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Oncogenetic tree models
Oncogenetic Tree Models
Carla Granados Colomina
Introducción

Cambios en DNA de células tumorales:
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División celular
Diferenciación celular
Muerte celular
Genética del cáncer
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Cambios genéticos
Relación
Técnicas:
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CGH (Comparative genome hybridation)
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Ganancias
Pérdidas
CNAs (copy number aberration)
FISH (Fluorescence in situ hybridation).

Evaluar predicciones de ganancia/périda CGH.
Objetivo: Métodos probabilístico para modelar la acumulación de
cambios genéticos en los procesos cancerígenos.
Modelo

Input: Lista de CNAs por cada tumor.
Ganancias (+)
 Pérdidas (-)
 Brazo largo (q)
 Brazo corto (p)
 No se incluye cromosoma Y.
Pasos:
1. Algoritmo crea una matriz de distancia.
2. Matriz de distancia
neighbor-joining encontrar topología.
3. Encontrar las longitudes óptimas entre nodos

Branching trees
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Raíz: evento extra que ocurre siempre
Hojas: eventos genéticos
Ramas: dependencias estadísticas entre eventos
Eventos tempranos se sitúan cerca de la raíz
Conjuntos de eventos se agrupan juntos.
Probabilidad evento genético depende de su
predecesor
(Desper et al., 1999).
Branching tree con 6 eventos.
p({E0, E1, E3, E4}) = 0.7 · 0.6 · 0.3 · (1 − 0.5) · (1 − 0.8) = 0.0126.
S = {E0, E1, E2, E6} no es posible, probabilidad 0, ya que el evento 6 sólo
puede ocurrir si el evento 3 ha ocurrido previamente.
Distance-based trees
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
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
Considera cada evento independientemente
Cada combinación de eventos tiene una
probabilidad positiva.
Correlaciones entre cada par de eventos
simultáneamente.
Nodos internos: eventos desconocidos que no se
observan.
(Desper et al., 2000).
Distance based tree con 3 eventos
Dos eventos desconocidos (I1 e I2)
Mixture models of trees

Cada evento genético es un
árbol con una topología.

Modelo nulo: star topology.
Implica independencia entre
eventos.

Todas las posibles
combinaciones de eventos.
(Beerenwinkel et al., 2005.)
Oncogenetic tree mixture con 5 eventos y dos árboles.
29% de los datos cumplen modelo nulo.
Ejemplo 1: Distance based y branching trees para cáncer renal.
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
Cáncer de riñón: heterogéneo en histología y
origen genético.
Cáncer asociado con inestabilidad genética.
116 casos
CGH
Puntuación eventos más frecuentes (ganancias
y pérdidas misma probabilidad).
12 eventos (-3q, -4p, -4q, -6q, -8p,-9p,-13q,18q,-Xp,+17p,+17q,+Xp).
Branching tree
Distance-based tree
Ejemplo 2: Mixture model para glioblastoma.
56% de los tumores pueden ser explicados
mediante esta topología.
44% siguen la topología star
9p, 10p y 10q son eventos tempranos en
ambos.
Conclusiones
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Distance-based model:
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Branching model:
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Robusto
Co-ocurrencia entre eventos
Interacciones causa-efecto
Distancia menos precisa
Mixture model:
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Información sobre el porcentaje de caso representados
Método más complejo
Bibliografía
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
Beerenwinkel N, Rahnenführer J, Kaiser R, Hoffmann D, Selbig J, Lengauer T.
Mtreemix: a software packagef or learning and using mixture models of
mutagenetic trees. Bioinformatics. 2005 May 1;21(9):21067. Epub 2005 Jan 18.
Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH,
Schäffer AA. Inferring tree models for oncogenesis from comparative
genome hybridization data. J Comput Biol. 1999 Spring;6(1):3751.
Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA.
Distancebased reconstruction of tree models for oncogenesis. J Comput Biol.
2000;7(6):789803.
Pathare S, Schäffer AA, Beerenwinkel N, Mahimkar M. Construction
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Rahnenführer J, Beerenwinkel N, Schulz WA, Hartmann C, von Deimling A,
Wullich B, Lengauer T. Estimating cancer survival and clinical outcome based on
genetic tumor progression scores. Bioinformatics. 2005 May 5;21(10):243846.
Epub 2005 Feb 10.
Hainke K,Rahnenführer J, Fried R. Diseasse progression models: A review and
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