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Imágenes Médicas: adquisición,
instrumentación y gestión
Núcleo de Ingeniería Biomédica de las
Facultades de Medicina e Ingeniería
24 de abril de 2009
Dra Henia Balter
Centro de Investigaciones Nucleares -Facultad de Ciencias
• Investigación de procesos fisiológicos, bioquímicos: metabólicos,
neuroquímicos, hormonales y síntesis proteica
• Aplicación en
– Ciencias de la salud: humana y animal
– Agronomía
– Ecología
• Qué radionucleido usar?
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Tipo de emisión: a, b-, b+, g
Período de semidesintegración
Producción
Posición en la molécula
Actividad específica
Efecto isotópico
Radiolisis
Radioprotección
Efectos biológicos
Detección
Transformaciones nucleares
Exceso p & n  alfa
Exceso p  positron ( b+ )
Exceso n  negatron ( b - )
Exceso E nuclear  gamma
Exceso E orbital  RX
Radiofármaco
Sustancia química que contiene átomos
radiactivos en su composición y que por
su forma farmacéutica y cantidad y
calidad de la radiación emitida es
adecuada para su administración en seres
humanos con fines diagnósticos o
terapéuticos
Radiofarmacia
Especialidad de las ciencias farmacéuticas
que se ocupa del diseño y desarrollo, así
como de la preparación, control y
dispensación de compuestos marcados de
calidad farmacéutica, para su utilización
en Medicina Nuclear con fines
diagnósticos y terapéuticos
Diversidad
•Elementos radiactivos
85Kr, 133Xe
•Soluciones de sales
Na131I, Na232PO4
•Suspensión de partículas
198Au-coloidal
99mTc-Sº
•Complejos de coordinación
99mTc-DTPA
99mTc-HMPAO
•Moléculas orgánicas
123I-Hippurán
•Biomoléculas
111In-Anticuerpos
Radiofármacos
• Diagnóstico
• Terapia
–Tratamiento del Cancer
–Terapia paliativa del dolor
Radiofármacos
Diagnóstico
Trazadores radiactivos que se administran en pacientes
para diferenciar una bioquímica, fisiología o anatomía
normal de otra anormal
Terapia
Sustancias radiactivas que se administran a pacientes
con el propósito de tratar afecciones malignas haciendo
uso de los efectos biológicos de las radiaciones
ionizantes. Las fuentes selladas no se consideran
radiofármacos
Desarrollo de radiofármacos:
•
•
•
•
•
•
•
•
Selección del RN
Caracterización del ligando
Estrategias de marcación
Evaluación de pureza radionucleidica,
radioisotópica y radioquímica
Estudios de estabilidad in vitro e in vivo
Unión específica al “target”: Ag, receptor,
sustrato, metabolismo
Estudios preclínicos in vivo (biodistribución)
Dosimetría
¿ ES SEGURO ADMINISTRAR SUSTANCIAS
RADIACTIVAS EN SERES HUMANOS?
 La administración en humanos de sustancias radiactivas
siempre conlleva un riesgo.
 Sólo se justifica si el procedimiento significa también un
beneficio para el paciente.
 Para minimizar el riesgo, la dosis de radiación absorbida
por el paciente debe mantenerse tan baja como sea posible.
 Esto se logra seleccionando un radionucleido y un
radiofármaco de propiedades óptimas.
PROPIEDADES DEL RADIONUCLEIDO
 Debe ser emisor g puro, sin emisión de
partículas.
 La energía óptima es 30 a 300 KeV.
 El Período de semidesintegración debe
ser corto.
 Las propiedades químicas deben permitir
su fácil unión a moléculas de interés.
Radionucleidos más empleados:
99mTc,
18F,
123I,
201 Tl
Aplicaciones diagnósticas de MM con 99mTc
Las moléculas marcadas con 99mTc permiten
diferenciar una anatomía o fisiología normal de
una anormal a través de obtención de
imágenes.
OBTENCION DE IMÁGENES
El radiofármaco
es preparado y
administrado al
paciente,
generalmente por
vía intravenosa
SPECT de cerebro normal
Infarto cerebral Alzheimer +
depresión
El patrón de
distribución
de la
actividad en
el órgano en
estudio
permite
diagnosticar
diversas
patologías
La radiación emitida es
medida externamente al
paciente con equipamiento
adecuado
VENTAJAS
TECNECIO
99Tc
 Sus propiedades nucleares son ideales para
SPECT.
 Es el radionucleido más ampliamente disponible.
DESVENTAJAS
 Es un metal de transición y su introducción en
biomoléculas generalmente afecta enormemente
sus propiedades fisicoquímicas y biológicas.
Propiedades del
99m
Tc
Grupo VII B
2ª serie de transición
Estados de oxidación
-1 a +7
Indice de coordinación:
4a9
T1/2
6.04 h
Decaimiento
Transición isomérica
Eg
140 keV
Rendimiento de fotones
90%
Obtención
Generador 99Mo/99mTc
Química del Tc
+7
Ion pertecneciato
99mTcO -,
4
+4
Oxido de Tc
+1 a +5
Complejos de coordinación con
aniones o moléculas neutras (ligandos)
99mTcO
Tc2S7
2
Un complejo de coordinación consiste en la
combinación de un metal deficiente en
electrones (Tc) con moléculas que poseen
átomos ricos en electrones o donores
(ligandos)
El metal y cada ligando comparten así un par de
electrones, que se aloja en el orbital vacante del
metal
Juegos de reactivos o “kits” para
marcado con 99mTc
• Están constituidos por uno o más frascos tipo penicilina,
estériles, conteniendo todos los reactivos necesarios y
en las proporciones adecuadas para obtener el
radiofármaco de 99mTc de interés, con el nivel de calidad
requerido para empleo en humanos.
• Procedimiento: adicionar la actividad adecuada de
pertecneciato en un volumen determinado seguido de una
operación sencilla como agitación, calentamiento, etc.
La Liofilización es
un
proceso
de
secado
mediante
sublimación
del
agua a muy baja
presión, que se ha
desarrollado con el
fin de evitar la
utilización de calor,
lo
que
podría
descomponer
los
compuestos
termolábiles como
los
materiales
biológicos,
los
compuestos
volátiles, etc.
Etapas de la liofilización:
• Congelación (y acondicionamiento en algunos casos) a bajas
temperaturas
• Secado por sublimación del hielo del producto congelado,
generalmente a muy baja presión
• Almacenamiento del producto seco en condiciones controladas.
Obtención del Radiofármaco de 99mTc.
• Adición de un volumen adecuado del eluído estéril
del generador de 99Mo/99mTc con determinada
actividad, sobre el kit.
• Se produce la reducción del Tc (VII) a estados de
menor oxidación
MM, impurezas: 99mTcO2 ,
99mTcO - , MM diferentes de la de interés.
4
Control por metodos cromatográficos: permiten la identificación y cuantificación de
las potenciales impurezas radioquímicas.
ITLC-SG para determinar 99mTcO4- y 99mTc-Py
HPLC y Sep-pak para determinar 99mTcO2 , 99mTcO4- y MM
Pureza Radioquímica (%)
Pureza radioquímica
Recuperación por Sep-Pak C18
Recuperación por RP-HPLC
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
> 90%
> 70%
> 83%
FÓRMULA I
FÓRMULA II
FÓRMULA III
TA - 60 min
100°C – 5 min
Temperatura - Tiempo
100°C – 10 min
ELECCIÓN DEL TIEMPO DE OBTENCIÓN DE IMÁGENES
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
15
MIN
30
MIN
60 2 Hrs 3 Hrs 4 Hrs 24 Hrs
MIN
TARGET (CADERA DER.)
NO-TARGET (CADERA IZQ.)
Se observó hipercaptación en el probable sitio de infección de la
cadera, alcanzándose la mayor acumulación entre los 30 y 60
minutos post inyección
Radionucleidos de ciclotrón
RN
67Ga
T1/2
Energía
78.2 h CE
Eg 93 y 184keV
13.2 h CE
Eg 159keV
111In
2.8 d CE
Eg 171keV
201Tl
73.0 h CE
Eg 167keV
11C
20.4 m
b+
Eg 511keV
13N
10 m
b+
Eg 511keV
15O
2m
b+
Eg 511keV
18F
110 m
b+
Eg 511keV
123I
Emisión de positrones
Positron (b+)
g
511 keV
g
511 keV
El radioisótopo emite un positron. Éste interactúa con un
electrón.
La aniquilación del par positrón-electrón genera dos fotones
de 511 keV que son emitidos exactamente en 180 grados
Producción
RN
Reacción
Precursor
11C
14N(p,a)11C
14N
2
13N
13C(p,n)13N
13CO
16O(p,a)13N
H216O
15N(p,n)15O
15N
2
14N
2
15O
14N(d,n)15O
18F
18O(p,n)18F
20Ne(d,a)18F
20Ne(d,a)18F
(gas)
2
gas
(gas)
(gas)
H218O
Ne (1% F2)
Ne (5% H2)
Producto
11CO
2
13NH
3
13NH +
4
15O
2
15O
2
18F –
18F-F
(F2)
H18F
Moléculas marcadas con
Trazador
18F
Proceso Bioquímico que se detecta
2-Fluoro-2-Desoxi-Glucosa (FDG)
Captación de Glucosa y Glicolsis
2-Fluoro-2-Desoxi-Timidina (FLT)
Proliferación Celular
Fluoromisonidazole (FMISO)
Hipoxia
Análogos de aminoacidos fluorados
Captación de Aminoacidos
Análogos de Colina fluorados
Captación de Colina y fosforilación
Análogos de Estrógeno Fluorados
Receptores de Estrógeno (Mama)
Moléculas marcadas con
11C
Colina:
Cáncer de próstata, tumores cerebrales
Acetato:
Cáncer de próstata
Metionina:
Tumores cerebrales, tumores paratiroideos, cáncer
de próstata
Raclopride:
Receptores D2, Parkinson
Flumazenil:
Epilepsia, neurodegeneración
Hidroxitriptofano: Tumores productores de serotonina
DOPA:
Degeneración presináptica, Parkinson, Parkinsonismo
PIB:
Amiloidosis cerebral, Alzheimer
Desde el átomo a la clínica
Desarrollo
de RN y trazadores
Validación biológica
Análisis cinético
Aplicaciones clínicas
Gentileza Dr. S. Estrada Universidad de Uppsala
Radiofármacos para terapia
La terapia con radiofármacos es una modalidad
esencial de tratamiento de muchos tipos de cancer
ya sea solo o combinado con otras modalidades
terapeuticas como ser cirugía y quimioterapia
Ventajas frente a radioterapia externa:
• Dosis de radiación selectiva aI tejido tumoral
• Tratamiento de multimetastasis
Selección del radionucleido
Criterios
• Rango de la radiación y transferencia lineal de energía
(LET) de acuerdo a la geometría del tumor
• T1/2 compatible con radiofarmacocinética de la molécula
• Presencia de g de baja energía y de baja abundancia.
– Para realizar imágenes centellográficas y dosimetría
• Producción y procesamiento radioquímico factible.
• Disponible en alta
radionucleídica.
actividad
especifica
• Unión fuerte e irreversible a la molécula.
y
pureza
Radionucleidos para radioterapia dirigida
Modo Decaim.
Rango
LET
Beta b-
Multicelular
0,5-1,5mm
Bajo
0.2keV/mm
Alfa a
Celular
30-80um
Alto
100keV/mm
Auger/IC
Sub-celular
3<0.1mm
Radionucleido Decaim. T1/2
90Y
b
2.67d
Energía (MeV)
2.28
Rango (máx)
12.0mm
188Re
b
17.00h
2.11
10.8mm
32P
b
b
b
b
b
b
b
b
CE*
CE*
CE**
a
a
14.30d
50.50d
2.33h
3.77d
1.95d
8.04d
6.70d
9.40d
2.83d
13.6d
60.3d
1.00h
7.20h
1.71
1.49
1.29
1.08
0.81
0.61
0.50
0.34
0.25
0.16
0.03
8.8
6.8
8.7mm
8.0mm
6.4mm
5.0mm
3.0mm
2.4mm
1.8mm
1.0mm
0.6mm
0.3mm
17.0mm
87.0mm
65.0mm
89Sr
165Dy
186Re
153Sm
131I
177Lu
169Er
111In
117mSn
125I
212Bi
211At
* Electrones de Conversión Interna
** Electrones Auger
Dosimetría
PROTECCIÓN RADIOLÓGICA DEL
PACIENTE EN LAS APLICACIONES
MÉDICAS DE LAS RADIACIONES
IONIZANTES
EXPOSICIÓN A FUENTES DE RADIACIÓN
ARTIFICIAL (PROMEDIO MUNDIAL)
Hay un gran potencial para
reducir la exposición en medicina
Irradiación con
fines médicos 0,40
Dosis
Efectiva
Anual :
0,57 mSv
Explosiones
nucleares 0,02
Energía nuclear
0,001
Artículos de
consumo 0,05
Ocupacional 0,002
Naturales
intensificadas 0,10
Efectos biológicos
de las
radiaciones
y
radioprotección
Radiobiología
Estudio de los efectos de las radiaciones
ionizantes sobre los sistemas vivientes
Efectos
Agudos
Crónicos
Genéticos
Célula
• Germinales: óvulos, espermatozoides
23 cromosomas
• Somáticas:
todas las demás
46 cromosomas
División celular
Meiosis
Mitosis
(germinales)
(somáticas)
•Fases: PROFASE (B), METAFASE (C), ANAFASE (D) y TELOFASE (E)
•INTERFASE (A y F): Previa a la división celular Síntesis de DNA
Efectos de las radiaciones sobre
las células
Absorción de energía

Exitación o ionización de átomos y
moléculas en la célula

Reacciones bioquímicas

Daño celular
Transferencia lineal de energía
LET
• Energía entregada por unidad de recorrido
• LET  Ionización
a>b>g
• A mayor LET, menor poder de penetración
Mecanismo de acción
• Daño de DNA
– Acción directa  muerte celular o daño
(carcinogénesis)
– Acción indirecta por acción de radicales libres
Eficiencia biológica relativa: EBR
H= D . wR
H: Dosis equivalente
D: Dosis de radiación
wR: Factor de ponderación relacionado al EBR
EBR: relación entre la dosis necesaria para producir
un cierto efecto biológico irradiando con RX de 250
keV y la dosis necesaria para producir el mismo
efecto con la radiación que se considera
Factores:
Calidad de la radiación
Tipo y grado de efecto biológico
Tasa de dosis
Fraccionamiento de la dosis
Presión de oxígeno, etc
EBR vs LET
Efectos a nivel celular
• Inespecíficos
• Varían cuantitativamente con el EBR y
el LET
• Procesos degenerativos y regenerativos
• Manifestaciones
– Muerte celular en interfase
– Muerte celular en mitosis
Las células con alta frecuencia mitótica tienen menos tiempo
para recuperarse antes de una nueva división celular.
Efectos a nivel celular
Dosis de 0,25 Sv o <
Muerte ligada a la mitosis en células
que se dividen frecuentemente
Dosis del orden de 1 - 10 Sv
Muerte celular en interfase
Radiosensibilidad celular
Ley de Bergonié y Tribondeau
Las células indiferenciadas que sufren una
mitosis activa son más sensibles a la
radiación y las diferenciadas o maduras son
menos afectadas por la radiación
Radiosensibilidad celular
Célula
Radiosensibilidad
Linfocitos maduros, Eritroblastos,
Espermatogonias
Muy elevada
Mielocitos, Crípicas intestinales
Basales epidérmicas
Elevada
Osteoblastos, Espermatocitos
Condrioblastos, Endoteliales
Intermedia
Espermatozoides, Granulocitos
Eritrocitos, Osteocitos
Relativamente
resistentes
Céls. SNC, musculares, fibrocitos
Altamente resistentes
Efectos sobre los tejidos
• A mayor número de células dañadas para una dosis dada,
mayor radiosensibilidad
• Daño inducido depende de:
– Severidad del daño
– Capacidad de recuperación
Cuanto mayor es el número de células primordiales mayor será la
capacidad de recuperación
• El daño en tejidos que se dividen con alta
frecuencia se evidencia por:
– Inhibición temporal o permanente de mitosis
– Maduración temprana
– Pérdida de células sin posibilidad de reemplazo
Efecto sobre los tejidos
• En tejidos que se dividen con baja frecuencia,
el principal mecanismo de efecto directo es la
muerte en interfase con dosis altas
• La radiosensibilidad del tejido está dada por:


radiosensibilidad de células específicas
severidad del daño del tejido conectivo vascular
Clasificación
• Alta radiosensibilidad
– Tejido hematopoyético
– Tejido gonadal
– Epitelio intestinal
• Mediana radiosensibilidad
– Tejido conectivo vascular
– cartílago en crecimiento
– Tejido óseo
• Baja radiosensibilidad
– Tejido neuronal
– Tejido muscular
Radiobiología humana
• Efectos estocásticos
Probabilidad en función de la dosis, no tienen umbral
Ej: Radioinducción tardía de cáncer (leucemia)
– Efectos somáticos: persona expuesta
– Efectos hereditarios: descendencia
• Efectos determinísticos (no estocásticos)
A partir de determinada dosis umbral
Ej: Cataratas, lesiones malignas de piel, depleción de
células sanguíneas de la médula ósea, daño de células
primordiales
Irradiación del organismo
• Exposición externa
• Exposición interna y contaminación
Vías de ingreso
1. Inhalación
2. Ingestión
3. Absorción por piel
Peligrosidad relativa
• Exposición externa
a < b < g
• Exposición interna
a > b > g
Dosimetría interna
• ORGANOS CRITICOS
3H – Agua corporal o tejidos
14C – Grasa tisular
32P – Hueso
35S – Gonadas
125I – Tiroides
57Co – Intestino grueso
Embarazo
Objetivos de la radioprotección
• Impedir los efectos agudos de las
radiaciones
• Limitar los riesgos de cáncer y
efectos genéticos
Organizaciones internacionales
• ICRP
1928 Comisión Internacional de Protección
contra las Radiaciones
Trata los principios básicos de la Radioprotección
• UNSCEAR
1956 Creado por Naciones Unidas para informar sobre los efectos de las
radiaciones ionizantes
Recoge datos sobre: radiobiología, polución, ecología, dosis a
trabajadores y a pacientes, etc.
• ICRU
Comisión internacional sobre medidas y unidades radiológicas.
Da recomendaciones sobre límites de radiación
Recomendaciones
1.
No debe adoptarse ningún procedimiento a
menos que derive de él un beneficio neto
positivo
2. ALARA:
Toda exposición a las radiaciones debe
mantenerse tan baja como sea posible, teniendo
en cuenta los
factores económicos y sociales
3. Dosis de radiación:
El personal profesionalmente expuesto y el público
en general no deben recibir una dosis de radiación
superior a los límites recomendados por los
organismos regulatorios.
Factores
•
•
•
•
•
Tipo y energía de la radiación
Poder de penetración
Ionización específica
Período de semidesintegración
Período biológico y efectivo
Riesgo
• Es la probabilidad de tener un efecto
nocivo para un individuo a partir de
una determinada dosis de radiación
Detrimento
Involucra el riesgo y la severidad del daño
G = N Si pi gi
pi : riesgo de cada efecto
gi : severidad de cada efecto
Dosis absorbida
Energía absorbida por unidad de masa
D = dE/dm
dE
Energía entregada por la radiación ionizante a la materia en
un determinado volumen
dm
Masa en ese volumen
UNIDADES: J/k, Gray (Gy)
Tasa de dosis absorbida
Dosis absorbida por unidad de tiempo
.
D = dD/dt
UNIDADES: Gy/h
Dosis en un órgano
DT = ET/mT
ET
Energía entregada por la radiación ionizante, al órgano o
tejido
mT
Masa del órgano o tejido
UNIDADES: Gray (Gy)
Dosis equivalente en un órgano
Dosis promedio absorbida, afectada por un factor
de ponderación, que depende del tipo y energía
de la radiación
HT = SR wR * DT,R
DT,R
wR
Dosis absorbida promedio sobre el órgano o tejido, debido
a la radiación R
Factor de ponderación de la radiación R
UNIDADES: Sievert (Sv)
wR
ICRU seleccionó wR de forma de ser
representativo de los valores del
Efecto Biológico Relativo (EBR)
de una determinada radiación,
en inducir efectos estocásticos con bajas dosis
EBR es la relación entre la dosis necesaria para
producir un cierto efecto biológico, irradiando
con RX de 250 KeV y la dosis necesaria para
producir el mismo efecto biológico con la R
Factores de ponderación
TIPO Y RANGO DE ENERGIA
wR
Fotones
(E)
Electrones y muones (E)
Neutrones
E<10KeV
10KeV a 100KeV
>100KeV a 2MeV
>2MeV a 20MeV
>20Mev
Protones
E>2MeV
1
1
5
10
20
10
5
5
a, fragmentos fisión, núcleos pesados 20
Dosis efectiva en un órgano
Depende de la radiosensibilidad de los tejidos
E = S wT * HT
HT
Dosis estimada para tejido u órgano
wT
Factor de ponderación del tejido
UNIDADES: Sievert (Sv)
Factor de ponderación del tejido
Gónadas
Médula ósea
Pulmón
Vejiga
Mama
Hígado
Tiroides
Hueso
wT
0,20
0,12
0,12
0,05
0,05
0,05
0,05
0,01
Resto del cuerpo
0,05
Tejido u órgano
wT
Resumen de definiciones y unidades
Nombre
Símbolo
Unidades
Observaciones
Dosis absorbida
Tasa de dosis
Dosis equiv
órg o tejido
D
D•
HT,R
Gy
Gy/h
Sv
D=dE/dm
D•=dD/dt
HT,R=wR.DT,R
Dosis efectiva
Riesgo
Detrimento
E
p
G
Sv
E=STwTHT
Posibilidad de daño
Riesgo y severidad
t+t
D equiv compromiso
HT(t)
Sv
HT(t) = t HT(t)dt
D efect compromiso
E(t)
Sv
E(t)= STwTHT(t)

D equiv colectiva
ST
Sv.hombre
ST= 0 HTdN/dHT.dHT
D colectiva efect.
S
Sv.hombre
S= SiEi.Ni
1Gy=100rad; 1Sv = 100rem
Aplicación
Dosis efectiva
Dosis límite
Ocupacional
20mSv
Pública
1mSv/año
prom 5 años
50mSv
en 1 año
Dosis equivalente
anual en:
Cristalino del ojo
Piel
Manos y pies
150mSv
500mSv
500mSv
15mSv
50mSv
-----
Límites secundarios
Indice de dosis equivalente anual en superficie HI,S
Indice de dosis equivalente anual profunda HI,D
ALI
DAC
Anual limit intake
Derived air concentration
Ingesta anual límite: ALI
• Relación entre:
Dosis límite efectiva anual
y
Dosis efectiva de compromiso
E(50)resultante de la ingesta de 1Bq de
ese radionucleido
ALI=Actividad en Bq que produce una dosis efectiva de 20mSv
despues de su ingreso al cuerpo
Sistema de limitación de dosis
Principios generales
• Justificación de la práctica
• Optimización de la protección
• Límites de dosis individuales y del riesgo
Desechos radiactivos
• Periodo de semidesintegración
• Estado de agregación: sólido, líquido, gas
Estrategia
• Decaimiento
• Dilución
• Inmovilización y Almacenamiento
Blindaje
Reduce o frena la radiación
Depende de
Energía de la radiación
Tipo de blindaje
Recordar geometría 4
Calculo de blindaje
D = Do e−μx
μ coeficiente de atenuación lineal
x espesor del blindaje
D dosis de radiación en el punto de interés
D odosis de radiación sin blindaje
Factores para minimizar
irradiación
• Tiempo
• Distancia
• Blindaje