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Estrategias de detección precoz y reducción del riesgo en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 José Ignacio Mayordomo Cámara, Raquel Andrés Conejero HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA. Introducción Factores Etiológicos del Cáncer de Mama Predisposición Genética • • BRCA 1, 2 Otros genes Vida reproductiva • • • • • Menarquia temprana Nuliparidad Hijos tardíos Ausencia de lactancia materna Menopausia tardía Estilo de vida • • • • Dieta (carnes rojas y grasas) Sobrepeso, obesidad Alcohol Poca actividad física Exposición a agentes físicos • • • • Radiaciones ionizantes Campos electromagnéticos Agentes químicos (formaldehido) Agentes biológicos (virus) Hormonas . Nivel basal de estrógenos . . . . Edad Contraceptivos orales Terapia hormonal sustitutiva Componentes hormonales . Dieta . Ambiente Xenohormonas (pesticidas) Introducción Cáncer de mama Factores Exógenos Factores Genéticos Esporádico Hª Familiar 70 - 80 % 15 - 20 % ¿Otros genes? ¿Poligénica? ¿Recesiva? Hereditario 5 - 10 % BRCA1, 2, etc. Introducción Cáncer de mama Gen BRCA1 Contribución al cáncer de mama hereditario (%) 20 – 40 BRCA2 10 – 30 TP53 <1 PTEN <1 Genes desconocidos 30 - 70 Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1 Ca de mama 65 - 85% (70 años) Ca de ovario 39 - 45% (70 años) Cáncer de mama bilateral: 40-60% Otros cánceres: -páncreas (RR 2.2) -ca de cervix (RR 2.6) -ca endometrio (RR 3.7) BRCA1 Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2 Ca de mama 45 - 85% (70 años) Ca de ovario 11 - 27% (70 años) Ca de mama en el varón 6% Otros cánceres: -páncreas (RR 3.5) -próstata (RR 4.6) -ca vías biliares (RR 4.9) -ca gástrico (RR 2.5) - melanoma (RR 2.5) BRCA2 Opciones para la población de alto riesgo Modificación factores epidemiológicos generales Terapia génica Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Cirugía reductora de riesgo Quimioprofilaxis Diagnóstico precoz en portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria Prevención Secundaria Recomendaciones para el seguim. de individuos portadores de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 Autoexploración mamaria mensual. Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a. (o 5 años antes del dx mas joven). RMN anual a partir de los 25-35 años. Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a partir de 25-35 a. (Burke et al, 1997; Eisinger et al, 1998, Gralow et al 2008) Autoexploración mamaria Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la Mortalidad por CM. Con frecuencia en portadoras de Mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Autoexploración mamaria Se recomienda la autoexploración mamaria mensual para establecer un hábito regular y permitir familiarizarse con las características normales del tejido mamario. (Cancer Genetics Consortium, Burke et al, JAMA 1997) Mamografia Screening poblacional: reducción de la mortalidad del 25%-30%. En mujeres que inician screening entre 40-49 a. se ha observado una reducción del 17% a los 15 años de iniciar el screening. No hay eº randomiz. en portadoras. Screening con Mamografía en BRCA+ Nº BRCA 194 Nº CM DX MX (S) Nº BRCA 128 13 (6,7%) Nº CM 9 (7%) 5 / 13 (38%) DX MX (S) 5 / 9 (55%) Nº CA.INTERV. 6 / 13 (46%) ESTADIO 79% EST I 21% EST II 0% EST III/ IV Scheuer et al,J Clin Oncol 2002. F-U 2-3a. Nº CA.INTERV 4/ 9 (44%) N+ 5/ 9 (56%) T≤1 CM 2/ 9 (22%) Brekelmans et al. , J Clin Oncol 2001. Alta tasa de detección de cáncer de mama Alta tasa de cáncer de intervalo en BRCA+ Baja sensibilidad del cribado con Mamografía Causas de la baja sensibilidad del Screening con mamografía en BRCA+ Edad joven en cribado Densidad mamaria importante. S mama adiposa = 98% S mama densa = 84% CM BRCA1+ y BRCA2+ 1)Baja sospecha Radiológica. 2)Crecimiento Expansivo CM ESPORADICO Y CM NO- BRCA+ 1) Nódulos espiculados de bordes irregulares 2) Crecimiento Infiltrativo (Tilanus-Linthorst et al, 2002; Kaas R et al, 2004) Resonancia Magnética Mamaria No irradia No limitada por densidad mamaria Coste elevado Tiempo exploración: 60min Claustrofobia Implantes metálicos Dx diferencial benigno-malignidad (patrón y cinética de captacióon de contraste, margenes de la masa, grado de sospecha clinica BI-RADS, intensidad de señal T2). Comparison of Breast Magnetic Resonance Imaging, Mammography and Ultrasound for Surveillance of women at high risk for Hereditary Breast Cancer. Warner et al. J Clin Oncol 19:3254-3531,2001 N=196 mujeres, 26-59 a. BRCA1/2 + o hª familiar importante Detección de 6 CM BRCA1 E.F. - MX. + ECO RMI + + DENSIDAD Baja BRCA1 - + + + Baja BRCA1 - - - + Alta BRCA1 - - - + Alta BRCA2 + - no + Alta Hª fam. + - + + Alta MRI SCREENING FOR BREAST CANCER IN WOMEN AT RAISED GENETIC RISK. RESULTS FROM THREE MAJOR STUDIES. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) Lancet , 2005 Estudios prospectivos No Randomizados comparan RMI y Mx para el screening MARIBS Lancet 2005 WARNER et al (Toronto) JAMA 2004 KRIEGE et al.(Dutch) NEJM 2004 La RMI es más sensible que la mamografía en la detección de cáncer de mama infiltrante en mujeres con una predisposición hereditaria. INDEPENDIENTE DE LA EDAD Recomendación ASCO 2007 59 a. BRCA1+. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) The Lancet, Volume 365, Issue 9473, 21 May 2005-27, Pages 1769-1778 CÁNCER DE OVARIO Riesgo de Cáncer de Ovario en BRCA1 y BRCA2+ 39% (18-54%) Riesgo de Cáncer de Ovario 10 años después del CM: 12.7% BRCA1 6.8% BRCA2 11% (2,4%-19%) 25% de la mortalidad tras CM estadio I será por un CO posterior. Ooforectomía en BRCA+ tras el Dx de CM estadio I. (Metcalfe et al. 2005) Riesgos de otras Neoplasias Ginecológicas asociadas a BRCA+ Carcinoma Tubárico (RR 100) ; LR= 3%.SOBP Cancer endometrial (RR=2.65,95%CI:1.69-4.16) Cancer cervical (RR=3.72;95%CI:2.26-6.10) Carcinoma peritoneal primario (RR=45-100) ((Brose et al, 2002;Thompson and Easton,2002; Lavie et al,2004) Cáncer de Ovario El CO en estadios iniciales es asintomático. Supervivencia a 5 años: *Estadio I 90% *Estadio III-IV 15-25% . Recomendaciones para screening de cáncer de ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA1/BRCA2 Exploración pélvica, Ecografía transvaginal y Ca 125 cada 6-12 meses, a partir de 35 a. (o 5 años antes del diagnóstico más joven en la familia). NIH Consensus Development Panel on Ovrian Cancer, 1995 NIH consensus conference. JAMA. Rasgos clínicos de las cánceres descubiertos en salpingo-ooforectomía profiláctica y durante el screening Olivier et al, 2006. Gynecologic Oncology n=312 Age at diagnosis (years) BPSO en 152 BRCA+ (3,2% CO) Mutation CA125 TVU Complaints FIGO stage Occult cancers at BP(S)O 1 33 BRCA1 27 Normal None IA 2 49 BRCA1 19 Normal None IIIB 3 45 BRCA1 138 Normal None IV 4 47 BRCA1 5 Normal None IC 5 37 BRCA1 24 Normal None IA Multilocular cyst >6 cm Multilocular cyst >6 cm Echogenic mass Abdominal pain IIIB Bloated feeling IV Abdominal pain + bloated feeling IC Unilocular cyst <6 cm Abdominal pain IV Cancers found during screening 6 50 BRCA1 105 7 52 BRCA1 217 8 49 HBOC inconclusive 9 32 BRCA1 1562 82 ¿Es efectivo el screening para el Cáncer de Ovario Hereditario? No evidencia de que screening con ECOTV y Ca 125 permitan un dx precoz y una reducción de la mortalidad por CO. Son necesarios más estudios con un seguimiento largo de estas mujeres para determinar si el screening aporta beneficios. El screening del CO con ECO y Ca 125 es: Ineficiente (Falsos +, y gran nº visitas) Ineficaz (estadio avanzado al diagnóstico del CO) Investigación: Proteomica. Nuevos Biomarcadores. (Al Oei et al, Br J Ca, 2006 Surveillance of women at high risk for Hereditary Ovarian Cancer is inefficient.). Conclusiones I Cribado del Cáncer de Mama en BRCA La RMI es el método más sensible para detectar CM en mujeres de alto riesgo. La mayor S se obtiene con la combinación de Mx y RMI. No se ha demostrado que reduzca mortalidad por CM. Estimaciones del impacto en la mortalidad a partir del estadio al diagnóstico y grado. Coste-eficacia Calidad de vida ¿Cómo aplicar la RMI en el cribado? 1) Necesidad de un equipo implicado para mejorar resultados y rendimiento. 2) Proporcionar un fácil acceso 3) Incorporar biopsia dirigida 4) Nivel de Riesgo (AR, RM) 5) Intervalo edad apropiada 6) Incrementar frecuencia de screening. Mx y RMI alternos c/6 meses. Conclusiones II Cribado del Cáncer de Ovario en BRCA Al no disponer de una estrategia de screening eficaz que permita un diagnóstico precoz, y el mal pronóstico del cáncer de ovario, la Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica parece una estrategia atractiva para la prevención del cáncer de ovario. Quimioprevención Quimioprevención BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Asociado a mutaciones en BRCA1: Alto grado, alto índice proliferativo RE: negativo, RP: negativo HER-2: negativo Fenotipo epitelial basal: peor pronóstico 15% de los cánceres esporádicos marcadores mioepiteliales/basales: citoqueratinas 5/6 y 14 y p-cadherina Asociado a mutaciones en BRCA2: Alto grado, alto índice proliferativo RE y RP: positivo. Her-2: negativo Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):27-39. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. Natl Cancer Inst. 2003 Oct 1;95(19):1482-5. Quimioprevención ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas? Edad > 60 años Hiperplasia atípica, CDIS Test de Gail: 1.66% a 5 años Estudios de quimioprevención ect. Mut BRCA 1/2 Estudios casos-controles ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2? ENSAYOS RANDOMIZADOS Quimioprevención “La quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2 no es una opción estándar y sólo debe ofrecerse dentro de ensayos clínicos” Quimioprevención: tamoxifeno Estudio genético de BRCA 1/2 en las mujeres que desarrollaron cáncer de mama del estudio NSABP-P1 Placebo Tamoxifeno RR (IC 95%) Mut BRCA1 3 5 1.67 (0.32-10.70) Mut BRCA 2 8 3 0.38 (0.06-1.56) 182 87 ____ Total Reducción del riesgo de CM del 62% en portadoras de BRCA2 Incidencia de CM RH +: 76% en BRCA2 17% en BRCA1 King MC. JAMA 2001;286:2251. Quimioprevención: tamoxifeno Estudios caso-control Reducción del riesgo de ca de mama contralateral en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de ca de mama Estudio Narod SA (1) N Mutación Reducción del riesgo de CM contralateral 209 CM bl 384 CM ul BRCA 1 BRCA 2 62% (RR=0.38, 95% CI 0.19-0.74) 37% (RR=0.63, 95% CI0.20-1.50) Gronwald J (2) 285 CM bl 751 CM ul BRCA 1 BRCA 2 50% (RR=0.50, 95% CI 0.30-0.85) 58% (RR=0.42, 95% CI 0.17-10.2) (1): Lancet 2000 Dec 2;356(9245):1876-81. (2): Int J Cancer 2006 May 1;118(9):2281-4 Quimioprevención Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con SERMs (I) 1.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 49% y de cáncer de mama no invasivo en un 50% en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 2.- El tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, eventos cardiovasculares y cardiopatía isquémica y reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas (Nivel de evidencia I). 3.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación BRCA1/BRCA2 (Nivel de evidencia II-2). Quimioprevención Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (II) 4.- El raloxifeno y el tamoxifeno son igual de eficaces en prevenir la aparición de cáncer de mama invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 5.- El raloxifeno es menos eficaz que tamoxifeno en prevenir la aparición de cáncer de mama no invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 6.- El raloxifeno produce menos cáncer de útero, TVP-EP y cataratas que tamoxifeno (Nivel de evidencia I). Quimioprevención Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (III) 7.- Ambos producen iguales tasas de fracturas osteoporóticas y accidentes cardiovasculares (Nivel de evidencia I). 8.- El efecto de raloxifeno sobre portadoras de mutación en BRCA1/2 es desconocido. Quimioprevención INHIBIDORES DE AROMATASA Anastrozol Estudio ATAC en pacientes con CM Estudio IBIS-II de quimioprevención en población de alto riesgo Exemestano Estudio IES en pacientes con CM Estudio Apres de quimioprevención en población de alto riesgo Letrozol Estudio MA. 17 en pacientes con CM Quimioprevención: IA Ensayos randomizados de IA vs tamoxifeno en pacientes con CM Ensayo Clínico Reducción del riesgo de CM contralateral ATAC (anastrozol) vs tamoxifeno 42% (HR= 0.58, IC 95%: 0.38–0.88) IES (exemestano) vs tamoxifeno 44% (HR= 0.56, IC 95%, 0.33-0.98) MA 17 (letrozol) 37.5% (HR=0.63, IC 95%, 0.18-2.21) Quimioprevención: IA Riesgo de CM contralateral 47% de reducción del riesgo con tamoxifeno 40% de reducción adicional del riesgo con IAs Quimioprevención: IA Ensayos randomizados con IAs de quimioprevención IBIS-II IBIS-II (Anastrozole) Double-Blind. Placebo controlled Study of Anastrozole to prevent breast cancer in post-menopausal high risk women. • Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, placebe-controleled study Quimioprevención: IA Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con inhibidores de aromatasa (I) • Los inhibidores de aromatasa reducen el riesgo de cáncer de mama contralateral en aproximadamente la mitad en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en comparación con tamoxifeno (Nivel de evidencia I). • No disponemos de resultados de ensayos randomizados de quimioprevención con IA en mujeres sanas. Cirugía reductora de riesgo • Cáncer de mama • Cáncer de ovario Introducción ¿Y si nunca voy a tener un cáncer de mama? ¿Porqué una mastectomía para prevenir un cáncer mamario que usualmente puede tratarse con técnicas conservadoras? ¿Están extirpando mamas sin razón alguna? ¿Reduce el riesgo de cáncer la mastectomía profiláctica? ¿Existen medicamentos que puedan sustituir a la cirugía? ¿Porqué operaciones tan traumáticas? Preguntas que se realizan las pacientes Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama • ¿La cirugía reduce el riesgo de cáncer de mama? • ¿Qué técnica es de elección? • ¿A que edad realizarla? Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ¡¡LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA !! Pacientes con mayor masa mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Morrison AS. J Nat Cancer Inst 1988; 80:1540-1547) Pacientes con mayor densidad radiológica mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Boyd NF. J Nat Cancer Inst 1984;72:1253-1259) Pacientes intervenidas de mastectomía subcutánea por enfermedad benigna tienen un menor riesgo de padecer Ca. Mamario. (Pennisi VR. Ann Plast Surg 1984; 12:340-351) Pacientes intervenidas de reducción de masa mamaria (mamoplastia de reducción) tienen una menor incidencia de Ca. mamario. (Lund K. Scand J Plast Reconstr Surg 1983; 1087:21:209-213) Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Teoría biológica La disminución de la cantidad de tejido mamario reduce el riesgo de cáncer de mama. Mamoplastia de reducción, - mas de 1000 mujeres, - hasta 28 años de seguimiento, - disminución del riesgo del 61%. A mas tejido extirpado mayor reducción del riesgo (Baasch 1996) (Brinton 2001) Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama No existen ensayos controlados aleatorizados ni no aleatorizados La mayoría son series de casos o estudios de cohortes. Grandes limitaciones metodológicas (diferencias entre los grupos) Se incluye cualquier tipo de cirugía (subcutánea, total, radical o simple) Se incluye cualquier tipo de riesgo Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO 639 mujeres con alto riesgo de CM sometidas a mastectomía bilateral profiláctica. Reducción significativa (90%) de la incidencia de CM. Duración del efecto protector 14 años (todo el periodo de seguimiento) 18 pacientes portadoras de mutación BRCA1/2. Estimación de la reducción del riesgo: 89 – 100%. Hartmannn LC. Et al. N Engl J Med 1999; 77-84 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer) Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 No 63 8 (p=0.003) Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA ½ (Rebbeck) 483 portadoras 95% riesgo de ca de mama 90% riesgo de ca de mama en mujeres con SOB. Rebbeck et al. J Clin Oncol Vol 22, No 6 (March 15), 2004: pp. 1055-1062 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Lo que mas preocupa a la paciente y al médico: Grado de profilaxis Resultado estético Técnica quirúrgica de elección •A mayor cantidad de tejido resecado mayor grado de prevención. •La eliminación completa de todo el tejido mamario es un objetivo inalcanzable Necesidad de seguimiento. •Necesidad de reconstrucción inmediata. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Tipo de mastectomía Resultado estético • Mastectomía subcutánea: elimina todo el tejido mamario excepto CAP. • Skin-sparing mastectomy: elimina todo el tejido mamario incluyendo CAP pero conserva piel. • Mastectomía total: elimina todo el tejido mamario, CAP y piel de la mama. Eficacia profiláctica Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA SUBCUTÁNEA Elimina demasiado poco tejido mamario No elimina el CAP ni el tejido subyacente Buen resultado estético En general no recomendada como profiláctica Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA TOTAL • Extirpa > 95 % de tejido mamario ¡ Nunca el 100 % ! • Quedan focos microscópicos: En dermis de piel conservada Fascia del músculo pectoral Línea media torácica Pared abdominal • Menos tejido residual en riesgo • Supone una cirugía muy radical Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA “SKIN-SPARING” • Variante de mastectomía radical: Incisión de mamoplastia de reducción “Ahorra” piel Complejo areola-pezón como injerto libre • Extirpa > 95 % de tejido mamario ¡ Nunca el 100 % ! • Menos tejido residual en riesgo • Mejor resultado estético (reconstrucción inmediata) Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Mastectomía subcutánea Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama r Skin sparing mastectomy Vista preoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes. Vista postoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Mastectomía bilateral profiláctica en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de cáncer de mama ca mama 50a 71a BRCA2 - Araceli, 46a ca mama 42a BRCA2 + BRCA2 - BRCA2 - Mª Antonia, 43a BRCA 2 + FAMILIA RIOS GARCIA Carmen 73a BRCA2 - BRCA2 - Ana Isabel, 41a BRCA 2+ Mª Pilar BRCA2 + 9a Pedro Luis, 20a BRCA2 - María, 62a BRCA2 - Jesús BRCA2 - Emeterio, ca pulmón 10a Natalia, 25a BRCA2 - Mariano 36a BRCA2 + Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama •Tasa de cáncer de mama ipsilateral en portadoras sometidas a tratamiento conservador de cáncer de mama: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 12% 9% 15 años 24% 17% P=0.19 •Tasa de cáncer de mama contralateral en portadoras: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 26% 3% 15 años 39% 7% P<0.0001 Pierce. J Clin Oncol 2006;24(16):2437-43. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Eficacia de la mastectomía profiláctica en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama Reducción de la mortalidad por CM en un 43%. Reducción de la tasa de CM contralateral. Herrinton. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4275-86 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (I) 1.- La mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA1/2 en más de un 90% (nivel de evidencia II-2). 2.- No se recomienda la realización de mastectomía subcutánea como profiláctica puesto que no elimina suficiente tejido mamario (nivel de evidencia III). 3.- La “skin sparing mastectomy” consigue un buen resultado estético y el grado de profilaxis es similar a la mastectomía total. Esta técnica está teniendo un gran desarrollo en la actualidad. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (II) 4.- En mujeres portadoras previamente diagnosticadas de cáncer de mama y sometidas a cirugía conservadora la realización de mastectomía profiláctica es una opción a considerar con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral (Nivel de evidencia III). Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Salpingo-oforectomía bilateral ¿Es eficaz en reducir el riesgo de cáncer de ovario? ¿Reduce también el riesgo de cáncer de mama? ¿Cuál es la técnica de elección? Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Predisposición a cáncer en portadoras de mutación en BRCA 1/2 • Cáncer de mama, RH positivos: BRCA 1: 10 – 24% BRCA 2: 65 – 79% • Cáncer de ovario (a la edad de 70 años): BRCA 1: 34 – 46% BRCA 2: 10 – 27% Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Eficacia de la SOB en reducción del riesgo de CM y CG en portadoras de mutación BRCA1/2 Reducción del riesgo de CG (HR, IC 95%) Reducción del riesgo de CM (HR, IC 95%) Kauff NEJM 2002 85% (0.15, 0.02-1.31) 68% (0.32, 0.08-1.2) Rebbeck NEJM 2002 96% (0.04, 0.01-0.16) 53% (0.47, 0.29-0.77) Rutter JNCI 2003 71% (0.29, 0.12-0.73) ___ Eisen JCO 2005 ___ 56% (0.44, 0.29-0.66) 89% (0.11, 0.03-0.47) 64% (0.36, 0.20-0.67) Domcheck Lancet Oncol 2006 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Reducción del riesgo de cáncer de ovario: 71 - 96%. Persiste un riesgo de carcinoma peritoneal primario. Reducción del riesgo de cáncer de mama: 53 - 68%. Tasa de cáncer de ovario oculto: 2 - 3%. 4% de complicaciones postoperatorias (8-17% en H + SOB). Mayor beneficio tanto en reducción del riesgo de CM como CO cuanto más precoz es su realización. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Reducción del riesgo de cáncer estratificado por subgrupos de edad Edad de la SOB Ca ginecológico Ca mama 61% (RR=0.39, CI 95% 0.15-1.04) < 35 años 35 – 50 años 99.7% (RR=0.03, 95% CI <0.01-0.20) 51% (RR=0.49, CI 95% 0.26-0.90) > 50 años 89% (RR=0.11, 95% CI 0.02-0.76) 48% (RR=0.52, CI 95% 0.10-2.70) Rebbeck. N Engl J Med. 2002, May 23:1616-22. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario 871 mujeres, edad > 30 años 2 estudios prospectivos: Kauff NEJM 2002, PROSE study group Seguimiento mínimo de 6 meses. Elijen entre realizar SOB o seguimiento BRCA1 Diagnóstico CM SOB n= 546 64% No SOB N= 325 61% 59% 46% Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario ↓ del riesgo: 89% ↓ del riesgo: 47% Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Principal problema de la SOB: menopausia quirúrgica Riesgo cardiovascular Osteoporosis Alteraciones lipídicas Sofocos Disfunción sexual … Tratamiento hormonal sustitutivo No aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sometidas previamente a SOB Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Riesgo de CM tras salpingo-oforectomía bilateral. Estratificación según la realización de THS Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (I) 1. La salpingo-oforectomía bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama (RH positivos) y ovario (Nivel de evidencia II-2). 2. Cuanto más precoz es su realización el efecto protector que tiene es mayor (Nivel de evidencia II-3). 3. Se recomienda realizarla en mujeres ≥ 35 años siempre que haya sido completado el deseo de descendencia (Nivel de evidencia III). Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (II) 4. Incluye la extirpación de ovarios y trompas de Falopio, sin realización de histerectomía (Nivel de evidencia III). 5. Se recomienda la vía laparoscópica por la menor tasa de complicaciones (Nivel de evidencia III). 6. Se debe realizar estudio anatomopatológico por la presencia de cánceres ocultos (Nivel de evidencia II-2). Opciones para la población de alto riesgo Modificación factores epidemiológicos generales Terapia génica Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Cirugía profiláctica Quimioprofilaxis Modificación de factores epidemiológicos generales Evitar tabaco Evitar alcohol Realizar ejercicio físico regularmente Evitar radiaciones Evitar agente carcinógenos químicos Dieta: • Evitar exceso de grasas. • Evitar dietas hipercalóricas. • Alimentación rica en fibra. Modificación de factores epidemiológicos generales Estatinas y reducción del riesgo de cáncer de mama Kochhar. Pro ASCO Meeting 2005. Abstact nº 514 Modificación de factores epidemiológicos generales Agradecimientos • Unidad de mama del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Dr. R Abusada Dr. F Aisa Dra. M Bernal Dr. E Fabre Dr. A Güemes Dr. J Hergueta Dr. F Lamata Dra. P López Dr. JI Mayordomo Dr. S Navarrete Dr. JM Sainz Dr. R Sousa • Laboratorio de Consejo Genético Dr. J Godino Pilar Tabuenca Laura Asín Dra. Berta Saez Iván Marcos • Servicio de Oncología Médica Prof. A. Tres Dra. P Escudero Dra. D Isla Dr. A Saenz