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UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANTO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ” SECCION ANATOMIA MICROSCOPICA REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Dra. Elisa D’Angelo Programa de Inmunología VI Semestre HIPERSENSIBILIDAD Estado anormal de reactividad inmunológica que causa daño al individuo. Un paciente hipersensible a un determinado compuesto sufre una reacción patológica como consecuencia del contacto con el antígeno frente al cual es sensible. Virella G, 1993 HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser clasificadas en inmediatas o retardadas, dependiendo del tiempo de exposición del antígeno y la aparición de síntomas clínicos. Otra clasificación se realiza según los mecanismos fisiopatológicos involucrados. Virella G, 1993 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Clasificación Gell y Coombs Tipo I II III Reacción Hipersensibilidad Inmediata Citotóxica Inmediata Complejos Mecanismo IgE IgG IgM IgG Ag-Ac IV Hipersensibilidad retardada Linfocitos sensibilizados REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Inducida por antígenos específicos llamados alergenos, provocadas por la exposición repetida al mismo antigeno, por contacto, inhalación o ingestión. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual genera la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos, produciendose una reacción inmediata, local o sistémica (anafilaxis). REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Características: Pocos minutos entre la exposición del antígeno y la aparición de sintomatología clínica. Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno. Alergenos: Polen Acaros Escama cutáneas de animales ¿Tomando en cuenta los aspectos señalados, podrias explicar porque algunos individuos son alérgicos al Polen, mientras que otros no lo son? Recuerda el concepto de ATOPIA... Atopia Estado de Hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Alergeno Degranulación Mastocito Linfocito B IgE Célula Plasmática FcRI Mastocito Segunda Exposición Alergeno Sensibilización : unión de la IgEa los receptores Fc ( FcRI de la IgE de los Mastocitos. Activación: por la unión del antígeno a las IgEde membrana del mastocito Entrecruzamiento de los receptores HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Ejemplos clínicos: Rinitis alérgica Asma alérgica Dermatitis atópica, Alergia a alimentos. Alergia medicamentosa HIPERSENSIBILIDAD TIPO I ALERGENO Alergeno IgE Angioedema Shock Sangre Anafiláctico Urticaria Piel Mediadores Químicos Dermatitis Atópica Sistema Respiratorio Rinitis, Asma Naúseas Sistema GastroIntestinal Vómitos Diarreas HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Mastocito: Mediadores Preformados Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular Triptasa Cininogenasas Proteólisis Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema ECF-A Quimiotaxis Eosinófilos y neutrófilos Ttetrapeptidos) Alergenos Acs Anti-IgE ACTIVACION DEL MASTOCITO Hipersensibilidad dependiente de IgE Neuropéptidos Citokinas Medicamentos Factores físicos Factores químicos Estimulación directa Acs Anti-FcRI Lectinas Activación del Sistema de Complemento Alteración del Metabolismo del Acido Araquidónico Anafilotoxinas Idiopático Aspirina AINES Editado por: Elisa D’Angelo Hipersensibilidad Tipo I Proteína Básica Principal Peroxidasa Proteína catiónica eosinofílica Citotoxicidad Epitelio Respiratorio Papel de los Eosinófilos Neurotoxina Eosinofílica Proteína catiónica eosinofílica Ribonucleasas Proteína Básica Principal Incremento de la reactividad del músculo liso por disfunción vagal de Receptores Muscarínicos Peroxidasa Peróxido de Hidrógeno Superóxido Hipersensibilidad Tipo I Mecanismos que ilustran las alternativas Terapeúticas Eosinófilo Inhibidores de leucotrienos Glucocorticoides inhiben quemokinas Eosinófilo Mastocito Glucocorticoides Interleukinas 3 y 5 Inhibidores de Fosfodiesterasa Cromolin Anti-H1 Tomado de: Rothemberg, 1998 Endotelio Hipersensibilidad Tipo I Fase Temprana de Activación FARMACO Antihistamínicos ACCION Bloqueo de receptores H2 Metil-xantinas Bloqueo fosfodiesterasa Teofilinas AMPc EFECTO Vasodilatación, Prurito Permeabilidad vascular Quimiotaxis de Leucocitos Degranulación Liberación Histamina Estimulador Receptor Adrenérgico Epinefrina Isoproterenol Salbutamol Estimulación Adenilciclasa AMPc Degranulación Liberación Histamina Editado por: Elisa D’Angelo Hipersensibilidad Tipo I Fase Tardía de Activación FARMACO Corticosteroides Cromoglicato Disodium MECANISMO Inhibición degranulación Eosinófilo ? EFECTO Disminución progresión Fase Crónica Degranulación Liberación Histamina Inhibición de la Permeabilidad Modificadores de vascular síntesis o unión a los los Leucotrienos Receptores de los Contracción músculo liso Secreción de moco leukotrienos Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Los anticuerpos producidos durante la respuesta inmunológica se unen a Antígenos presentes en la superficie de las células u otros componentes tisulares. Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II La IgG e IgM , cuando se unen a estos antígenos forman Complejos Antígenos-Anticuerpos, que activan la vía clásica del complemento y generan mediadores de inflamación en ese sitio. Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II La opsonización y la formación del Complejo de Ataque de membrana por la activación de la cascada del complemento, genera además Lisis Celular. REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anticuerpos IgM o IgG Dirigido contra Antígenos Celulares o Tisulares Células Ac Tejido Normal Tejido Destruído IgM Hemólisis Activación Intravascular Complemento IgG Destrucción por Fagocitosis REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II y III Activación del Complemento C3a y C5a Quimiotaxis de Fagocitos Depósito C3b y C3i sobre las células dianas Formación de: Complejo de Ataque a la Membrana Activación de Fagocitos Producción de Radicales Libres Amplificación Respuesta Inflamatoria Activación del Complemento ¿De que manera se produce el daño a los tejidos? ¿A través de que mecanismos se inician los procesos patológicos relacionados con hipersensibilidad tipo II??? Reacción Hipersensibilidad II Activación complemento Fagocitosis Mecanismo de Daño Lisis de Células Activación de Células Fagocíticas Producción de Radicales Libres Destrucción del Tejido Elisa Angela D’Angelo Reacción Hipersensibilidad II Ejemplos Clínicos Reacciones frente a Antígenos Celulares Reacciones Hemolíticas Anemia Hemolítica Autoinmune Eritroblastosis Fetal Reacciones Transfucionales Reacciones frente a Antígenos Tisulares Miastenia Gravis Pénfigo Elisa Angela D’Angelo REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anemia Hemolítica Autoinmune Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana de los glóbulos rojos Hemólisis IgM IgG Activación complemento Hemólisis Intravascular Destrucción por células fagocíticas Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Miastenia Gravis Anticuerpos contra Receptor de Acetilcolina Inhibición de la unión de la Acetilcolina Regulación negativa del receptor Defecto de la unión neuromuscular Debilidad Muscular Parálisis Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Miastenia Gravis Anticuerpos contra Receptor de Acetilcolina Inhibición de la unión de la Acetilcolina Regulación negativa del receptor Defecto de la unión neuromuscular Debilidad Muscular, Parálisis Reacción Hipersensibilidad III En la circulación se forman Complejos Inmunológicos (Immunocomplejos) y se depositan en los tejidos, donde pueden activar la vía clásica del Complemento. En el sitio de depósito de estos tejidos se liberan mediadores de la inflamación aguda. Reacción Hipersensibilidad III Depósitos de Immunocomplejos Capacidad de generar daño a los Tejidos Formar complejos estables con células circulantes Fijarse a los tejidos Activar el Sistema de Complemento Activar fagocitos Mecanismo de Daño por Inmunocomplejos Anticuerpos Antígeno Inmuno complejos C5a C3a Basófilo Neutrófilo Plaquetas Liberación de Aminas Vasoactivas Basófil o C5a Liberación de Enzimas Editado por: Elisa D’Angelo Reacción Hipersensibilidad III Enfermedades causadas por Inmunocomplejos Reacción de Arthur Enfermedad del Suero Anemia hemolítica inducida por medicamentos Artritis Reumatoide Lupus Eritematoso Sistémico Reacciones de Hipersensibilidad asociadas a Infecciones persistentes Elisa Angela D’Angelo REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD III Reacción de Arthus Anticuerpos contra antígenos presentes en el tejido conectivo IC Activación complemento Enfermedad del Suero Anticuerpos contra antígenos presentes en el suero Formación de Inmuno Complejos de tamaño intermedio REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD III Síndrome de Goospasture Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana basal glomerular y alveolar Formación de Inmuno- complejos Tinción por Inmunofluorescencia de IgG que muestra un patrón lineal en el Sindrome de Goodpasture Tomado de: Bristol Biomedical Image Archive ARTRITIS REUMATOIDE Inmunocomplejos IgM-IgG IgM factor reumatoideo anti IgG Aticuerpos anti -ADN Anticuerpos anti Colágeno Tipo III Depósito de Inmunocomplejos en los tejidos Asociación con VEB Reacción de Hipersensibilidad III y IV ¿Cual es la diferencia entre las reacciones de Hipersensibilidad II y III? Se diferencian en la forma de inicio: Reacciones tipo II: Aumento de Anticuerpos Reacciones tipo III: Aumento de Inmunocomplejos ...Pero los mecanismos de daño a los tejidos es el mismo. Analiza el siguiente esquema: REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II y III Depósito de Anticuerpos Activación Complemento Inmunidad mediada por Células Glomerulonefritis cambios en la matriz Quimiotaxis de leucocitos Alteraciones hemodinámicas Citokins y factores de crecimiento Factores genéticos On/oFF Inflamación persistente Cronicidad Salida de moléculas inflamatorias y leucocitos Resolución REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Los Linfocitos citotóxicos y las células T colaboradoras reconocen antígenos intra y extracelulares respectivamente. Los Macrofagos fucionan como CPA y liberan Il-1 que promueve la proliferación de las Células T colaboradoras. Estas células a su vez liberan IFN-gamma Il-2. Ambas citokinas regulan las reacciones de hipersensibilidad retardada Las células T citotóxicas activadas destruyen las células blanco. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Inmunidad mediada por Células Activación de Linfocitos T sensibilizados Antígenos Compuestos que se acoplan con proteínas transportadoras endógenas F, Cl, Br Medicamentos, metales Procesados por Células de Langerhans REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Daño del Tejido IL-8, IL-1, TNF- Neutrófilos Citólisis, Quimiotaxis Células Infiltrantes Neutrófilo Colagenasa Proteasas Catepsina Macrófago TNF-, TNF- Agentes Solubles Radicales de oxígeno Activación Complemento Activación de Neutrófilos y Macrófagos LINFOCITOS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV EJEMPLOS CLINICOS Dermatitis por Contacto Pneumonía por hipersensibilidad Granulomas por organismos Intracelulares: Tuberculosis, Leishmania. Tiroiditis de Hashimoto REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Activación de Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias Expresión de Moléculas de Adhesión Endotelio Reclutamiento y activación de Linfocitos de Memoria, Células de Langerhans Corticoides Inhiben liberación de citokinas de los Linfocitos REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Estimulación Queratinocitos TNF- GM-CSF Activación de Linfocitos T Segunda Exposición Quimiotácticos Activación Memoria Inmunológica Liberación de Citokinas Monocitos/Macrófagos Basófilos, Eosinófilos REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Dermatitis por Contacto Activación de Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias Expresión de Moléculas de Adhesión Endotelio Reclutamiento y activación de Células de Langerhans, Linfocitos de Memoria. Tomado de: Robert C, Kupper TS. NEJM, 1999. 341 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Activación Linfocitos T Linfocitos T Efectores Abundantes Linfocitos T En Piel Linfocitos TCLA+ de memoria Permite la adhesión de las Células T de Memoria a las Vénulas Post-Capilares de la dermis REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV La prueba intradérmica de tuberculina se basa en la Reacción de Hipersensibilidad tipo IV REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Sabías que la Diábetes Mellitus tipo I es una reacción de Hipersensibilidad tipo IV??? Como se ve en la siguiente figura, ocurre la destrucción de las Células beta de los Islotes de Langerhans del páncreas, debido a una Respuesta Mediada por células, producción de citokinas y fenómenos de citotoxicidad. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Diábetes Mellitus Insulino Dependiente Inmunidad mediada por Linfocitos T. CTL IL-12 CPA CD4 CMH TCR Th1 II Diábetes Melli tus Insulinodependien te IL-2 IFN-g Células Beta IFN-g Destrucción células B Editado por : Dra. Elisa D’Angelo Referencias Bibliográficas a.-Rothemberg.ME. Mechanism of disease: eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338:1592-1600, May 28, 1998 b.-Virella G. Introduction to medical Immunology. Third edition. Marcel Dekker, INC. New York. 1993. c.-Ghaffar A. http://www.med.sc.edu:85/ghaffar/hyper00.htm Bristol Biomedical Image Archive d.-Roitt I, Brostoff J, Male D. Inmunologia. Cuarta edición. Edit Harcourt Brace. Madrid.1997. La felicidad es un trayecto … no un destino … ...Hasta la próxima. Dra. Elisa D’Angelo
