esquelético -renales -gastrointestinales -cerebrales Vasodilatación Taquicardia refleja < resistencia coronaria > flujo coronario ¿promueve desarrollo de colaterales? Activación adrenérgica Henry PD et al. Am J Cardiol 1979;44:817 Kitakaze M et al. Circulation. 2000;101:311-317 TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes VERAPAMILO Vasodilatador mucho menos potente que DHP Puede exacerbar IC si disfunción ventricular • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes Entre las DHP y el Verapamilo Mejor tolerado DILTIAZEM Vasodilatador coronario potente mejora flujo coronario (epicárdico, colaterales, miocardio isquémico y N) Vasodilatador periférico ligero Crono/Dromo/Inotropo negativo menos potente que Verapamilo • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo EFECTOS ADVERSOS POR VASODILATACIÓN Cefalea Rubor facial Mareos Edema periférico Taquicardia refleja Hipotensión (10% pacientes con Nifedipino de acción corta) OTROS (menos frecuentes) Poliuria, disuria Disfunción eréctil Hipertransaminasemia transitoria Hiperplasia gingival (Verapamilo) Efecto sobre m liso intestinal Reflujo gastroesofágico Estreñimiento Náuseas (principalmente Verapamilo) BRADICARDIA (Verapamilo y Diltiazem) HIPERSENSIBILIDAD EFECTOS ADVERSOS BRADICARDIA INTOXICACIÓN HIPOTENSIÓN TRATAMIENTO Volumen Lavado gástrico / Carbón activo Atropina iv Calcio iv (Gluconato ó Cloruro) monitorizar calcemia y ECG Glucagón (5 mg / 10 min) AMINAS: Noradrenalina Insulina y Glucosa Hiperinsulinemia / euglucemia Amrinona ¡ojo con hipoTA! MEDIDAS INVASIVAS: Marcapasos provisional BIACP Bypass cardiopulmonar Hemodiálisis no eficaz Salhanick et al. Drug Saf 2003; 26:65. Abernethy DR. N Eng J Med 1999;341:1447 Barrueto F. Calcium channel blocker intoxication. UpToDate 2006 Greene SL et al. Intensive Care Med. 2007 Nov;33(11):2019-24. FARMACOCINÉTICA Importante efecto de primer paso hepático FÁRMACO BIODISPONIBI LIDAD INICIO DE ACCIÓN V.O. (horas) PICO (horas) SEMIVIDA PLASMÁTICA (horas) ELIMINACIÓN VERAPAMILO 20-35% 1 1-2 5-12 Renal y hepática DILTIAZEM 40-65% 1 1-3 5-7 Hepática AMLODIPINO 65-90% 1-2 6-12 35-50 Hepática 0.5 2-6 6-11 Hepática 2-3 1215* 10 Hepática NIFEDIPINO NIFEDIPINO (OROS) 45-70% Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS FÁRMACO AUMENTA LOS NIVELES DE SUS NIVELES AUMENTAN CON SUS NIVELES DISMINUYEN CON VERAPAMILO Digoxina Propranolol, Metoprolol Teofilina Carbamezepina Ciclosporina Carbamezepina Cimetidina Fenobarbital Propranolol Ciclosporina Carbamacepina Litio Tacrolimus Flecainida Cimetidina Ranitidina Digoxina Prazosina Cimetidina Fenitoína DILTIAZEM NIFEDIPINO Metabolismo por Citocromo P450 CYP 3A4 Rifampicina Rifampicina INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES INDICACIONES CV CARDIOPATÍA ISQUÉMICA oAngina estable oSd Coronarios Agudos oAngina vasoespástica HTA ARRITMIAS oSupraventriculares Taquicardia sinusal inapropiada Taquicardia por reentrada (NS, NAV o AV) Taquicardia auricular Flutter Auricular Fibrilación Auricular oVentriculares TV idiopática del TSVD TV idiopática del VI HTAP primaria Disfunción diastólica MCH Obstructiva Vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea (Nimodipino) CONTRAINDICACIONES NIFEDIPINO DE ACCIÓN CORTA SD CORONARIOS AGUDOS Pueden exacerbar la isquemia Disfunción sistólica severa de VI VERAPAMILO/ DILTIAZEM Sd del seno enfermo Afectación del nodo AV ICC Toxicidad por Digoxina (Verapamilo) ANGINA ESTABLE ANGINA ESTABLE PERO… •¿Es seguro el uso de DHP en pacientes con EAC? Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:1326-1331 ANGINA ESTABLE DIHIDROPIRIDINAS EVENTOS “NO DUROS”: IMAGE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia MORTALIDAD: •208 pacientes con AE •Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem Asociación vs un fármaco + placebo durante 4 sem •Mejoría Tº hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociación Amlodipino vs placebo •103 pacientes con AE ACTION •Amlodipino 10 mg/d vs placebo 4 + 4 sem •7665 pacientes con AE conde BB NTG +/- nitratos •Mejoría Tº de ejercicio, episodios detratados angina, uso sl •Nifedipino GITS de liberación ampliada 60 mg/d vs placebo CAMELOT •Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo) •Menor necesidad de coronariografía, ICP y CABG •Amlodipino vs Enalapril vs placebo. •Nifedipino GITS es seguro •Similar disminución de eventos Amlodipino y Enalapril. Ezekowitz MD et al. Am Heart J. 1995 :527 IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:311 ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217 ANGINA ESTABLE VERAPAMILO y DILTIAZEM EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia •Múltiples estudios con placebo en AE (años 80’s) eficaces Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina Estable Verapamilo vs Propranolol Diltiazem vs Metoprolol COMPARADOS CON DHP: •Mayor Tº de ej con Verapamilo que con Nifedipino •Igual Tº de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562 Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194 ANGINA ESTABLE COMBINACIONES EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino + Atenolol •Las tres aumentan el Tº de ej •Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los datos de isquemia en la monitorización Verapamilo/Diltiazem + Betabloqueante •Probablemente la combinación más efectiva •> incidencia de efectos adversos Amlodipino + Atenolol •Aumenta el Tº de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina precoz Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507 Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951 Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128 GUÍAS ESC 2006 ANGINA ESTABLE ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS En monoterapia (CaA de acción prolongada) si intolerancia o ausencia de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC’06 y AHA’07) En combinación con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos (I) (ESC’06 y AHA’07) Evitar preparados de acción corta (I) (AHA’07) Verapamilo/Diltiazem de acción prolongada en monoterapia en lugar de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA’07) SD CORONARIO AGUDO SD CORONARIO AGUDO INICIALMENTE SE PENSABA: •Evitaría la progresión a IAM •Limitarían la extensión de la necrosis miocárdica en las zonas isquémicas periinfarto Estudios sobre PROMETEDOR, BENEFICIO POST-IAM pero... Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7 SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NO EFECTO EN: •Progresión a IAM •Tamaño IAM SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NI DAÑO NI BENEFICIO: TRENT •4491 pacientes con IAM •Nifedipino 10 mg/6h vs placebo •Mortalidad a 1 mes SPRINT I AUMENTO MORTALIDAD SIN BENEFICIO: EVITAR EN EL IAM •2276 pacientes 7-21 días tras IAM •Nifedipino 30 mg/d vs placebo (no uso •No beneficio SPRINT II •1300 pacientes con IAM •Nifedipino 60 mg/d vs placebo •> mortalidad primeros 6 días •Mortalidad a 6 meses similar profiláctico) HINT •Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB •Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial •Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso) HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:345 SD CORONARIO AGUDO DILTIAZEM 1988 Aug 18;319(7):385-92. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. •2466 pacientes 3-15 días tras IAM (SCACEST o SCASEST) •Diltiazem 240 mg/d vs placebo 2000;355:1751. Boden WE et al. •Seguimiento 25 myocardial meses Diltiazem in acute infarction treated with thrombolytic agents: a •Mortalidad similar randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European •Reducción de eventos CV en subgrupo depost-Thrombolysis FEVI preservada (INTERCEPT) Research Collaborators Evaluating Prognosis •Más eventos y mortalidad si Disfunción Ventricular •874 pacientes con IAMEST sin IC lisados. •Diltiazem 300 mg/d vs placebo •Globalmente: Sin diferencias a 6 meses. •Reduce mortalidad y eventos en FEVI >40% •Aumenta mortalidad y eventos en FEVI <40% SD CORONARIO AGUDO VERAPAMILO 1990 Oct 1;66(10):779-85 Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II--DAVIT II) •1700 pacientes 2 sem tras IAM •Verapamilo R 360 mg/d vs placebo •Seguimiento 18 meses •Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada SD CORONARIO AGUDO MORTALIDAD TRAS IAM •Held, PH, Yusuf, S. In: Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Singh, BN, Dzau, V, Vanhoutte, PM, Woosley, RL Eds, Churchill Livingstone, New York, 1993, p. 525. SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN EN SCACEST Fase Aguda: Contraindicado su uso profiláctico (ESC’08) Nifedipino de acción corta está contraindicado (III) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfunción sistólica VI e IC (III) (AHA’04) Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (IIa) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfunción ventricular o BAV (IIa) (AHA’04) EN SCACEST Prevención Secundaria: Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes contraindicados (Asma, EPOC), precaución si Disfunción VI. (ESC’08) No usar DHP en ausencia de otra indicación (ESC’08) •ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI •ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004 SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN EN SCASEST Fase Aguda: No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (I) (AHA’07) DHP de acción larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA’07) DHP de acción larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta en presencia de BB (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta está contraindicado en ausencia de BB (III) (AHA’07) •ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes •ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–STElevation Myocardial Infarction ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL Chen HSV, Pinto DS. N Eng J Med 2003;349:e1 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL ISQUEMIA • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario OFERTA O2 • Transporte de O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS 1980 Previenen vasoespasmo •<nº episodios de isquemia silente •<nº episodios de angina •Mejora el pronóstico • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS vs NITRATOS EFECTO SINÉRGICO AMBOS SON EFICACES •Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos •En ocasiones necesaria asociación (CaA + Nitratos de acción larga) mejora el pronóstico y la necesidad de revascularización Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Lombardi M et al. Eur Heart J. 1993 Jun;14(6):845-51 Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS vs CALCIOANTAGONISTAS •Nifedipino (acción corta y larga) •Verapamilo, Diltiazem •Amlodipino, Benidipino EFICACIA SIMILAR •Alivio sintomatología. •Supresión isquemia asintomática Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):253-7 Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTASNITRATOS de acción prolongada + DHP + Verapamilo / Diltiazem Control FRCV Abandono TABACO Prazosina Nicorandil ICP •ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA 2007 •Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction IVABRADINA IVABRADINA Inhibidor selectivo de la corriente If Metabolismo por Citocromo 450 CYP 3A4 RR CONTRAINDICACIONES 0 mV -40 mV •BRADICARDIA (FC<60 lpm) •Trastornos de la conducción EFECTOS SECUNDARIOS •IAM /SCASEST •Shock •ALT. VISUALES (fosfenos) •HipoTA •BRADICARDIA Reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca If -70 mV Ivabradina Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13. ANGINA ESTABLE IVABRADINA ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario OFERTA O2 • Transporte de O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ANGINA ESTABLE IVABRADINA ISQUEMIA • Contractilidad • Flujo coronario • Tensión pared VI • Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ANGINA ESTABLE IVABRADINA EVENTOS “NO DUROS”: INITIATIVE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Duración de ej (Ergometría) MORTALIDAD: •939 pacientes con AE •Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem •No inferioridad de Ivabradina. Segura. ASSOCIATE •889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d BEAUTIFUL •Ivabradina 5-7.5 mg/12h 2m •10917 pacientes condurante AE y FEVI <40% en situación estable. •Eficacia adicional Atenolol, segura y bien tolerada. •Ivabradina vsal Placebo •No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e ingreso por IAM o ICC) •Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien tolerada. INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26:2529-36 ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8 BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16 GUÍAS ESC 2006 ANGINA ESTABLE ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS Se podrá probar en caso de intolerancia a betabloqueantes (IIa) (ESC06)
