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Retos y
oportunidades
de la medicina
personalizada
Antonio Martinez
9 de septiembre de 2008
Todos tenemos el mismo número de genes y
sin embargo somos completamente distintos
En muchos casos los principales
fármacos no son eficaces…
Hipertensión
10-30%
Inhibidores ACE
Fallo cardíaco 15-25%
Beta Bloqueantes
Antidepresivos 20-50%
Beta Bloqueantes
Colesterol
Estatinas
30-70%
Asma
40-70%
Beta-2-agonistas
Fuente: Personalized Medicine Coalition
…y en algunos casos son
perjudiciales
Ingresos hospitalarios: el 6,7% de los pacientes sufren severas
reacciones adversas a fármacos
Fuente: Personalized Medicine Coalition
Reacciones severas han llevado a la no aprobación de
fármacos muy prometedores
Baycol
Vioxx
Fen-Phen
Lotronex
Tysabri
¿Estamos dando fármacos muy beneficiosos a las
personas no apropiadas?
¿Qué es la medicina
personalizada?
Medicina personalizada
Beneficio y toxicidad
No Beneficio y toxicidad
No Beneficio y no toxicidad
Pacientes con el mismo
diagnóstico
Beneficio y no toxicidad
Tratamiento
óptimo para
cada paciente
Pacientes con el
mismo
diagnóstico
Genotipado
510 a.C, Pitágoras
Recomienda no
consumir habas:
casos de anemia
hemolítica en
algunas personas
después de
ingerirlas
1.908, Garrod:
Errores innatos del
metabolismo. Describe
por primera vez la
asociación entre el
metabolismo y los
factores genéticos:
alcaptonuria
Segunda Guerra
Mundial
Algunos soldados
de raza negra
tratados con
antimaláricos
desarrollaban
hemólisis
1977 Mahgoub
Polimorfismos en
el CYP2D6 son
responsables de
reacciones
adversas a
debrisoquina
En el año 2000 se
finaliza la
secuenciación del
Genoma Humano
después de una
inversión de
aproximadamente
2.700 millones de
dólares
SEÑOR…
HAN DESCIFRADO
EL CODIGO DEL
GENOMA
HUMANO
¡¡¡MALDITOS
HACKERS!!!
AHORA TENGO
QUE CAMBIAR EL
PASSWORD
¿Cómo afectan los genes
a la respuesta al fármaco?
Fármaco adm.
Absorción
Fármaco en
tejidos de
distribución
[fármaco] en
circulación
sistémica
Transportadores
Distribución
[fármaco]
Fármaco en
metabolizado
circulación o
excretado
sistémica
FÁRMACOCINÉTICA
Citocromos,
Eliminación
transferasas
[fármaco] en
lugar de acción
Efecto
farmacológico
Respuesta clínica
Toxicidad
Eficacia
Dianas
terapéuticas o
proteinas
relacionadas
FÁRMACODINAMIA
¿Cuáles son las
oportunidades?
Warfarina
Karl Paul Link
Niveles tóxicos
Rango
terapéutico
Niveles
subterapéuticos
Warfarina
• Una sobredosis lleva a hemorragias severas
mientras que una dosis insuficiente es ineficaz: la
diferencia puede ser de 20 veces
• Dos genes implicados VKOR y CIP2C9, que explican
esta variabilidad
• La prueba genética evitaría entre 32.000 y 81.000
sucesos graves en Estados Unidos y el número de
embolias se reduciría entre 1.700 y 17.000 ahorrando
al sistema 160 millones de dólares anuales
CYP2C9
Genotipo
(caucásicos)
Fenotipo
CYP2C9*1/*1
Actividad normal
65.3 %
CYP2C9*1/*2
Pequeña disminución de la actividad
20.4 %
CYP2C9*2/*2
Moderada disminución de la actividad
0.9 %
CYP2C9*1/*3
Moderada disminución de la actividad
11.6 %
CYP2C9*2/*3
Moderada disminución de la actividad
1.4 %
CYP2C9*3/*3
Actividad muy baja
0.4 %
Martinez et al., 2006
Kirchheiner et al., 2005
Frecuencia
Warfarina. Reajustes de dosis en base al genotipo recomendados según
datos clínicos empíricos (parámetros de coagulación):
Genotipo
% Reajuste dosis en comparación a CYP2C9*1/*1
CYP2C9*1/*2
87 %
CYP2C9*2/*2
82 %
CYP2C9*1/*3
68 %
CYP2C9*2/*3
57 %
CYP2C9*3/*3
33 %
Y los ejemplos ya son muchos…
• Cáncer de mama: Eficacia del tratamiento con
tamoxifeno en pacientes metabolizadores lentos
• Cáncer de mama: La Herceptina redujo la probabilidad
de metástasis en un 53% en las mujeres HER2 positivo
• Cáncer de pulmón: Inhibidores EGFR. El 73% de los
pacientes con mutación sobrevivieron a los 12 meses
frente al 15% de los que siguieron el protocolo
tradicional
• Leucemia mieloide crónica: El Gleevec ha conseguido
una supervivencia de cinco años en el 89% frente al
69% anterior
La importancia del mercado del diagnóstico
Mercado Glogal Diagnóstico 2005
28.000 Millones $
1,40%
Unión Europea
22,90%
Asia/Pacífico
Oriente Medio/
Africa del Norte
17,20%
América
Resto de Europa
56,30%
2,10%
The medical device market worlwide by region for 2004.
Source: Espicom Business Intelligence
El diagnóstico representa el 3% del total de los costes en salud pero
condiciona hasta el 70% de las decisiones
¿Y los retos?
1. La democratización de la
genética
Table 2 THROMBOSIS RISK
0,40
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
LOW
MEDIUM
HIGH
Evaluation for RISK OF THROMBOSIS:
Medium risk. See attached recommendations.
SNP
PAI 4G>5G
ITGB3 Leu33Pro
FII 20210 G>A
FV Leiden Arg506Gln
F13A1 Val34Leu
MTHFR Ala222Val
CBS 833 T>C
CBS 844ins68
FGB –455 G>A
GENOTYPE
5G/4G
Leu/Leu
G/G
Arg/Arg
Val/Val
Val/Val
C/T
Ins/Del
G/A
ASSOCIATED RISK
Medium
Low
Low
Low
High
High
Medium
Medium
Medium
2. Cohortes de muestras
• Estos estudios requieren de grandes
cohortes de muestras de diferente origen
para poder llevar a cabo los estudios
estadísticos necesarios
3. La industria farmaceútica
• Modelo Blockbuster:
fármacos de venta
superior a 1.000
millones USD
• Comienzo de cambio
dadas las dificultades
crecientes en la
aprobación de nuevos
fármacos
4. La Comunidad Científica y
Médica
Severidad de la enfermedad
Medicina Reactiva
Nuevo cambio fármaco
Cambio fármaco
Selección fármaco
Diagnóstico
Tiempo
Diagnóstico de la enfermedad, Tratamiento de los síntomas, basado en el
método de ensayo y error
Severidad de la enfermedad
Sistema eficiente
Fármaco “correcto”
Monitorización
Diagnóstico/Pronóstico
Predisposición
Cribado
Tiempo
Manejo de la salud; Cribado molecular; Detección Precoz; Tratamiento rápido
y efectivo; Mejora de la calidad de vida
Medicina Preventiva
Medidas preventivas
Monitorización
Predisposición
Cribado
Guías de prevención de la predisposición; Tratar el defecto molecular frente a
los síntomas; Reducción de costes
5. Patentes
• Marco difuso en cuanto a la forma
de proteger los resultados: no
ayuda al desarrollo de estas
herramientas por parte de la
industria biotecnológica
• Protección de piezas individuales
que dificultan o imposibilitan el
desarrollo de herramientas que
analicen varios biomarcadores
simultáneamente
6. Regulatoria
• No uniformidad: USA,
Europa, Japón,…
• Desconocido por
muchos de los
principales
protagonistas
En 1978: Genentech clonó la insulina hunana en E coli. En 1982,
Humulin, una insulina recombinante, se convirtió en el primer
fármaco biotecnológico aprobado por la FDA
Productos Top20 para el 2012
Anticuerpos
monoclonales
24%
Moléculas
pequeñas
55%
Proteínas
recombinantes
21%
A la biotecnología le llevó 30 años ¿vamos a permitir que le
ocurra lo mismo a la medicina personalizada?
Proyecto
Proyecto
Osagen
-Especialidades: Oncología y
psiquiatría
-Objetivo: Obtención de
experiencia clínica en la
aplicación de la farmacogenética
para mejorar la calidad de la
asistencia sanitaria
-En colaboración con los
Departamentos de Industria,
Sanidad y Educación
…pioneros en medicina
personalizada…
- Definido como Proyecto
singular y Estratégico por el MCI
El futuro
no va a
ser así…
Pero será
así…
….Muchas gracias
amartinez@progenika.com