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Loxapina Staccato
Innovación terapéutica para la agitación
PARC TAULI
12-12-13
Agitación
• Definición
• Actividad verbal y/o motora excesiva (Citrome, 2002)
• Inquietud motora acompañada de tensión mental (Battaglia, 2005)
• La agitación es un síndrome, no una enfermedad en sí, y se asocia a
muchos trastornos del SNC, neurológicos y psiquiátricos
• Datos epidemiológicos escasos
•
•
•
•
•
5 millones de adultos con trastornos psicóticos en Europa (Wittchen et al., 2011)
3 millones de adultos con trastorno bipolar en Europa (Wittchen et al., 2011)
1,7 millones de emergencias psiquiátricas anuales con agitación (Sachs, 2006)
61,9 % de ingresos en pacientes con esquizofrenia son por agitación (Orta et al, 2007)
87,9 % de pacientes con trastorno bipolar presentan agitación (Serreti et al., 2005)
Citrome, Postgrad Med 2002; 112(6):85-8, 94-6
Battaglia, Drugs 2005; 65:1207-22.
Wittchen et al., Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21:655-679
Sachs, J Clin Psychiatr 2006; 67(Suppl 10):5-12
Orta J et al., 15th European Congress of Psychiatry 2007
Serreti et al., J Affect Disord 2005; 85:159–166
Tratamiento a lo largo del espectro de la agitación
Intensidad de
la agitación
Estado
del paciente
leve
cooperador
Opciones de
medicación
Necesidades
del paciente
moderada
grave
menos cooperador
Oral
Opción oral
adecuada
IM
Paciente inestable, que se intensifica, en
riesgo:
• Rápido control deseado de síntomas
• La preferencia del paciente es importante
• PO muy lenta… IM muy invasiva
Oportunidad de mejorar la
atención al paciente
Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 13(1)
IM +
sujeción
como única
opción
Loxapina Staccato - Autorizado en Estados Unidos y Europa
Food and Drug
Administration
• NDA: 022549
• NDA aprobado por la FDA el 21
de diciembre de 2012
• MAA: EMEA/H/C/002400
• EMA EPAR diciembre de 2012
(actualizado 28 de febrero de 2013)
• MAA aprobado por la CE el 20 de
febrero de 2013
Loxapina Staccato - Indicación
• Para el rápido control de la agitación leve a moderada en pacientes
adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar
• Los pacientes deben recibir tratamiento regular inmediatamente después
de controlar los síntomas de la agitación aguda
• Sólo se administrará en un contexto hospitalario y bajo la supervisión de
un profesional sanitario
• No se administrarán más de dos dosis
• El paciente debe estar en observación durante la primera hora tras la
administración
Ficha Técnica vigente (AEMPS/EMA)
Loxapina Staccato - Justificación
Loxapina
Staccato®
Antipsicótico con un
conocido buen perfil de
eficacia y seguridad en el
tratamiento de
enfermedades psicóticas
Rápida absorción del
fármaco: picos plasmáticos
alcanzados a los pocos
minutos tras su
administración
Rápida eficacia en el control de la agitación mediante
administración inhalada, no invasiva
Keating, CNS Drugs 2013; 27:479-489
Loxapina - Experiencia clínica y caracterización farmacológica
• Introducida hace más de 35 años en Europa y EUA para el tratamiento de
la esquizofrenia y la exacerbación de síntomas psicóticos
• Perfil de eficacia y seguridad bien establecido, buena experiencia clínica
• Efectos antipsicóticos semejantes a los antipsicóticos de primera
generación (p. ej., haloperidol)
• Bloqueo del receptor D2 de dopamina de potencia moderada
• Algunos efectos clínicos concuerdan con los antipsicóticos atípicos (p. ej.,
clozapina, olanzapina)
• Bloqueo del receptor 5HT-2A de alta potencia
Receptor
D1
D2
5HT-2A
a1
a2
H1
Loxapina Ki (nM)
18
9,8
2
28
250
15
Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56:775-799.
Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): 389-409.
Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199.
Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.
Staccato - Diseño y funcionamiento
• Dispositivo para administración de fármacos de un solo uso
• Permite la administración por vía inhalada de aerosoles generados
térmicamente
• Diseñado para el tratamiento de condiciones agudas o intermitentes,
para conseguir un inicio de acción inmediato por una vía no invasiva
Antes de la inhalación
Durante la inhalación
Aerosol de
fármaco
Recubrimiento
de fármaco
Elemento calefactor
en reposo
Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Elemento calefactor
activado
Staccato - Diseño y funcionamiento
• Prueba de funcionamiento de laboratorio
Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Staccato - Diseño y funcionamiento
Tiempo: 0 ms
Detección de la
inspiración e
inicio del
calentamiento
Tiempo: 30 ms
Inicio de la
vaporización del
fármaco y
condensación
del aerosol
Tiempo: 50 ms
Vaporización
del fármaco y
condensación
del aerosol
avanzada
Tiempo: 200 ms
Vaporización e
inhalación del
aerosol
completa
Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Loxapina Staccato - Desarrollo farmacéutico
• Aplicación óptima de loxapina
• Aerosol de alta pureza química: ≥ 99,6 %
• Descomposición térmica de loxapina insignificante
• Tamaño de las partículas del aerosol alrededor de 2 µm: 1-3,5 μm
• Condiciones óptimas para la deposición pulmonar profunda
Irrigación cerebral
Alveolo pulmonar
Inyección intramuscular
Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Loxapina Staccato - Desarrollo clínico
Estudios
biofarmacéuticos/ farmacocinéticos/
farmacodinámicos
(n=197)
Estudios de eficacia
(n=787)
Estudios pulmonares
(n=135)
Voluntarios sanos
(n=50)
Fase 2
Esquizofrenia
(n=129)
Voluntarios sanos
Seguridad pulmonar
(n=30)
Dosis múltiple en sujetos con
terapia estable antipsicótica
(n=32)
Fase 3
Esquizofrenia
(n=344)
Asma
Seguridad pulmonar
(n=52)
Estudio farmacocinético del
dispositivo
(n=32)
Fase 3
Trastorno bipolar
(n=314)
EPOC
Seguridad pulmonar
(n=53)
Voluntarios sanos
fumadores vs. no
fumadores
(n=35)
• Total n=1.653 (incluye 534 pacientes con migraña)
Estudio de prolongación de
QTc en voluntarios sanos
(n=48)
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
Loxapina Staccato - Perfil farmacocinético
• Ensayo clínico de dosis única en voluntarios sanos
tmax: 2 minutos (Mediana)
Spyker et al., J Clin Pharmacol 2010; 50:169-179
Diseño de los estudios de fase 3
• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego,
controlados con placebo
= Evaluación de las variables principales
BL
0h
1h
2h
3h
4h
24 h
Loxapina Staccato 10 mg
Selección
Asignación
al azar
BL
0h
1h
2h
3h
4h
24 h
Loxapina Staccato 5 mg
BL
0h
1h
2h
3h
4h
24 h
Placebo Staccato
= Administración Dosis 1
•
•
= Administración Dosis 2 o 3
Dosis 2 prn permitida > 2 horas después de la Dosis 1
Dosis 3 prn permitida ≥ 4 horas después de la Dosis 2
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EMA. EPAR. December 2012
Tratamiento de rescate (lorazepam IM) permitido ≥ 20 min
después de la Dosis 2
Variables principales de medida de los estudios de fase 3
• Componente de excitación de la PANSS (PEC) y CGI-Mejoría
• Variable principal de eficacia primaria: • Variable principal de eficacia
secundaria:
• Cambio en la puntuación PEC 2 h#
después de la administración de la
primera dosis
• Dimensiones de PEC :
•
•
•
•
•
Bajo control de impulsos
Tensión
Hostilidad
Falta de cooperación
Excitación
• Calificados cada uno según la intensidad:
• 1 = ausente; 2 = mínima; 3 = leve;
4 = moderada; 5 = moderada-grave; 6 =
grave; 7 = extrema
• Puntuación total: 5 - 35
• Puntuación en la Impresión Clínica
Global - Mejoría (CGI-I#) 2 h después de
la primera dosis
• Escala de valores:
•
•
•
•
•
•
•
1 = ha mejorado mucho
2 = ha mejorado bastante
3 = ha mejorado mínimamente
4 = sin cambios
5 = ha empeorado mínimamente
6 = ha empeorado bastante
7 = ha empeorado mucho
# CGI-I : Clinical Global Impression - Improvement
# PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]:
Escala de Síntomas Positivos y Negativos, Componente de Excitación
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Variables secundarias de medida de los estudios de fase 3
• Principales análisis predefinidos
• Porcentaje de pacientes respondedores según a CGI-I a las 2 h:
• Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante'
• Tiempo hasta la 2ª Dosis
• Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10,
20, 30, 45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (sólo 10 mg)
• Análisis post hoc de soporte
• Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40) a las 2 h:
• Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC
con respecto a los valores basales
• Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10,
20, 30, 45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (para 5 mg)
• Puntuaciones individuales de cada dimensión de la PEC
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EMA. EPAR. December 2012
Características demográficas de los pacientes de fase 3
Pacientes con esquizofrenia
Pacientes con trastorno bipolar
Datos demográficos
Placebo
Staccato
(N=115)
Loxapina
Staccato
5 mg
(N=116)
Loxapina
Staccato
10 mg
(N=113)
Placebo
Staccato
(N=105)
Loxapina
Staccato
5 mg
(N=104)
Loxapina
Staccato
10 mg
(N=105)
Hombres, n (%)
80 (69,6)
87 (75,0)
86 (76,1)
56 (53,3)
47 (45,2)
53 (50,5)
Edad (años), media (DE)
43,9 (9,4)
43,2 (10,2)
42,2 (9,8)
40,6 (9,8)
41,2 (9,6)
40,5 (9,8)
Etnia, n (%)
Blanca
32 (27,8)
48 (41,4)
36 (31,9)
33 (31,4)
58 (55,8)
47 (44,8)
Negra
70 (60,9)
61 (52,6)
67 (59,3)
54 (51,4)
38 (36,5)
47 (44,8)
Otra
13 (11,3)
7 (6,0)
10 (8,8)
18 (17,1)
8 (7,7)
11 (10,5)
Fumadores activos, n (%)
90 (78,3)
94 (81,0)
97 (85,8)
78 (74,3)
79 (76,0)
77 (73,3)
Puntuación inicial de PEC,
media (DE)
17,4 (1,8)
17,8 (2,3)
17,6 (2,1)
17,7 (2,8)
17,4 (2,2)
17,3 (2,3)
Duración del episodio actual
(días), media (DE)
6,9 (9,2)
6,1 (7,5)
7,6 (11,5)
14,2 (21,5)
16,0 (32,4)
9,7 (10,2)
Lesem et al., Br J Psychiatry 2011; 198:51-58
Kwentus et al., Bipolar Disord 2012; 14:31-40
EMA. EPAR. December 2012
Valores basales de la PEC en los estudios de fase 3
• Los pacientes estaban, en promedio, moderadamente agitados (17,5)
Pacientes con esquizofrenia (n)
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Pacientes con trastorno bipolar (n)
Resultados de eficacia: variable principal primaria
• En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación
PEC 2 h después de la administración estadísticamente superiores a
placebo
Loxapina Loxapina
Loxapina Loxapina
Cambio en la puntuación PEC a las 2 h
respecto al basal
Placebo Staccato Staccato Placebo Staccato Staccato
10 mg Staccato 5 mg
10 mg
Staccato 5 mg
0
(N = 115) (N = 116) (N = 112) (N = 105) (N = 104) (N = 105)
-1
-2
-3
Pacientes con
esquizofrenia
Pacientes con
trastorno bipolar
p=0,0004
p<0,0001
-4
-5
-6
-7
-8
-9
- 10
Media + EEM
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
p<0,0001
p<0,0001
Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos
• Cambios temporales en la puntuación PEC tras la administración
estadísticamente superiores a placebo con un inicio de acción muy rápido
Cambio del PEC respecto al basal
0
Pacientes con esquizofrenia
-1
0
-2
-2
-3
-3
-4
-4
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100 110 120
LoxapinaTiempo
Staccato posterior a la dosis (min)
10 min 20 min
30 min
45 min
10 mg
Pacientes con trastorno bipolar
-1
Placebo
0
10
20
30
40
50
60
5 mg
70
80
10 mg
90 100 110 120
Tiempo
60 min
90 minposterior
2h
a la
4 h dosis
24(min)
h
Esquizofrenia
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
Trastorno bipolar
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
0,001
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Resultados de eficacia: análisis post-hoc de soporte
• Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40)#
• Desde los 10 minutos hasta las 2 horas se encontraron diferencias significativas
para ambas dosis en todos los puntos en comparación con placebo
Pacientes con esquizofrenia
Porcentaje de pacientes
respondedores (PEC 40)
Placebo
5 mg
80
60
*
50
*
40
*
*
*
*
70
60
30
10
10
0
0
* p<0.01
30
45
60
90
Tiempo posterior a la dosis (min)
120
**
*
30
45
*
**
*
*
*
*
90
120
*
40
20
20
10 mg
*
50
**
10
5 mg
80
*
*
30
20
*
*
Placebo
10 mg
*
*
70
Pacientes con trastorno bipolar
**
10
* p<0.01
20
60
Tiempo posterior a la dosis (min)
# Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC con respecto al basal
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Resultados de eficacia: variable principal secundaria
• En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación
CGI-I# 2 h después de la administración estadísticamente superiores a
sin cambio
placebo
4
mínima mejoría
3
2,8
3,0
p=0,0015
2,3
bastante mejoría
2
mucha mejoría
1
p<0,0001
p<0,0001
2,1
2,1
Pacientes con
esquizofrenia
p<0,0001
1,9
Pacientes con
trastorno bipolar
0
5 mg AZ10
mg AZPlacebo
5 mg AZ- Loxapina
10 mg AZLoxapina
Loxapina
Loxapina
004
004
Dose
004
004
Placebo Staccato
Placebo
Staccato
Staccato
(N=115)
(N=112)
(N=105)
(N=104) Staccato
(N=105)
10 mg Staccato 5 mg
10 mg
Staccato 5 mg
Placebo
Dose
(N=115)
(N = 115) (N = 116) (N = 112) (N = 105) (N = 104) (N = 105)
# CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos
• Porcentaje de pacientes respondedores según CGI-I#
• Se encontraron porcentajes de respondedores estadísticamente superiores a
placebo en ambos estudios y con las dos dosis
100%
p<0,0001
p<0,0001
75%
p=0,0015
p<0,0001
67%
74%
66%
57%
50%
36%
28%
25%
Pacientes con
esquizofrenia
Pacientes con
trastorno bipolar
0%
Loxapina Loxapina
Loxapina Loxapina
Placebo Staccato Staccato Placebo Staccato Staccato
10 mg
10 mg Staccato 5 mg
Staccato 5 mg
(N = 115) (N = 116) (N = 112) (N = 105) (N = 104) (N = 105)
# Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante'
CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Conclusiones de eficacia
• Se demostró la eficacia de Loxapina Staccato en 2 poblaciones distintas
de pacientes (esquizofrenia y trastorno bipolar de larga evolución)
• Las dosis de Loxapina Staccato 5 y 10 mg cumplieron con las variables
principales primarias y secundarias
• El inicio del efecto de Loxapina Staccato fue evidente en la escala de PEC
a los 10 minutos tras la administración y en ambos grupos de pacientes
• Este rápido inicio de acción se evidenció, así mismo, en los análisis de
pacientes respondedores y en el de los valores individuales de las
dimensiones PEC
• En todas las variables analizadas el efecto de Loxapina Staccato fue mayor
en el grupo tratado con 10 mg que en el de 5 mg
Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
• Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %#
y > que placebo
Dosis de Loxapina Staccato
Términos preferidos de la
Clasificación por órganos y
sistemas MedDRA, N (%)
Placebo
(N=263)
5 mg
(N=265)
10 mg
(N=259)
Disgeusia
13 (4,9 %)
30 (11,3 %)
37 (14,3 %)
Sedación/Somnolencia
25 (9,5 %)
32 (12,1 %)
31 (12,0 %)
Fatiga
5 (1,9 %)
6 (2,3 %)
3 (1,2 %)
Irritación de garganta
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
7 (2,7 %)
# Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes
(< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %)
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Resultados de seguridad: RA del SNC en los estudios de fase 2 y 3
• Reacciones adversas (RA) relacionadas con el Sistema Nervioso Central
aparecidas en 2 o más pacientes
• Las RA extrapiramidales fueron poco frecuentes
Términos preferidos de la
Clasificación por órganos y
sistemas MedDRA, N (%)
Dosis de Loxapina Staccato
Placebo
(N=263)
5 mg
(N=265)
10 mg
(N=259)
58 (22,1 %)
55 (20,8 %)
51 (19,7 %)
Sedación/Somnolencia
25 (9,5 %)
32 (12,1 %)
31 (12,0 %)
Mareo
23 (8,7 %)
17 (6,4 %)
19 (7,3 %)
Cefalea
26 (9,9 %)
9 (3,4 %)
8 (3,1 %)
Acatisia
0
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
Temblor
0
2 (0,8 %)
0
Cualquier RA del SNC
# Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes
(< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %)
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Resultados de seguridad: RA respiratorias en estudios de fase 2 y 3
• En 524 pacientes tratados con 756 administraciones de Loxapina Staccato
aparecieron 4 acontecimientos relacionados con broncoespasmo (0,8 %)
Términos preferidos de la
Clasificación por órganos y
sistemas MedDRA, N (%)
Dosis de Loxapina Staccato
Placebo
(N=263)
5 mg
(N=265)
10 mg
(N=259)
Sibilancia
0
2 (0,8 %)
0
Broncoespasmo
0
0
1 (0,4 %)
Tos
0
0
1 (0,4 %)
• 87 % de los pacientes agitados eran fumadores
• 7 % de los pacientes agitados tenían antecedentes de asma o EPOC, pero ninguno de
ellos presentó una reacción adversa en vías respiratorias
• Sólo 1 de los 1.095 (0,09 %) sujetos tratados con Loxapina Staccato sin enfermedad de
vías respiratorias activa requirió tratamiento con un broncodilatador
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, en voluntarios sanos (n=30)
• No se observaron broncoespasmo ni cambios obstructivos en las vías aéreas
• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego,
controlados con placebo, en pacientes con enfermedad activa de las vías
aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53)
• Se observaron cambios obstructivos en las vías aéreas (disminución del FEV1,
reacción adversa respiratoria, uso de medicación de rescate) tras la
administración de Loxapina Staccato comparado con placebo
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Incidencia de reacciones adversas (RA) respiratorias*
Estudio en Asma
Cualquier RA*
Estudio en EPOC
Placebo
Staccato
(N=26)
Loxapina
Staccato
(N=26)
Placebo
Staccato
(N=27)
Loxapina
Staccato
(N=26)
3 (11,5 %)
14 (53,8 %)
3 (11,1 %)
5 (19,2 %)
Tiempo
12/14
en los 25 min tras dosis
4/5
en los 25 min tras dosis
Intensidad
Todos leves-moderados
Todos leves-moderados
*Incluye broncoespasmo, disnea, sibilancias, tos, congestión pulmonar, tos productiva y disminución del FEV1
• Las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada
• La gran mayoría de cambios obstructivos aparecieron en los 25 minutos tras la
administración
• En 15 pacientes se requirió el uso de broncodilatador (salbutamol inhalado) para
revertir el cuadro de broncoespasmo, que se recuperó rápidamente
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Conclusiones de seguridad
• En pacientes con agitación, Loxapina Staccato fue seguro y bien tolerado
en general
• La mayoría de las RA en pacientes con agitación son efectos conocidos de la
loxapina
• En pacientes sin enfermedad activa de vías respiratorias se observó un
bajo riesgo de broncoespasmo
• En pacientes con enfermedad activa de vías respiratorias (asma y EPOC),
el broncoespasmo se ha identificado como un problema de seguridad
(contraindicación)
• Los acontecimientos adversos respiratorios se controlaron de manera eficaz
con un broncodilatador inhalado (salbutamol)
Loxapina Staccato ofrece una mejora para el tratamiento del
paciente agitado
Intensidad de
la agitación
Estado
del paciente
Necesidades
del paciente
menos cooperador
cooperador
Opciones de
medicación
Oral
Opción oral
adecuada
grave
moderada
leve
IM
Paciente inestable, que se intensifica, en
riesgo:
Loxapina Staccato
• Rápido control deseado de síntomas
• La preferencia del paciente es importante
• PO muy lenta… IM muy invasiva
IM +
sujeción
como única
opción
Eficacia clínica demostrada
Buen perfil de seguridad
Rapidez de inicio de acción (10 min)
No invasivo (no se requiere contención)
Fácil de usar en la población indicada
Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 13(1)
Muchas gracias por su atención
Ponente
correo@ferrergrupo.com
Departamento Medico
Grupo Ferrer
Agitación: manejo y tratamiento
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Agitación
• Una amplia diversidad de patologías pueden cursar con agitación
Causas Médicas
· Tirotoxicosis
Toxicidad
· Intoxicación
Trastornos Psiquiátricos
· Esquizofrenia
· Encefalitis
- Alcohol
· Trastorno esquizoafectivo
· Meningitis
- Drogas ilegales
· Trastorno Bipolar
· Sepsis
· Abstinencia de alcohol
· Trastorno Límite
· Trauma Encefálico
· TOC
· Demencia
· Trastorno de pánico
· Delirium
· TPEPT
· Convulsiones
Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12.
Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)
Agitación - etiología
AGITACIÓN
Trastorno Mental
“no orgánico”
Trastorno Mental
Orgánico








Demencia
Epilepsia (especialmente
temporal)
Abuso de drogas
Abstinencia de OH
Alteraciones endocrinas o
metabólicas
Fiebre
Hipo/Hiperglicemia
Encefalopatía
Tr. Psicótico
•
•
Esquizofrenia
Trastorno Bipolar
Fernández Gallego et al., Emergencias 2009; 21: 121-132.
Lindenmayer, J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl):5-10.
Hoptman et al., Biol Psychiatry 2002;52:9–14.
Glatt et al., Am J Psychiatry 2003; 160:469-476.
Tr. no Psicótico
•
•
•
Estrés agudo inducido por
situaciones percibidas como
catastróficas
En niños, estrés agudo
inducido por abuso sexual o
maltrato.
Privación sensorial, que puede
desencadenar conductas
agresivas o agitación.
Agitación - fisiopatología
Trastorno de Base
Neurotransmisor alterado
Depresión agitada
↑ Respuesta serotoninérgica (5HT), ↓ GABAérgica
Manía
↑ Dopamina (DA)
Trastorno de Ansiedad
↓GABAérgica, ↑ Noradrenalina
Demencia
↓GABA
Delirium
Múltiples mecanismos
Agitación por tóxicos
↑ Dopamina (DA)
Agitación Psicótica
↑ Dopamina (DA)
Acatisia
↓DA, ↑ Noradrenalina
Agresión
↑ Noradrenalina, ↓ 5HT
Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12.
Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)
Agitación - fisiopatología
• No existe etiología y fisiopatología común
• Sin embargo, se cree que el mecanismo fisiopatológico involucrado en la
psicosis y posiblemente la agitación, está relacionado con hiperdopaminergia
en los ganglios basales
• Algunas vías serotoninérgicas pudieran modular la actividad dopaminérica
cortical a través de receptores 5-HT2A
• Sustancias que reducen el tono dopaminérgico o noradrenérico o que
aumentan el tono serotoninérgico o GABAérgico, atenuarían la agitación,
independiente de la etiología la mayoría de las veces
Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12.
Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)
Agitación - percepciones
• Una percepción común es que los médicos y el personal sanitario se
sienten asustados por el paciente agitado y su volatilidad
• Sin embargo, son los pacientes quienes típicamente se sienten asustados
y angustiados, y esto los lleva a agitarse
• Los pacientes agitados describen su experiencia como:
•
•
•
•
•
•
•
•
Explosividad, Ira
Baja tolerancia a la frustración
Ansiedad
Sensación de pérdida de control
Sobrepasados, inquietos
Agresivos verbalmente
Agresivos físicamente, violentos, dispuestos a pelearse
Paranoicos
Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12.
Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)
Sin tratamiento,
la agitación
puede escalar
rápidamente
hasta un
comportamiento
amenazador,
agresivo y
violento
Agitación - percepciones
• Los pacientes agitados saben lo que les está pasando, y lo describen
como una progresión de intensidad creciente durante días
Jaffe (comunicación personal)
Agitación - valoración
• Componente excitado de la PANSS (PANSS-EC o PEC)#
Componentes de
la PEC
Pobre control
de impulsos
Tensión
Hostilidad
Falta de
cooperación
Excitación
# PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]: Escala de Síntomas
Positivos y Negativos, Componente de Excitación
Montoya et al., Health Quality Life Outcomes 2011; 9:18
Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)
Agitación - tratamiento
• No hay guías centradas en agitación, sino que son generales de
emergencias psiquiátricas
• Consensus Statement of the American Association for Emergency Psychiatry
Project BETA [Best practices in Evaluation and Treatment of Agitation] (2012)
• Guías NICE (2011)
• Recomendaciones generales:
• Usar primero contención verbal, para calmar al sujeto
• Siempre que sea posible, indagar sobre la causa más plausible de la agitación y
decidir el tratamiento en función de ésta
• Se debe perseguir, siempre que sea posible, la colaboración del paciente
(elección medicación: oral vs IM)
• Siempre prevalece la oral a la IM
• Decidir primera línea en función de la patología de base y estado del paciente
Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 12(1)
Agitación - tratamiento
• 1. Aproximación no coercitiva/colaborativa al paciente: Contención
verbal
Agitación extrema /
agresividad
Contención verbal
Inquietud
psicomotora
Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.
Agitación - tratamiento
• 2. Si no resolución: Primera línea de tratamiento: Medicación Oral
• Evitar medidas coercitivas/agresivas
Agitación extrema /
agresividad
Medicación oral
Contención verbal
Inquietud
psicomotora
Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.
Agitación - tratamiento
• 3. Si no resolución: Contención + Medicación intramuscular (IM)
• La contención del paciente permanece como opción pero sólo en agitación
severa y cuando el resto de medidas han sido agotadas
Agitación extrema /
agresividad
Contención + IM
Medicación oral
Contención verbal
Inquietud
psicomotora
Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.
Agitación - tratamiento
• Objetivos terapéuticos para el médico
• En Psiquiatría de Urgencias
•
•
•
•
• Al tratar la agitación
Estabilizar crisis aguda rápidamente
Evitar coacción
Utilizar la estrategia menos restrictiva
Construir / mantener la alianza
terapéutica
• Reducir la angustia y las conductas
peligrosas rápidamente
• Intervenir antes de la violencia
• Experiencia de tratamiento positiva
• Objetivos terapéuticos para el paciente
• Quiere evitar una mala experiencia
• No desea ser coercionado (forzado)
• Prefiere tratamiento no invasivo y quiere tomar parte en la toma de decisión
terapéutica
Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.
Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)
Agitación - tratamiento
• Principios básicos del tratamiento
• En todo paciente agitado la primera elección de tratamiento es la contención
verbal
• Para agitación psicótica los antipsicóticos son el fármaco de primera elección, y
los antipsicóticos de segunda generación son la primera opción
• Para pacientes colaboradores los antipsicóticos orales son de preferencia
frente a los intramusculares (IM)
• Principales fármacos utilizados
• Antipsicóticos: inhibición de la trasmisión dopaminérgica (↓ DA)
• Benzodiacepinas: aumento de la trasmisión gabaérgica (↑ GABA)
Agitación - tratamiento: proyecto BETA
Agitación asociada a
delirio
Sin sospecha
de abstinencia
a EtOH o BZD
Con sospecha
de abstinencia
a EtOH o BZD
Identificar y corregir el trastorno
médico subyacente
Evitar benzodiazepinas (BZD)
1. Antipsicóticos de 2ª generación
orales
Risperidona 2 mg
Olanzapina 5-10 mg
2. Antipsicóticos de 1ª generación
orales
Haloperidol (dosis baja)*
3. Antipsicóticos de 2ª generación
parenterales
Olanzapina 10 mg IM
Ziprasidona 10-20 mg IM
4. Antipsicóticos de 1ª generación
parenterales
Haloperidol (dosis baja)* IM or IV
(con precaución)
*Hay pruebas sólidas de que dosis
superiores a 3 mg (diarios) en pacientes con
delirio se asocian a un riesgo significante de
SEP, por lo que los pacientes que reciban >
3 mg/d deben evaluarse con cuidado en
busca de SEP.
Agitación debida a
intoxicación
Estimulante
del SNC
1. Benzodiazepinas
orales
Lorazepam 1- 2 mg
Chiordiazepóxido
50 mg
Diazepam 5-10 mg
2. Benzodiazepinas
parenterales
Lorazepam 1-2 mg
IM o IV
Depresor
del SNC (p.
ej. EtOH)
Evitar
benzodiazepinas, si es
posible
1. Antipsicóticos de 1ª
generación orales
Haloperidol 2-10 mg
2. Antipsicóticos de 1ª
generación
parenterales
Haloperidol 2-10 mg IM
Agitación asociada a
psicosis en paciente con
trastorno psiquiátrico
conocido
1. Antipsicóticos de 2ª generación
orales
Risperidona 2 mg**
Olanzapina 5-10 mg**
2. Antipsicóticos de 1ª generación
orales
Haloperidol 2-10 mg con BZD
3. Antipsicóticos de 2ª generación
parenterales
Olanzapina 10 mg IM**
Ziprasidona 10-20 mg IM**
4. Antipsicóticos de 1ª generación
parenterales
Haloperidol 2-10 mg IM con BZD
**Si el antipsicótico solo no es
suficientemente eficaz añadir lorazepam 12 mg (oral o parenteral).
Agitación
indiferenciada o
presentación
compleja
Sin psicosis evidente
Igual que la agitación
debida a abstinencia
Con psicosis evidente
Igual que en
trastorno psiquiátrico
conocido
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Los antipsicóticos de primera o segunda generación (típicos/atípicos)
presentan diferencias en la selectividad de acción en las vías
dopaminérgicas, que se traduce en menor aparición de síntomas
extrapiramidales (SEP)
• Primera generación
• Bloqueo receptor D2
• Eficacia síntomas positivos
• Reacciones adversas
extrapiramidales
• Riesgo de discinesia tardía
• Hiperprolactinemia
• Segunda generación
• Bloqueo D2 y 5HT2 o modulación del
receptor D2
• Eficacia síntomas positivos,
negativos, cognitivos y afectivos
• Menor riesgo de inducir SEP
• Bajo riesgo de discinesia tardía
• No hiperprolactinemia
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Primera generación
Inhibición D2 indiscriminada (ML+NS):
Buen efecto antiagitación, pero
reacciones adversas extrapiramidales
• Segunda generación
Inhibición D2 más selectiva (↑ ML+ ↓
NS) + Inhibición 5HT2 (efecto + a nivel pre
frontal): Efecto antiagitación
“fisiológico”/menos extrapiramidalismo
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
1952
1950
1958 1960
1960
1966
1970
1994 1996 1997 2001 2002
1980
1990
2000
Desarrollo histórico de los fármacos
antipsicóticos
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Primera generación
•
•
•
•
Haloperidol
Sulpirida (Dogmatil)
Tioridazina (Meleril)
Clorpromazina (Largactil)
• Segunda generación
• Bloqueo D2 y 5HT2
•
•
•
•
•
Clozapina (Leponex)
Olanzapina (Zyprexa)
Quetiapina (Seroquel)
Risperidona (Diaforin)
Ziprasidona (Zeldox)
• Modulación del receptor D2
• Amisulprida (Solian)
• Aripripazol (Abilify)
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Distinto perfil de acción sobre múltiples receptores (afinidad y
selectividad)
Receptor
Loxapina
Clozapina
Olanzapina Haloperidol
D1
18
290
52
120
D2
9,8
130
20
1,4
5-HT 2A
2
8,9
3,3
120
α1
28
4
54
4,7
α2
250
33
170
1200
H1
15
1,8
2,8
440
Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56:775-799.
Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): 389-409.
Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199.
Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Haloperidol
Mecanismo de
acción
+




•
Bloqueo inespecífico receptores D2 y D3 a
nivel mesolímbico y nigroestriado (↓↓ DA).
•
Estructuralmente similar a GABA (benzoslike)
•
•
•
•
El más estudiado y utilizado. Muchas veces considerado como 1 línea
Existen en formas oral/IM/EV
Eficacia antipsicótica demostrada/efecto rápido sedativo
Coste/efectivo
•
•
•
Complicado perfil seguridad: SEP, acatisia, hipotensión, riesgo de SNM
En administración aguda la distonía es el síntoma más molesto
Para aminorar estos síntomas se suelen combinar con BZD
Inicio de Acción (IM/IV): 30-60 min
Vida Media: 12-36 min
Duración efecto: 24h
Dosis: 10-20 mg/24h
Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56:775-799.
Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): 389-409.
Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199.
Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Antipsicóticos de segunda generación
Mecanismo de
acción
+
-
•
Bloqueo receptores más selectivo D2 a nivel
mesolímbico (↓↓ DA).
•
Acción en otros sistemas (5HT2)
•
Posibles formas: IM, comprimidos, comprimidos orodispersables y
soluciones orales
•
Rápido inicio de acción
•
Son más calmantes que sedantes
•
Mejor tolerabilidad y seguridad que los típicos
•
Se tiene más información en cuanto a PK y dosis (bien estudiados)
•
Se puede seguir a administración oral para tratamiento crónico.
•
Todos han sido evaluados en pacientes estables, no intoxicados y “levemoderados” niveles de agitación
•
No han sido estudiados en otros trastornos relacionados con agitación
Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56:775-799.
Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): 389-409.
Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199.
Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Olanzapina
Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables,
solución), Intramuscular*
*Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o
manía que no admitan la vía oral
PK
PD
Dosis
Seguridad
Tmax: 15 min/Vm 30-50 h
• Inicio acción: (depende de población y dosis)
esquizofrenia : 15 minutos
bipolar: 30 minutos
• Duración: 24 horas
Dosis inicio: 10 mg. Máx 20 mg. Máx nº dosis: 3/24h
Bien tolerado: sedación 20%, ↓EP
No está recomendado su administración conjunta con BZD o intoxicación
por alcohol porque se han reportado casos fatales
El comprimido orodispersable no indicación específica para agitación y no bien estudiado. Su inicio
de efectos se sitúa alrededor de 60 min. Sin embargo, se usa como alternativa en agitación.
Ficha Técnica
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Aripiprazol
Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables,
solución), Intramuscular*
*Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o
manía que no admitan la vía oral
PK
PD
Dosis
Seguridad
Ficha Técnica
Tmax: 1-3 h/Vm 70 h
• Inicio acción: (depende de población y dosis)
esquizofrenia : 45 minutos
bipolar: 90 minutos
• Duración: 24 horas
Dosis inicio: 9,75 mg. Máx 30 mg. Máx nº dosis: 3/24h
Bien tolerado: sedación ↓, ↓EP
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
• Benzodiazepinas
Mecanismo de
acción
+



•
Modulación positiva del receptor del GABA
(ácido γ-aminobutírico)
•
Potencia la acción inhibidora de éste
•
•
Eficaz sedando al paciente
Se pueden combinar con otros tratamientos
•
•
•
No trata disfunción basal (permanecen síntomas psicóticos)
Pueden llevar a adicción
Importante efecto depresor respiratorio, sobretodo si se dan
parenteralmente
No son tratamiento de primera línea en la agitación psicótica
Suelen asociarse a AP, para reforzar su efecto y disminuir sus RA
Se prefieren cuando se está ante agitación asociada a
intoxicación por estimulantes, deprivación alcohol o en
agitación no psicótica
Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6):767-76.
Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:403-25.
Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Lorazepam
Greenblatt et al., J Clin Psychiatry 1987;48 (suppl 10):4–11.
El más usado, tanto en forma oral/SL/IM/IV (en España, no hay IM):
•
•
•
Rápida y completa absorción IM (pico a 60-90 min)
Vida media 12-15 horas: duración efecto 8-10 horas/Dosis 1-2 mg
Primera línea tratamiento de agitación
Midazolam
-
Mendoza et al., J Clin Psychiatry 1987; 48:291–292.
Ha demostrado superioridad a Haloperidol, y puede darse IM/IV/Nasal
•
•
•
Rápida absorción IM (pico a 15 min)
Vida media muy corta/Dosis 2,5-15 mg
Excesiva sedación
Clonazepam, Diazepam, Clordiazepóxido
Battaglia, Drugs 2005; 65:1207-22.
Aunque ampliamente usados en la clínica, las formas IM tienen una absorción
errática y tiene una larga vida media, por lo que no son los más adecuados para
las crisis de agitación psicótica
Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6):767-76.
Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:403-25.
Agitación - tratamiento ideal
No invasivo y fácil de administrar
Rápido inicio de efectos
Sedación sin somnolencia
Acción en la patología de base
Tener un buen perfil de seguridad
Objetivo: conseguir la rápida tranquilización del paciente, calmándolo, pero
permitiendo su colaboración y compromiso con su tratamiento.
Allen et al., J Psychiatr 2005 Suppl 1: 5-108.
Loxapina para el tratamiento de las psicosis
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
• Loxapina se introdujo en EUA (1977), Francia (1978), y otros países
europeos, y sigue comercializándose en Francia y Canadá, tanto para el
tratamiento crónico de las psicosis como para la agitación
• Loxapina tiene una farmacología especial: siendo un antipsicótico de
primera generación, tiene características similares a los AP atípicos
• Loxapina presenta un buen perfil de seguridad y eficacia, con una extensa
experiencia clínica de uso
• Loxapina tiene sólidas pruebas científicas que avalan su eficacia y
seguridad: más de 60 estudios publicados, de los que unos 40 son
ensayos clínicos aleatorizados (ECA)
• Una Revisión Cochrane (2008) estableció que la loxapina presenta una
eficacia similar a AP típicos así como otros atípicos (risperidona), pero la
incidencia de EP puede ser mayor que los de segunda generación
Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63.
Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9.
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
www.drugbank.ca/drugs/DB00408
• Loxapina es un antipsicótico con acción
antagonista D2/D3, lo que comparte con
los antipsicóticos típicos, aunque su
afinidad por los D2 es menor
• También tiene afinidad (antagonista)
para receptores serotonina 5HT2,
histaminérgicos H1 y adrenérgicos α-1
• Estructuralmente es parecido a clozapina
• Se ha sugerido que puede ser más
efectivo a otros AP típicos en la reducción
de los síntomas negativos de la
esquizofrenia y con una menor incidencia
de efectos extrapiramidales
Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63.
Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
• Objetivos
• Determinar los efectos de la loxapina
comparados con placebo y otros fármacos
antipsicóticos atípicos y típicos para la
esquizofrenia y las psicosis relacionadas
• Criterios de selección
Loxapina para la esquizofrenia
Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton
M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J.
Loxapina para la esquizofrenia (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, 2008 Número 4
• Ensayos clínicos aleatorizados y
controlados sobre el tratamiento de la
esquizofrenia
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
• Resultados principales
Loxapina para la esquizofrenia
Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton
M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J.
Loxapina para la esquizofrenia (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, 2008 Número 4
• Se pudieron incluir 41 estudios
• En comparación con el placebo, la loxapina
presenta un efecto antipsicótico
• Es tan efectivo como los fármacos típicos a
corto plazo (4 a 12 semanas)
• También es tan efectiva como los atípicos
(risperidona, quetiapina)
• Administrada por vía intramuscular (IM)
puede ser por lo menos tan sedante como
el haloperidol y tiotixeno IM
• El perfil de efectos adversos es similar al de
los fármacos típicos, pero la loxapina
puede causar más efectos adversos
extrapiramidales en comparación con los
atípicos
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a placebo
En comparación con el placebo, la loxapina presenta un efecto antipsicótico
(efecto global - sin mejoría a las seis semanas: n = 78, dos ECAs, RR 0,30; IC: 0,1 a 0,6 NNT 3; IC: 3 a 5)
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a antipsicóticos típicos
Es tan efectivo como los fármacos típicos a corto plazo (4 a 12 semanas)
(efecto global: n = 580, 13 ECAs, RR 0,86; IC: 0,7 a 1,1; estado mental: n = 915, 6 ECAs, RR 0,89; IC: 0,8 a 1,1)
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a antipsicóticos atípicos
La loxapina también es tan efectiva como los atípicos (risperidona, quetiapina)
(n = 468, 6 ECAs, RR del estado mental sin mejoría 1,07; IC: 0,8 a 1,5)
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Comparación de reacciones adversas
El perfil de efectos adversos es similar al de los fármacos típicos, pero puede causar
más efectos adversos extrapiramidales en comparación con los atípicos
(n = 340; 4 ECAs; RR 2,18; IC: 1,6 a 3,1)
Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.
Funcionamiento de Loxapina Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Staccato - funcionamiento del dispositivo
Sistema de activación por inhalación y dispensación del fármaco
RECUBRIMIENTO DE
FÁRMACO
BOQUILLA
El paciente inhala a
través de la boquilla y
activa el dispositivo
El fármaco se vaporiza y
condensa, formando el
aerosol inhalado
ELEMENTO
CALEFACTOR
SENSOR DE FLUJO DE
RESPIRACIÓN
El sensor detecta el flujo
de aire inhalado y activa
la batería
El calentamiento súbito*
(<250 ms) de la
superfície exterior de
acero inoxidable vaporiza
el recubrimiento de
fármaco
*La carcasa de plástico se calienta
hasta unos 40 ºC durante 10-15 s. La
temperatura del aerosol no excede
de 30 ºC durante pocos segundos
BATERIA QUE INICIA
EL CALENTAMIENTO
PESTAÑA DE
ACTIVACIÓN
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Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
La batería genera un
impulso eléctrico que
desencadena la reacción
exotérmica del elemento
calefactor
Temperatura del aerosol (ºC)
[termómetro húmedo]
Staccato - funcionamiento del dispositivo
Tiempo (s)
• El pico de la temperatura del aerosol se produce dentro de un
segundo después de la actuación y disminuye rápidamente
• Las temperaturas máximas alcanzadas se encuentran dentro de los
estándares de seguridad y fueron bien toleradas por los sujetos en el
programa clínico
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Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Staccato - funcionamiento del dispositivo
Inspiración completa
Entrada
de aire
Generación y emisión del aerosol
Entrada
de aire
Dispositivo listo para su uso
Aerosol
Volumen
Tiempo (s)
acumulado de aire
inspirado
Inicio de la inspiración
• La liberación de loxapina se produce en el primer segundo de
inspiración
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Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010
Staccato - caracterización de calidad y fiabilidad técnica
• En 5 estudios clínicos la fiabilidad global de la versión comercial del
dispositivo fue de 99,7 % (3 fracasos de un total de 931 de productos
usados)
• Los 3 fracasos se detectaron mediante la observación de la luz verde,
demostrando así su fiabilidad como indicador de si el producto funciona o
ha funcionado correctamente
• Todos los fracasos fueron identificados como seguros sin ningún
potencial para daño del usuario
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EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Farmacocinética de Loxapina Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Staccato - caracterización farmacocinética
• En los estudios fase 1 y 2 se administraron dosis de Loxapina desde 0,625
mg hasta 30 mg
• Los estudios farmacocinéticos demostraron parámetros similares para las
dosis de 5 mg o 10 mg de Loxapina Staccato
• En todos los estudios, las concentraciones plasmáticas de la loxapina
aumentaron rápidamente con un tmax dentro de 2 minutos y con una
disminución rápida.
• El perfil farmacocinético de Loxapina Staccato en los estudios con
pacientes en tratamiento estable con antipsicóticos fue similar al perfil
demostrado en los estudios con voluntarios sanos
• No hubo ninguna diferencia entre los voluntarios sanos fumadores o no
fumadores
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EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Staccato - caracterización farmacocinética
• En el estudio en pacientes en tratamiento crónico estable con
antipsicóticos se administraron 3 dosis repetidas de Loxapina Staccato de
5 mg o 10 mg cada 4 horas
• La concentración plasmática media fue similar después de la primera
dosis como de la tercera dosis, indicando una mínima acumulación de
loxapina en el intervalo de administración de 4 h
• El análisis del perfil farmacocinético de los estudios con dosis repetidas
mostró un aumento de solo el 4 % de la concentración media plasmática
si la segunda dosis fue administrada en un intervalo de 2 horas
• Por lo tanto, la segunda dosis de Loxapina Staccato se puede administrar
después de 2 horas, con un mínimo incremento en la Cmax
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EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Staccato - caracterización farmacocinética
• Concentraciones plasmáticas de loxapina por grupo de dosis
1000
Loxapine (10 mg Q 4 hr), (N =8)
Medias ± 1 EEM
Serum Loxapine (ng/mL)
Loxapine (10 mg + 5 mg Q 4 hr), (N =8)
Loxapine (5 mg Q 4 hr), (N =8)
100
10
1
2
0
6
4
8
10
12
Time after Last Dose (hours)
Time after Inhalation (minutes)
Keating,CNS Drugs
27:479-489
t=0
Dose 1, 2013;
hr
2
hr
1
m
20
m
10
m
5
min
2
EMA. EPAR. December 20124 hr 2 min 5 m
Loxapine (10 mg Q 4 hr), (N =8)
FDA. NDA. December 2012
Dose
1
1
Dose 2, t = 4 hr
Dose 3, t = 8 hr
10 m 20 m 1 hr 2 hr 4 hr 2 min 5 m 10 m 20 m 1 hr 2 hr 4 hr 8 hr 16 hr
Staccato - caracterización farmacocinética
• Biodisponibilidad: Absorción
• Absorción rápida de la loxapina con una mediana de tiempo de la
concentración máxima en plasma (tmáx) en 2 minutos.
• La exposición a loxapina en las primeras 2 horas tras la administración
(ABC0-2h, una medida de exposición precoz que es relevante para el inicio del
efecto terapéutico) fue de 25,6 ng*h/ml para la dosis de 4,5 mg y de 66,7
ng*h/ml para la dosis de 9,1 mg en pacientes sanos.
• Los parámetros farmacocinéticos de la loxapina se determinaron en pacientes
tratados con regímenes estables y crónicos de antipsicóticos tras la
administración repetida cada 4 horas con un total de 3 dosis (4,5 mg o 9,1 mg)
• Las concentraciones máximas medias en plasma fueron similares tras la
primera y la tercera dosis, lo que indica una acumulación mínima durante el
intervalo de administración de 4 horas
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Staccato - caracterización farmacocinética
• Biodisponibilidad: Distribución
• Loxapina se elimina rápidamente del plasma y se distribuye a los tejidos. Los
estudios en animales tras la administración oral indican una distribución inicial
preferente en los pulmones, el cerebro, el bazo, el corazón y los riñones
• Loxapina se une en un 96,6% a las proteínas plasmáticas humanas
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Staccato - caracterización farmacocinética
• Biodisponibilidad: Biotransformación
• Loxapina se metaboliza ampliamente en el hígado y se forman múltiples
metabolitos
• Las principales rutas metabólicas incluyen la hidroxilación para formar 8-OHloxapina y 7-OH-loxapina, la N-oxidación para formar N-óxido de loxapina y la
desmetilación para formar amoxapina
• El orden de los metabolitos observado en seres humanos fue 8-OH-loxapina >>
N-óxido de loxapina > 7-OH-loxapina > amoxapina, con niveles plasmáticos de
8-OH-loxapina similares a los del compuesto parental
• La 8-OH-loxapina no es farmacológicamente activa en el receptor D2, mientras
que el metabolito minoritario, 7-OH-loxapina tiene una alta afinidad de unión
por estos receptores
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Staccato - caracterización farmacocinética
• Biodisponibilidad: Eliminación
• La excreción de loxapina se produce principalmente en las primeras 24 horas
• Los metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados y en las heces
sin conjugar
• La semivida de eliminación terminal (t½) varió de 6 a 8 horas
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Staccato - caracterización farmacocinética
• Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes
• Fumadores
• Un análisis farmacocinético poblacional que comparó las exposiciones en fumadores
frente a no fumadores indicó que fumar tenía un efecto mínimo sobre la exposición a
loxapina, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis según el estado de
fumador/no fumador
• Características demográficas
• No se observaron diferencias significativas en la exposición ni en la disposición de
loxapina tras la administración con Staccato según edad, sexo, raza, peso o índice de
masa corporal (IMC)
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Resultados de eficacia de Loxapina Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Estudios de eficacia: criterios de selección de los pacientes
• Hombres y mujeres en buen estado de salud, de 18 a 65 años (inclusive),
que cumplieron con los criterios DSM-IV para la esquizofrenia y trastorno
bipolar I
• Diagnóstico inicial (basal) de agitación, con una puntuación total de PEC ≥
14 y ≥ 4 en al menos 1 de los 5 ítems de la escala PEC
• Criterios de exclusión:
• Agitación debida a intoxicación aguda, con prueba en orina positiva a
psicoestimulantes
• Historia de dependencia de drogas o alcohol en últimos 2 meses
• Riesgo alto de suicidio,
• Uso de benzodiazepinas u otros hipnóticos (PO/IM) en las ultimas 4 horas
• Uso de neurolépticos inyectables en la última hora
• Uso de cualquier otro fármaco en investigación 30 días antes
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa aguda
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Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes
• El 73,4 % de los pacientes tenían antecedentes de uso de al menos una
medicación antes del estudio
• Los medicamentos utilizados más frecuentemente fueron:
• Diazepinas oxazepinas y tiazepinas (31,4 % del total), principalmente
quetiapina fumarato (20,7 %) y olanzapina (7,1 %)
• Otros antipsicóticos (10,3 % del total), principalmente risperidona (8,4 %),
• Derivados de ácidos grasos (10,9% del total), principalmente valproato
semisódico (9,8 %)
• Benzodiacepinas (11,4 % del total), principalmente lorazepam (6,0 %) y
clonazepam (3,0 %)
• Otros antipsicóticos - aripiprazol (9,7 %)
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Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes
• Medicación concomitante: estudio en pacientes con esquizofrenia
n (%)
No. (%) de pacientes con al menos 1
medicación antipsicótica concomitante
Staccato
Placebo
(N=115)
Loxapina
Staccato
5 mg
(116)
Loxapina
Staccato
10 mg
(N=113)
37 (32,2 %)
43 (37,1 %)
49 (43,4 %)
• Medicación concomitante: estudio en pacientes con trastorno bipolar
Staccato
Placebo
(N=105)
Loxapina
Staccato
5 mg
(N=104)
Loxapina
Staccato
10 mg
(N=105)
No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación
estabilizadora de ánimo concomitante
20 (19,0 %)
20 (19,2 %)
29 (27,6 %)
No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación
antipsicótica concomitante
16 (15,2 %)
15 (14,4 %)
11 (10,5 %)
n (%)
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Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes
• Estudio en pacientes con esquizofrenia
374
Seleccionados
344
aleatorizados
115 Staccato
Placebo
116 Loxapina
Staccato 5 mg
1 retirado
114
completaron
113 Loxapina
Staccato 10 mg
2 retirados
114
completaron
3 retirados
110
completaron
De los 374 pacientes cribados, 344 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del
medicamento en estudio, y 338 finalizaron el estudio. Un paciente abandonó el estudio debido a
un AA: broncoespasmo moderado en un paciente del grupo de 10 mg de Loxapina Staccato. Otros
motivos del abandono prematuro fueron la decisión del investigador de utilizar una medicación
concomitante prohibida (1 paciente), la participación previa en este mismo estudio en otro centro
(1 paciente) y la retirada del consentimiento (3 pacientes).
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
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Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes
• Estudio en pacientes con trastorno bipolar
355
Seleccionados
314
aleatorizados
105 Staccato
Placebo
104 Loxapina
Staccato 5 mg
105 Loxapina
Staccato 10 mg
2 retirados
105
completaron
104
completaron
103
completaron
De 355 pacientes seleccionados, 314 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del
medicamento en estudio. De los 314 pacientes tratados, 312 (99,4%) finalizaron el estudio. Dos
pacientes (0,6%) abandonaron el estudio antes de tiempo debido a un AA de ansiedad moderada
que se resolvió con medicación.
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EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Mejora en cada componente de la escala PEC
• Pacientes con esquizofrenia
++Todos los puntos temporales para las
dosis de 5 y 10 mg fueron
estadísticamente significativos (p < 0,001)
menos dosis de 5 mg, mal control de los
impulsos a los 10 minutos, p = 0,0853
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Mejora en cada componente de la escala PEC
• Pacientes con trastorno bipolar
++Todos los puntos temporales para las
dosis de 5 y 10 mg fueron
estadísticamente significativos (p < 0,001)
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Tiempo hasta la segunda dosis
• Pacientes con esquizofrenia
Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo hasta la segunda dosis del fármaco en estudio (dosis a demanda). La
diferencia global a favor de los grupos que recibieron loxapina inhalada respecto al grupo de placebo fue estadísticamente
significativa (p = 0,0239). Las comparaciones emparejadas del grupo de 10 mg frente a placebo fueron estadísticamente
significativas (p = 0,0076). Las comparaciones emparejadas del grupo de 5 mg frente a placebo no alcanzaron significación
estadística (p = 0,1155) si bien fue evidente una diferencia numérica a favor del grupo de 5 mg.
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Tiempo hasta la segunda dosis
• Pacientes con trastorno bipolar
Los pacientes que recibieron placebo tomaron la segunda dosis significativamente antes que los pacientes tratados con
loxapina (análisis de supervivencia de Kaplan-Meier; p = 0,0067 mediante la prueba log-rank. En las comparaciones
emparejadas, tanto el grupo de 5 mg como el de 10 mg difirieron significativamente del grupo de placebo, con un uso
significativamente más temprano de la medicación de rescate en los pacientes con placebo (grupo de 5 mg: p = 0,0122
mediante la prueba log-rank; grupo de 10 mg: p = 0,0103 mediante la prueba log-rank).
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EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis
• Pacientes con esquizofrenia
En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de
estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del
medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador.
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis
• Pacientes con trastorno bipolar
En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de
estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del
medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador.
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Medida de la sedación mediante la escala ACES
• Pacientes con esquizofrenia
La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1
(agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos
horas después de la primera dosis.
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Estudios de eficacia: resultados adicionales
• Medida de la sedación mediante la escala ACES
• Pacientes con trastorno bipolar
La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1
(agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos
horas después de la primera dosis.
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Estudios de eficacia y seguridad: sedación y somnolencia
• Diferencias entre la medida de la sedación y de la somnolencia mediante
registro de acontecimientos adversos
• Pacientes con esquizofrenia*
*En el estudio en pacientes con trastorno bipolar se agruparon los AA de sedación y de somnolencia en una única
categoría, por lo que no se pueden evaluar por separado
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Eficacia comparada de Loxapina Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Análisis comparativo de la eficacia
• Se ha consensuado que el tratamiento de elección de los episodios de
agitación psicótica (esquizofrenia/manía) son los fármacos antipsicóticos
de 2ª generación asociados o no a benzodiacepinas1
• En aquellos pacientes colaboradores, el tratamiento oral es preferido al
intramuscular1
• Las únicos fármacos en los que consta la indicación de tratamiento de
agitación psicótica en FT son la Olanzapina2 (Zyprexa®) y Aripiprazol3
(Abilify®), ambos de administración IM
• Ambos demostraron superioridad (en cuanto a rapidez) frente a los
tratamientos de referencia (haloperidol y/o BZP), en ensayos clínicos
comparativos directos4-7
• 1. Whilson et al., 2012. 2. FT Olanzapina IM. 3. FT Aripiprazol IM. 4. Wright et al., 2001. 5. Meehen
et al., 2001. 6. Zimbroff et al., 2007. 7. Tranjohnson et al., 2007.
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EMA. EPAR. December 2012
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Análisis comparativo de la eficacia
• A pesar de que no hay estudios comparativos directos entre Loxapina
Staccato y los antipsicóticos de referencia (olanzapina y aripiprazol IM),
los diseños de los ensayos clínicos fundamentales que han permitido su
autorización como tratamiento en la agitación de origen psicótico son
idénticos a los que se llevaron a cabo con los antipsicóticos de referencia
• Ello permite realizar comparaciones indirectas de su eficacia:
• No tan robustas como las derivadas de estudios comparativos directos
• Pero lo suficiente para permitir el registro por la EMA, a pesar de carecer de
estudios comparativos con los fármacos de referencia
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
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Análisis comparativo de la eficacia
• Fuentes de información
• Agitación en pacientes esquizofrénicos
ARIPIPRAZOL IM
OLANZAPINA IM
LOXAPINA STACCATO
TRAM K. TRANJOHNSON et al. 2007
WRIGHT et al. July 2001 LESEM D. et al. 2010
BREIER et al. 2002
• Agitación en pacientes con trastorno bipolar
ARIPIPRAZOL IM
OLANZAPINA IM
LOXAPINA STACCATO
ZIMBROFF D et al 2007
MEEHEN K et al 2001
KWENTUS J et al. 2012
• ECA publicados sobre olanzapina, aripripazol y loxapina inhalada en el
tratamiento de la agitación psicótica
Análisis comparativo de la eficacia
• Diseño de los estudios
• Ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo
• Población
• Pacientes psicóticos o bipolares con crisis de agitación
• Sin diferencias significativas entre los diferentes estudios en el grado de
agitación basal: escala PEC, intervalo 7-28, media en los estudios 17-19
(agitación moderada)
• Metodología
• Periodo de observación 24 horas
• Variable principal primaria de valoración: Cambio en la escala PEC a las 2 horas
tras la administración
• Variable principal secundaria de valoración: Cambio en la escala CGI-I a las 2
horas tras la administración
• Otras variables secundarias: rapidez del nicio de acción, tiempo hasta la
administración de la segunda dosis, % pacientes respondedores
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
Análisis comparativo de la eficacia
Pacientes con
esquizofrenia
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Pacientes con
trastorno bipolar
Análisis comparativo de la eficacia
• Loxapina Staccato muestra una eficacia similar a la de los tratamientos de
referencia Abilify y Zyprexa IM
• Cambio medio respecto al inicio en la puntuación de PEC al cabo de 2 horas en
los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los estudios con antipsicóticos de
referencia
Esquizofrenia
Bipolar
Loxapina Staccato 10mg
- 8,6
- 9,2
Abilify IM 15mg
- 6,94
- 8,67
Zyprexa IM 10mg
-7,74 / - 8,95
- 8,98
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Análisis comparativo de la eficacia
• Loxapina Staccato muestra un inicio de acción más temprano que los
tratamientos de referencia Abilify y Zyprexa IM
• Tiempo hasta el primer cambio estadísticamente significativo en la puntuación
de PEC (diferencia al basal) en los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los
estudios con los antipsicóticos de referencia*
Esquizofrenia
Bipolar
Loxapina Staccato 10mg
10 min
10 min
Abilify IM 15mg
120 min
60 min
Zyprexa IM 10mg
15 min / 30 min
30 min
* En los estudios de referencia, el punto de lectura más temprano fue el de 15 min
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Análisis comparativo de la eficacia
• Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de
respondedores que, al menos, Abilify
• Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la
escala PEC respecto a la puntuación inicial
Pacientes con esquizofrenia
Tiempo
Loxapina Staccato 10 mg
Abilify 15 mg IM
Zyprexa 10 mg IM
10 min
18,8 % (p=0,0012)
NT
NT
60 min
71,4 % (p<0,0001)
45 % (p<0,05)
NT
120 min
69,6 % (p<0,0001)
55 % (NS)
73 % / 80,4 % (p<0,001)
• * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo
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Análisis comparativo de la eficacia
• Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de
respondedores que, al menos, Abilify
• Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la
escala PEC respecto a la puntuación inicial
Pacientes con trastorno bipolar
Tiempo
Loxapina Staccato 10 mg
Abilify 15 mg IM
Zyprexa 10 mg IM
10 min
21,9 % (p=0,0017)
NT
NT
30 min
61,9 % (p<0,0001)
13,0 % (NS)
50,0 % (NT)
60 min
72,4 % (p<0,0001)
48,0 % (NS)
NT
120 min
73,3 % (p<0,0001)
63,0 % (p=0,002)
80,6 % (p<0,001)
• * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo
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Análisis comparativo de la eficacia
• Conclusiones de la efectividad comparada
• Los ensayos clínicos Fase 3 realizados con Loxapina Staccato han replicado el
diseño y lametodología de los ECA que permitieron la aprobación de Zyprexa
IM y Abilify IM para los episodios de agitación en pacientes esquizofrénicos y
bipolares, por lo que los resultados de estos ensayos son comparables
• En base a ello se podría establecer que Loxapina Staccato es como mínimo tan
eficaz como los fármacos de referencia para este tipo de crisis, presentando la
ventaja de una mayor rapidez y de no ser un tratamiento cruento
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Resultados de seguridad de Loxapina
Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Resultados de seguridad
• Seguridad general de Loxapina Staccato
• Reacciones adversas generales
• Acontecimientos adversos graves y abandonos
• Datos de constantes vitales
• Temas de interés sobre seguridad
• Efectos sobre el SNC
• Seguridad pulmonar
Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
• Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %#
y > que placebo
Dosis de Loxapina Staccato
Término preferido de la
clasificación por órganos y
sistemas MedDRA, n (%)
Placebo
(n = 263)
Disgeusia
13 (4,9%)
Sedación/Somnolencia
25 (9,5%)
Fatiga
5 (1,9%)
Irritación de garganta
1 (0,4%)
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EMA. EPAR. December 2012
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5 mg
(n = 265)
10 mg
(n = 259)
30 (11,3%)
37 (14,3%)
p=0,0102
p=0,0003
32 (12,1%)
31 (12,0%)
p=0,4005
p=0,3978
6 (2,3%)
3 (1,2%)
p=1,000
p=0,7245
2 (0,8%)
7 (2,7%)
p=1,000
p=0,0364
Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
• Acontecimientos adversos graves y abandonos de los estudios
Acontecimientos adversos graves (n)
Placebo
(n = 578)
Abandonos debidos a AA (n)
Esquizofrenia: 1
Apendicitis: 1
Apendicitis: 1
Sobredosis aparente de drogas intravenosas: 1
Loxapina Staccato
< 5 mg
(n = 348)
Ninguno
Ninguno
Hipertensión: 1
Urticaria: 1
Loxapina Staccato
5 mg
(n = 347)
Loxapina Staccato
10 mg
(n = 452)
Esquizofrenia: 1
Gastroenteritis: 1
Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489
EMA. EPAR. December 2012
FDA. NDA. December 2012
Infección de las vías respiratorias altas: 1
Broncoespasmo: 1
Ansiedad: 2
Resultados de seguridad
• En los estudios en pacientes con esquizofrenia y con trastorno bipolar no
se observaron cambios medios clínicamente importantes en los
parámetros hematológicos, bioquímicos o de análisis de orina en ninguno
de los grupos de tratamiento
• La incidencia de anomalías marcadas en valores hematológicos,
bioquímicos y de análisis de orina fue similar tanto en los grupos de
tratamiento de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato como en el grupo de
placebo. No se observó toxicidad hepática.
• En general, se observaron relativamente pocas anomalías marcadas en
las constantes vitales en los grupos de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato
y en el grupo de placebo en la población de pacientes con agitación en la
fase 2/3 (TA sistólica: 7 frente a 2; TA diastólica: 3 frente a 1)
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Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca
(intervalo QTc)
• Estudio diseñado conforme a la directiva ICH E14 (2005), para evaluar el
potencial de Loxapina Staccato para retrasar la repolarización cardiaca,
evaluando la duración corregida del intervalo QT (QTc)
• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado (3 periodos), controlado
con placebo y moxafloxacina, con dosis única de Loxapina Staccato 10 mg
• El estudio fue negativo para un efecto sobre la repolarización cardiaca
según el criterio de la directriz ICH E14 (2005)
• Los resultados del estudio fueron validados por la sensibilidad del control
activo con la moxifloxacina
QT
PR
ST
Tiempo (seg)
0
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0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca
(intervalo QTc)
ΔΔQTcI (msec)
10
5
0
-5
1 min 2 min 5 min 9 min 15 min30 min 1 h
3h
6h
10 h
22 h
Time after Loxapine Staccato (10 mg)
• El estudio demostró que Loxapina Staccato 10 mg no aumentó los
intervalos QT: 95% de las prolongaciones del intervalo QTc <10
milisegundos
• No hubo diferencias entre hombres y mujeres
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, en voluntarios sanos (n=30)
• Población:
• No fumadores
• 18-65 años
• Administración de dos dosis por periodo: a las 0 y 8 horas
• Criterio de valoración principal:
• Cambio en el FEV1 respecto al inicio (16 medidas después del tratamiento)
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Resultados:
• Los cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período
fueron similares en las 16 evaluaciones durante el período de observación de
32 horas tras el tratamiento con Loxapina Staccato y placebo
• El análisis de todos los datos de seguridad tras la administración de Loxapina
Staccato en este estudio, incluida una evaluación independiente enmascarada
de las espirometrías de los 14 pacientes con reducciones del FEV1 ≥ 10% en
todos los puntos temporales, no mostró broncoespasmo relacionado con el
tratamiento
• Sin acontecimientos adversos respiratorios
• Se observaron disminuciones transitorias del FEV1 ≥ 10% en ambos grupos de
tratamiento
• No hubo indicios de broncoespasmo
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Resultados:
• Cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego,
controlados con placebo, en pacientes enfermedad activa de las vías
aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53)
• Fármacos de alivio rápido interrumpidos
• Fármacos de control continuados
• Criterio de valoración principal:
• Cambio en el FEV1 respecto al inicio (15 medidas después del tratamiento)
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, en pacientes con asma (n=52)
• Tras el tratamiento con placebo, no se observaron cambios sistemáticos
respecto al inicio en el FEV1, y el mayor cambio respecto al inicio fue de -0,093 l
(-0,221; 0,035) 10,25 horas después de la 1a dosis
• Tras el tratamiento con Loxapina Staccato, se observaron disminuciones
notables del FEV1, especialmente a las 0,25 y 10,25 horas
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Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, en pacientes con EPOC (n=53)
• Se observaron reducciones muy pequeñas respecto al inicio en el FEV1 en la
mayoría de los puntos temporales evaluados tras el tratamiento con placebo o
Loxapina Staccato, con una reducción ligeramente superior tras el tratamiento
con Loxapina Staccato
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Conclusiones de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
• En ambos estudios de seguridad pulmonar en el asma y la EPOC, los
signos y síntomas respiratorios notables se definieron como una
disminución del FEV1 ≥ 20% respecto al inicio, un acontecimiento adverso
(AA) respiratorio o uso de medicación de rescate
• 18 (69,2%) de los pacientes con asma y 15 (57,7%) de los pacientes con
EPOC tratados con Loxapina Staccato presentaron signos y/o síntomas
respiratorios importantes
• El alivio de los síntomas respiratorios posteriores al tratamiento requirió
solo tratamiento con salbutamol tanto en los pacientes con asma como
con EPOC
• Los datos de AA y los resultados del FEV1 concuerdan con un efecto
irritante del fármaco inhalado que se produce típicamente poco después
de la administración y responde al tratamiento broncodilatador habitual
sin secuelas clínicas
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Loxapina Staccato en migraña
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Loxapina Staccato para la migraña
Instrucciones de uso de Loxapina Staccato
[información adicional]
[evento]
[fecha]
Loxapina Staccato: Instrucciones de uso
• Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento
• No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar
• Leer los 5 pasos siguientes antes de administrar Loxapina Staccato a un
paciente
1. Abrir la bolsa. No abrir la bolsa hasta que se vaya a
usar. Desgarrar la bolsa de aluminio y extraer el
inhalador de su embalaje.
2. Tirar de la pestaña. Tirar fuerte de la pestaña de
plástico desde la parte posterior del inhalador. Se
encenderá la luz verde, que indica que el inhalador
está listo para usar.
Úsese en los primeros 15 minutos posteriores a la retirada
de la pestaña (o hasta que la luz verde se apague) para
evitar la desactivación automática del inhalador
Loxapina Staccato: Instrucciones de uso
• Dé instrucciones al paciente para que:
3. Exhale. Mantenga el inhalador lejos de la boca y
exhale completamente para vaciar los pulmones
4. Inhale. Inhale a través de la boquilla con una
inspiración profunda y continua.
IMPORTANTE: Compruebe que la luz verde se apaga
después de la inhalación.
5. Contenga la respiración. Retire la
boquilla de la boca y contenga la
respiración unos segundos.
Nota: Si la luz verde sigue encendida después de que el
paciente haya inhalado, indique al paciente que repita los
pasos 3 a 5.