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Carcinogénesis y Etiología Del Cáncer ¿QUE CAUSA LAS ALTERACIONES CELULARES QUE CONDUCEN AL CANCER? Factores genéticos Factores ambientales EL CANCER ES UN PROCESO DE MULTIPLES PASOS Etapas del Cáncer Iniciación Nivel: ADN Promoción Nivel: Transducción de Señales. Progresión Nivel: ADN DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: INICIACION. Precarcinogeno. CONVERSION. Actividad metabolica INTERACCION.- nivel molecular DNA FIJACION. Unión PROMOCION. Replicacion/Reparacion PROGRESION. Division celular no controlada indefinida. DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: INICIACION. CONVERSION. Minutos. INTERACCION.- dias. FIJACION. PROMOCION. 10 años. PROGRESION. 1 año. Factor Principal Promotores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis Apoptosis Muerte celular programada APOPTOSIS MUERTE CELULAR PROGRAMADA Por respuesta a algunos estímulos Características morfológicas (condensación y fragmentación nuclear, contracción celular y fragmentación del DNA) Evento muy importante en la regulación del crecimiento normal Factor Principal Promotores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis Ciclo Celular Go: reposo G1 y G2: duración de 12 a 6 horas S: síntesis M: mitosis Estructura del DNA Circuito de Transducción Receptor de factor de crecimiento Señal de proliferacion ADN ARNm Proteinas Oncogenes Factores de crecimiento Sis, int-2, hst. Receptores de crecimiento Erb-B1, her-2, fms Oncogenes Factores de transcripción Myc,fos,jun,mby,ras Proteinas de tirosin-cinasas Abl, yes, fyn, bcl2 Genes supresores Citoplasma Núcleo Apc, dpc4, nf1, nf1 Rb, p53, wt1 No definida Brca1, brca2, vhl CRECIMIENTO TUMORAL Número de c. malignas 10 12 diagnóstico (1cm) 10 9 tiempo Cáncer no detectable cáncer detectable Límite de detección clínica Muerte CARCINOGENO Agente capaz de producir alteraciones en la célula que sin su influencia no se hubieran producido Evolución a una neoplasia Epitelio Normal Carcinoma Insitu Displasia Leve Moderada Severa Carcinoma Invasor ANORMALIDADES DEL CRECIMIENTO Atrofia, hipertrofia e hiperplasia. Metaplasia Displasia Neoplasia DISPLASIA Anormalidades específicas en la maduración de las células en división de un epitelio. Carcinoma in situ sinónimo de displasia severa. Reversible al 100 % con la remoción del área afectada. Características Celulares Célula Normal Vida limitada Inhibición por contacto Proliferación controlada Diferenciación Célula Maligna Inmortal Pérdida de la inhibición por contacto Proliferación descontrolada Diferenciación errónea Células malignas Células normales Frecuentes mitosis Célula normal Nucleo Vasos sanguineos Pocas mitosis C.Heterogeneas anormales Inhibición-pérdida del contacto Expresión rara de oncogenes > Secreción de factores de crecimiento Factores de crecimiento intermitentes o coordinados > Expresión de oncogenes Pérdida de genes supresores Presencia de genes supresores NEOPLASIAS BENIGNAS MALIGNAS • Bien diferenciadas • Poco diferenciadas • Encapsuladas • Infiltrantes • Crecimiento lento • Crecimiento rápido • Pocas mitosis/ normales • Muchas mitosis/anormales • Núcleo normal • Hipercromatico • Nucleolo normal • Prominente • Células regulares • Pleomórficas • Vasos bien formados • Rudimentarios • No invasión • Invaden • No metástasis • Metástasis • Cuadro no fatal • Usualmente fatal BENIGNO cápsula MALIGNO ETIOLOGÍA Genética: Anomalías cromosómicas y en factores de crecimiento Hereditaria Factores químicos Factores físicos Virales Nutricionales Evasión inmunológica MULTIFACTORIAL ONCOGENES Y SUPRESORES BCL-2 --Linfoma MYC ----Linfoma de B. N-myc-Neuroblastoma L-myc----Pulmón XPC-Xeroderma Genes supresores hereditarios BRCA 1 y 2 - (ca de mama, ovario y próstata) NF-1 (neurofibromatosis) Rb - (retinoblastoma) P 53 ( síndrome de Li Fraumeni ) APC (poliposis adenomatosa coli) WT1 y WT2 ( T de Wilms) pigmentoso GENETICA Y CANCER 1953 Watson y Crick estructura molecular Genoma--50,000-100,000 genes > de 5 500 anomalías genéticas Defectos moleculares se han aclarado en pocos cientos de casos 1987 se identificó y clonó el primer gen (distrofia muscular (Duchene) 1911 - Virus del sarcoma de Rous en pollos Genes transformados dentro del retrovirus 2000, cientos de oncogenes y genes supresores se han identificado . Algunos producen tumores hereditarios NEOPLASIAS HEREDITARIAS Autosómico dominante : Retinoblastoma, neurofibromatosis, adenomatosis endocrina familiar múltiple, síndromes de poliposis familiar, BRCA 1-2 (mama, ovario, próstata), Síndrome de Li Fraumeni Tendencia familiar : Cáncer de mama, ovario, tubo digestivo CARCINOGENESIS ENDOGENA Las mutaciones espontáneas son muy frecuentes La mayoría son reparadas Algunas de manera silenciosa Se requiere más de una mutación para desarrollar cáncer Cáncer de colon >9 mutaciones CARCINOGENESIS HUMANA ESTILO DE VIDA Tabaco Medio ambiente con Productos del tabaco Alcohol Productos de los Alimentos Radiaciones Pulmón,vejiga , esófago,boca,laringe,etc. Pulmón, Cavidad oral Cavidad oral, Esófago, hígado Estómago, Colon y Recto Médula ósea, Melanoma y otros de piel Tabaco y cáncer † 30% de muertes en E.U. † 90% cáncer de pulmón en hombre † 75% en la mujer † hasta un 50% son fumadores pasivos † > de 4 000 sustancias nocivas (hidrocarburos) CARCINOGENESIS QUIMICA ANTECEDENTES HISTORICOS 1775. Pott. Cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas 1885. Bell: Cáncer de piel en trabajadores alquitrán y parafina 1895. Rhen: Cancer de vejiga: pintores usando anilina MODELOS EXPERIMENTALES 1915. Cáncer de piel en conejos con alquitrán de hulla (3,4 BP) 1930. Tumores hepáticos en diversos animales con 2,3 dimetil amino benzeno CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN MODELOS EXPERIMENTALES 2-NAFTALINA AFF HIDROCARBUROS HALOGENADOS BERILIO ALQUILANTES NICKEL CROMIO CLORURO DE VINILO DIETILETILBESTROL AFLATOXINA ACTIVACION METABOLICA DE CARCINOGENOS QUIMICOS Mecanismo: Formación de uniones covalentes entre el carcinógeno y macromoléculas como el DNA (N y O de purinas y pirimidinas) “ACTIVACION METABOLICA DEL CARCINOGENO” tipo I: oxidación-reducción tipo II: conjugación CARCINOGENOS QUIMICOS Activación vias Mutágenas endógenas Capacidad metabolica expresión génica alterada CANCER AGENTES FISICOS RADIACION IRRITACION CRONICA Cicatrices hipertroficas Alteraciones dentales Clonorchis sinensis Schistosoma haematobius Radiaciones Ca basocelular Melanoma Epidermoide Leucemias Linfomas Sarcomas Mama Tiroides CARCINOGENESIS POR RADIACION ULTRAVIOLETA Cáncer de piel no melanoma: exposición crónica Melanoma: episodios agudos de quemadura Efecto mutagénico directo p53: mutaciones tipo CC-TT Efecto inmunosupresor de la luz UV CARCINOGENESIS POR RADIACION IONIZANTE El cáncer aparece años después de la exposición Existe susceptibilidad específica de tejido Más comunes: mama, tiroides. Menos comunes: colorrectales y páncreas VIRUS Y CANCER 1908 Ellerman: leucemia en pollos 1911. Rous: Sarcomas en pollos 1933. Shope: Papilomas cutáneos en conejos 1934. Lucke: Cáncer renal en ranas 8 de cada 10 cánceres en humanos son causados por el virus de la hepatitis B y VPH ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS. AGENTES VIRALES Citomegalovirus Virus del Papilloma Humano Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis-b y c Virus linfotrópico de células T VLCT-1. VLTH-2. VLTH-3. RNA VIRUS DNA VIRUS • Hepadnavirus • HTLV I y II Linfoma /Leucemia I Leucemia de c. peludas • Virus de Hepatitis C (HCV) Carcinoma Hepatocelular Hepatocelular • Otros hepatotrópicos • Herpes virus (EBV KSHV) • VPH: (16,18,33,39) (5,8,17) ALIMENTACION Y CÁNCER Obesidad (grasas) Alcohol Fibras Vitaminas Nitrosaminas Aflatoxinas Agentes Farmacológicos Médula ósea Sistema reticuloendotelial. Antineoplásicos Inmunosupresores Hormonas exógenas Estrogenos DES Esteroides Anticonceptivos Tamoxifen Fenacetina Endometrio , mama Vagina, cérvix Hígado Endometrio Riñón, Páncreas Hormonas y Cáncer Ca de mama Ca de endometrio Ca de ovario Ca de próstata Mayor exposición a estrógenos y progesterona Obesidad (postmenopausia) Aumento en el numero de ovulaciones Altos niveles de testosterona?? Adolescentes y adultos jóvenes con Ingesta por la madre de DES, cáncer genital obesidad materna Anticonceptivos??,exceso de Cérvix,tiroides,osteosarcoma TSH, sitios de máximo crecimiento óseo COMO CONSIDERACIONES GENERALES SE PUEDE HABLAR QUE: 50% a factores dietéticos 35% son consecutivos al tabaquismo 10% a diversas causas no específicas 5% a exposición ocupacional
