Download inhibidores de transcriptasa reversa

Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón.
Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana
TEMARIO
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VIRUS DEL VIH
INFECCIÓN POR VIH
FARMACOLOGIA DE ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA
 ANÁLOGOS NUCLEOSIDOS
 ANÁLOGOS NO NUCLEOSIDOS
 ANÁLOGOS NUCLEOTIDOS
INHIBIDORES DE PROTEASA
INHIBIDORES DE FUSION
INHIBIDORES DE INTEGRASA
CRITERIOS DE TRATAMIENTO – GUIAS COLOMBIANAS
2006 –ACIN 2012
VIRUS DEL VIH
 Familia Retroviridae.
 Agrupa agentes virales que poseen una enzima
transcriptasa reversa.
 Incluye 7 géneros identificados, en 2 subfamilias:
Orthoretrovirinae y Spumaretrovirinae.
 Se considera que solo dos de los géneros causan
enfermedad al humano: Lentivirus y Retrovirus BLVHTLV.
 El spumavirus se asocia a infecciones crónicas en
diversos animales, entre ellos otros primates, felinos,
caballos, El humano también puede ser infectado.
VIRUS DEL VIH
VIH 1 Y 2
 Genética y antigénicamente diferentes
 VIH 1 --- Epidemia mundial
SIMILITUD 40 – 50%
 VIH 2 --- endémico África occidental
 Enfermedad menos agresiva
 Menor transmision madre hijo
VIRUS DEL VIH
RETROVIRUS
 Virus ARN
 Codifica Transcriptasa reversa.
 Síntesis de ADN viral.
REPLICACIÓN
TRANSCRIPCIÓN
TRADUCCIÓN
INFECCIÓN POR VIH
 Mecanismos de transmisión.
 Transmisión sexual.
 Transmisión sanguínea.
 Transmisión perinatal.
INFECCIÓN POR VIH
INFECCIÓN POR VIH
 Categoría A: Consiste en una o más de las condiciones
enumeradas abajo en un adolescente o adulto (>13
años) con infección documentada por HIV.
 Infección asintomática por HIV
 Linfadenopatía generalizada persistente
 Infección aguda por HIV (primaria) con enfermedades
acompañantes o historia de infección aguda por HIV.
INFECCIÓN POR VIH
 Categoría B: Infectado por HIV que no están incluidas en las condiciones enumeradas
en la categoría clínica C y que se encuentra al menos uno de los siguientes criterios: (1)
Las condiciones que son atribuidas a infección por HIV o son indicadores de un defecto
en la inmunidad mediada por células; incluyen pero no son limitados, a los siguientes:
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Angiomatosis bacilar
Candidiasis orofaringea
Candidiasis vulvovaginal; persistente, frecuente, o pobremente responsiva al tratamiento
Displasia cervical (moderada o severa)/ carcinoma cervical in situ
Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5°C) o diarrea de >1 mes de duración
Leucoplasia velluda oral
Herpes zoster, comprometiendo en al menos 2 episodios distintos o más de un
dermatoma
Púrpura trombocitopénica idiopática
Listeriosis
Enfermedad pélvica inflamatoria, particularmente si es complicada por abscesos
tuboováricos
Neuropatía periférica
INFECCIÓN POR VIH
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Categoría C: Condiciones enumeradas en la definición de caso de SIDA.
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Candidiasis bronquial, traqueal, o pulmonar
Candidiasis esofágica
Cáncer cervical invasivo
Coccidioidomicosis diseminado o extrapulmonar
Criptococcosis extrapulmonar
Criptosporidiasis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Infección por citomegalovirus (otro órgano diferente al hígado, bazo, o ganglios linfáticos)
Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión)
Encefalopatía relacionada a HIV
Herpes simple: ulcera(s) crónica (>1 mes de duración); o bronquitis, neumonía, o esofagitis
Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar
Isosporidiasis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de Burkitt (o término equivalente)
Linfoma primario cerebral
Complejo Mycobacterium avium o M. kansasi, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium tuberculosis, de cualquier sitio (pulmonar o extrapulmonar)
Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonar
Neumonía por Pneumocystis carinii
Neumonía recurrente
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Septicemia por Salmonella, recurrente
Toxoplasmosis cerebral
Síndrome consuntivo (wasting syndrome) por HIV
INFECCIÓN POR VIH
INFECCIÓN POR VIH
FUSIÓN
 I---Unión de la proteína gp120 del VIH a la molécula
CD4 de la superficie de la célula
 II ---Cambio confomacional en gp120, que permite la
unión de la cubierta viral a los correceptores
(quimocinas): CCR5 o CXCR4. Inhibidores de los
receptores de quimocinas CCR5 y CXCR4.
 III - Fusión de las membranas celular y viral, a través
de un cambio estructural de gp41.
INHIBIDORES DE FUSIÓN
 ENFURVITIDE
CONCEPTOS
 NUCLEOSIDO:
 BASE NITROGENADA + AZUCAR
 NUCLEOTIDO:
 NUCLEOSIDO + ACIDO FOSORICO
 ESTRUCTURA DE ACIDOS NUCLEICOS ADR-ARN
ESTRUCTURA
INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA
 Similitud con nucleótidos naturales.
 Compiten con la integración de cadena de ADN

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provírico.
Bloquea la replicación viral.
Análogo nucleósido integrado bloquea proceso de
elongación hebra de ADN viral
Terminadores de la cadena.
Efectos adversos; acidosis láctica y esteatosis
hepática (toxicidad mitocondrial).
CLASIFICACIÓN
 ANALOGOS NUCLEÓSIDOS –(profármacos-
fosforilación).
 Zidovudina --- Estavudina --- Lamivudina --- Abacavir –
Didanosina -- Zalcitabina
 ANALOGOS NO NUCLEÓSIDOS – (no activación
previa).
 Neviparina
Efavirenz Etravirina
 NUCLEÓTIDOS --- Tenofovir
INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA
ANALOGOS NUCLEÓSIDOS
ESTRUCTURA SIMILAR A NUCLEÓSIDOS
QUE FORMAN PARTE DE LA MOLÉCULA DE
ADN
ENTRAN A LA CÉLULA SON FOSFORILADOS
Y SE CONVIERTEN EN NUCLEÓTIDOS
INHIBIEN COMPETITIVAMENTE LA ENZIMA
SE INCORPORAN A LA MOLÉCULA DE ADN
Y DETIENEN LA ELONGACIÓN DE LA
CADERA VIRAL.
ZIDOVUDINA AZT
ZIDOVUDINA AZT
 Análogo de la
TIMIDINA.
P
ZIDOVUDINA
 Difunde al interior de
la célula es fosforilada.
TIMIDILATO QUINASA
 Zidovudintrifosfato –
inhibe transcripatasa
reversa.
TIMIDINA
ZIDOUDINA (AZT - ZDV)
 Farmacocinetica:
 Biodisponibilidad: 65 -70%
 Vida media plasmatica: 1 hora
 Vida media intracelular: 3 horas
ADMINISTRACION 2 -3
VECES DIA
 Dosis: 200-350 c 12 horas Atraviesa barrera
hematoencefalica y placentaria.
 Metabolismo hepatico glucuronidacion 75%
 Eliminacion renal 25%
EFECTOS ADVERSOS
 Mielosupresión.
 Granulocitopenia 1.1%.
 Anemia 1.8%. (inicio a las 4 semanas)
 Disminuir dosis o suspender.
 Hepatotoxicidad.
 Toxicidad mitocondrial (miopatía, neuropatía,
cardiopatía)
DIDANOSINA (ddI)
 ANÁLOGO NUCLEÓSIDO DE LA INOSINA
 PENETRA POR DIFUSION PASIVA

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
SEMIVIDA DE 12 HORAS
ABSORCION SE MODIFICA pH GASTRICO
VIDA MEDIA PLASMÁTICA: MENOS 1 HORA
VIDA MEDIA INTRACELULAR: 25 - 40 HORAS
NO ATRAVIESA BHE
RAMS
 PANCREATOTOXCIDAD
 NEUROTOXICIDAD
 NEUROPATIAPERIFERICA 12% DE LOS PACIENTES.
ZALCITABINA (ddC)
 ANÁLOGO CITIDINA
 ESTRECHA VENTADA TERAPEUTICA
 DOSIS BAJA --- BAJO BENEFICIO CLINICO.
 BIODISPONIBILIDAD 85%.
 NO ATRAVIESAN BHE
 METABOLISMO HEPATICO
 NEUROTIXICIDAD
 ERUPCION MACULOPAPULAR (TRANSITORIO)
ESTAVUDINA (d4T)
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ANÁLOGO TIMIDIDA
BLOQUEA LA ELONGACION DEL ADN
ESTRUCTURA SIMILAR AZT
NO ADMINISTRACION CONJUNTA (COMPETENCIA
POR ENZIMA)
BIODISPONIBILIDAD 90%
ATRAVIESA BHE
VIDA MEDIA PLASMATICA: 1 .5HORA
VIDA MEDIA INTRECELULAR: 3.5 HORAS
DOSIFICACION POR PESO (CORTE 60 KG)
METABOLISMO HEPATICO 60%
ELIMINACION RENAL 40%
RAMS
 NEUROPATIA PERIFERICA 15 – 25%
 HEMATOLOGICOS:
 MACROCITOSIS
 ANEMIA
LAMIVUDINA 3TC
 Análogo citosina.
 Potencia y citotoxicidad menor que zidovudina.
LAMIVUDINA
P
LAMIVUDINA (3TC)
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
ANÁLOGO DE LA CITOSINA
BIODISPONIBILIDAD 86%
VIDA MEDIA PLASMATICA: 1.5 HORA
VIDA MEDIA INTRACELULAR: 12 HORAS
DOSIS: 150 MG VO C 12 HORAS
ELIMINACION: RENAL
METABOLISMO HEPATICOESCASO 5 -10 %
NO ATRAVIESA BHE
 SINERGISMO AZT d4T IP no nucleosidos
FARMACOCINÉTICA
 Adecuada absorción vía oral.
 Biodisponibilidad del 86%.
 No cambia absorción con alimentos.
 Eliminación renal.
AJUSTE PACIENTE RENAL
EFECTOS ADVERSOS
 Mielosupresión.
 Neuropatía periférica.
 Pancreatitis.
MENOS PROPORCIÓN CON
RESPECTO A OTROS ANÁLOGOS
NUCLEÓSIDOS
ABACAVIR (ABC)
 ANÁLOGO DE DESOXIGUANOSINA
 MECANISMO DE FOSFORILACION UNICO
 BIODISPONIBILIDAD 83%
 ALTA CONCENTRACION EN LCR
 VIDA MEDIA PLASMÁTICA: 1.5 HORA
 VIDA MEDIA INTRACELULAR: 33HORAS
 METABOLISMO HEPATICO 90%
 HIPERSENSIBILIDAD; 3 A 5 % DE PACIENTES
COMBINACIONES
PRINCIPIO ACTIVO
NOMBRE COMERCIAL
DOSIFICACION E
INTERVALO DE
DOSIFICACION
ZIDOVUDINA/LAMIVU
DINA (AZT/3TC)
COMBIVIR®
1 COM. BID
300/150 MG
ZIDOVUDINA/LAMIVU
DINA ABACAVIR
(AZT/3TC/ABC)
TRIZIVIR®
1 COMP BID
300/150/300 MG
CARACTERÍSTICAS GENERALES
 NO SON PROFÁRMACOS
 NO SE INCORPORAN A LA CADENA DE ADN
 UNIÓN NO COMPETITIVA EN LUGAR CERCANO
AL CENTRO CATALÍTICO DE LA ENZIMA
 DISTINTOS ENTRE SI
 AMPLIO INDICE TERAPÉUTICO
 RÁPIDA APARICIÓN DE RESISTENCIAS
NEVIPARINA
 ACTUA VIH 1 NO VIH 2
 SE UNE A LA ENZIMA RESIDUOS
PIRIDINA
DE TIROSINA POSICIONES 181 Y 188 DE LA
SUBUNIDAD p66 DE LA TRANSCRIPTASA
 ALTERA SITIO CATALITICO
 SINERGIA
 BIODISPONIBILIAD MAYOR 90%
 VIDA MEDIA DE 24 HORAS
 LIPOFILICO: ATRAVIESA BHE PLACENTARIA
 METABOLISMO HEPATICO CITOCROMO P450
FARMACOCINÉTICA
RAMS
 EXANTEMA INCIDENCIA 40% DOSIS SUPERIORES
A 400 MG
 PRIMEROS 14 DIAS -- DOSIS ESCALONADAS
 HIPERTRANSAMINASEMIA
Efavirenz (EFV)
 Inhibidor no competitivo de la transcriptasa
transcriptasa reversa.
 Comida rica en grasas aumenta biodisponibilidad
 No atraviesa BHE
 Metabolismo hepatico Cit P450 ( CYP3A4CYP2B6)
 RAMS: toxicidad neurologica – embarazo
contraindicado
 600 mg vo dia
ETRAVIRINA
 NO NUCLEOSIDO –Segunda generacion
 Contra VIH 1
 Dosis 200 mg dos veces dia.
 Se une a la enzima en puntos diferentes
ISOMERISMO.
 Diferentes configuraciones de la enzima.
FARMACOCINÉTICA
 Diminuye biodisponibilidad al administrar
en ayunas.
 Adminitrar con comidas
 Tmax: 4 horas
 No se afecta con proquineticos ni
medicamentos que modifique en pH
gástrico
 Unión proteínas plasmáticas 99%.
No hay estudios suficientes en maternas.
Lactancia: no recomendado
TENOFOVIR (TDF)
 PROFÁRMACO
 ANÁLOGO DE ADENOSINA MONOFOSFATO
 REQUEIRE BIFOSFORILACION
 ABSORCION SE MODIFICA CON ALIMENTOS
 BLOQUEA LA TRANCRIPTASA REVERSA Y LA
ELONGACION
 VIDA MEDIA INTRACELULAR: 30 HORAS
 ELIMINACION RENAL 80%
INTEGRASA
 ENSAMBLAJE
 PROCESAMIENTO
 TRANFERENCIA DE LA CADENA
 MANTENIMIENTO DEL GENOMA VIRAL
 EXPRESION DE GENES VIRALES EFICIENTES
RALTEGRAVIR
 Inhibidor de la actividad catalítica de la integrasa,
 Enzima codificada por el VIH y necesaria para la
replicación viral.
 Evita la integración del genoma del VIH en el genoma
de la célula huésped
 No pueden dirigir la producción de nuevas partículas
virales infecciosas.
 Inhibe la replicación viral en cultivos de células
mononucleares de sangre periférica humanas
activadas por mitógenos infectadas por diversos
aislados clínicos primarios del VIH-1
FARMACOCINÉTICA
 La presencia de alimentos en el estómago no afecta la




absorción del raltegravir,.
Aproximadamente el 83 % de raltegravir se une a las
proteínas plasmática humanas.
51 % de la dosis se excreta por las heces y el 32 % por la
orina
Insuficiencia renal y hepática: No es necesario ajustar
la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o con
insuficiencia hepática moderada.
Faltan estudios en pacientes con trastornos hepáticos
graves
RAMS
FRECUENTES
POCO FRECUENTES
mareos, cefaleas;
Hepes simple. foliculitis
virus de la gripe, molusco contagioso
distensión abdominal, dolor
abdominal, diarrea, flatulencia,
náuseas, vómitos
síndrome de reconstitución inmunitaria
erupción cutánea
anemia, anemia por deficiencia de hierro,
dolor en ganglios linfáticos, linfadenopatía,
neutropenia, trombocitopenia
letargia, alteración de la memoria, migraña,
neuropatía periférica, parestesia, somnolencia,
cefalea tensional, temblores
acné, alopecia, dermatitis acneiforme,
sequedad de piel
acné, alopecia, dermatitis acneiforme,
sequedad de piel
PROTEASA
 HOMODÍMERO SIMÉTRICO
 2 CADENAS IDENTICAS DE 99 AMINOACIDOS
 ESCENCIAL MADURACIÓN DEL VIRAL
 MADURACION VIRIÓN: SE REQUIERE PROTEASA
LOS DIVIDA EN MOLÉCULAS MAS PEQUEÑAS
FUNCIONALES.
 INHIBIDOR DE PROTEASA: PARTICULAS VIRALES
DESORGANIZADAS NO FUNCIONALES
 SIN CAPACIDAD INFECTANTE
MECANISMO DE ACCIÓN
 UNION IRREVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LA
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ENZIMA ---INHIBICION COMPETITIVA
IMPIDEN LA ECISIÓN DE LOS RESIDUOS gag Y gagpol.
ABORTAN LA MADURACIÓN.
ACTIVOS CONTRA VIH 1 Y 2.
NO REQUEIRE PORCESAMIENTO INTRACELULAR
ACTIVOS FRENTA A CÉLULAS AFECTADA SAGUDA
Y CRONICAMENTE.
AMPLIO INDICE TERAPÉUTICO
FARMACOCINÉTICA
 METABOLISMO DE PRIMER PASO (SAQUINAVIR)
 MODIFICACIÓN INGESTA DE ALIMENTOS
 METABOLISMO CITOCROMO P450
 RAMS:
 INTOLERANCIA GASTROINTESTINAL
 HIPERLIPIDEMIA
 RESISTENCIA A LA INSULINA
 LIPODISTROFIA
SAQUINAVIR
(SQV)
 BIODISPONIBILIDAD BAJA (4%)
 MEJORA CON PRESENCIA DE ALIMENTOS
 ELIMINACION HEPATICA
 METABOLISMO CITOCROMO P450
 CAPSULA BLANDA: MEJORA BIODISPONIBILIDAD
 RAMS: RASH CUTANEO (3%)
RITONAVIR (RTV)
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
BIODISPONIBILIDAD 60 – 70%
ATRAVESA MAL BHE
500 VECES MAS SELECTIVO PARA PROTEASA VIRAL
ELIMINACION FECAL
METABOLISMO CITOCROMO P450
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
RAMS:
PARESTESIAS
ALTERACIONES DEL GUSTO
HIPERURICEMIA
GASTRONINTESTINALES
LOPINAVIR/RITONAVIR
 RITONAVIR INHIBE METABOLISMO DE
LOPINAVIR
 AUMENTO DE BIODISPONIBILIDAD
 TOXICIDAD GÁSTRICA
PRICIPIO ACTIVO
NOMBRE
COMERCIAL
DOSIFICACION
Lopinavir/ritonavir
Kaletra 133/33
solucion oral 80/20
400/100 mg bid
533/133 bid con NVPEFZ
DOSIFICACION
DARUNAVIR
 Inhibidor de proteasa de segunda generación
 Tratamiento a pacientes con resistencia a

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

antiretrovirales.
Dosis 600 mg vo dos veces día.
Aprobado 2008 por la FDA
Biodisponibilidad aumentada con ingesta de
alimentos.
Metabolismo hepatico.
Inhibipores CYP3A4
RAMS
FRECUENTES
1 – 10%
POCO FRECUENTES
0.1 – 1%
CEFALEA VERTIGO
IAM ARRITMIAS
VOMITO DIARREA NAUSEA DOLOR
ABDOMINAL DISPEPSIA
NEUTROPENIA . TROMBOCITOPENIA
DISLIPIDEMIS
HIPETRIGLICERIDEMIA
HIPERCOLESTEROLEMIA
AUMENTO DE PESO
AMNESIA SOMNOLENCIA
DISESTESIAS
INSOMNIO ANSIEDAD
CONJUNTIVITIS
FALLA RENAL UROLITIASIS SINTOMAS
IRRITATIVOS BAJOS
RASH URTICARIA
ARTRLGIAS MIALGIAS
ATAZANAVIR
 Aprobado por FDA en 2003.
 Inhibe procesamiento deproteinas víricas: Gag.pol.
 No formación de viriones maduros
 Dosis 300 mg vo dia.
RAMS
 Hiperbilirrubinemia
Ictericia
 Lipodistrofia Acidosis lactica
 Nauseas Cefalea
 Neuropatía periférica
 POCO FRECUENTES
 Depresión, ansiedad, somnolencia sueños anormales,
pancreatitis, gastritis, estomatitis aftosa nefrolitiasis,
rash alérgico.
HISTORIA
 1987– MONOTERAPIA AZT
 ENSAYOS CLINICOS EFICACIA EN TERMINOS
SOBREVIDA
 1995 --- TERAPIA COMBINADA
 1996 --- INCIO DE TTO RECUENTO LINFOCITOS T
CD4 MNOR 500 CON O SIN SINTOMAS CARGA
VIRAL – ENCIMA DE 30 000 COPIAS
La morbimortalidad en los pacientes infectados por
el VIH se modificó dramáticamente desde 1996 con la
inclusión de los inhibidores de proteasa (IP), y más
recientemente con la inclusión de esquemas
ahorradores de IP con inhibidores de la transcriptasa
reversa no nucleósidos: ITRNN (efavirenz y
nevirapina), así como con combinaciones con tres
inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a
nucleósidos: ITRAN (AZT, 3TC, ABC).
Todas estas combinaciones conforman los esquemas
que se denominan "terapia antirretroviral altamente
activa" (TARAA que es equivalente a sus siglas en
inglés HAART) y los cuales tienen un seguimiento
protocolizado máximo, actualmente, de seis años. 1
OBJETIVOS DE TERAPIA
 REDUCIR LA CARGA VIRAL HASTA UN NIVEL NO
DETECTABLE
 MEJORAR EL GRADO DE INMUNOSUPRESIÓN,
MEDIANTE LA ELEVACIÓN DE LAS CUENTAS DE
CÉLULAS CD4.
 MANTENERLOS MAYOR TIEMPO POSIBLE.
 MEJORAR CALIDAD Y EXPECTATIVA DE VIDA DEL
PACIENTE.
Rev. invest. clín. v.56 n.2 México abr. 2004 . Rev Invest Clín 2004; Vol.
56(2):253-271 ARTÍCULO ESPECIAL .Guía para el Tratamiento
antirretroviral de las personas adultas que viven con VIH/SIDA
FACTORES A TENER EN CUENTA
1. El deseo y compromiso del individuo de iniciar el
tratamiento.
2. El grado de inmunodeficiencia existente, determinado
por recuento de linfocitos T CD4+.
3. El riesgo de progresión de la enfermedad, que se
determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma
y CD4.
4. Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos
con el uso a largo plazo.
NO RECOMENDADO
TERAPIAS CON DOS O TRES
ITRN
ACTIVIDAD SUBOPTIMA EN
CUANTO A LA ACTIVIDAD
VIROLOGICA
MEDICAMENTO
INTERACCION
ATAZANAVIR + INDINAVIR
HIPERBILIRRUBINEMIA ADITIVO (NO
USAR 2IP)
2 ITR NO NUCLEOSIDOS
MAYOR FRECUENCIA DE EFECTOS
ADVERSOS
EFAVIREZ
PRIMER TRIMESRE EMBARAZO
ZIDOVUDINA +
ESTAVUDINA
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
FALLA TERAPÉUTICA
 No siempre se asocia a resistencia viral.
 Valorar problemas de:
Adherencia, requerimientos dietéticos, interacciones
medicamentosas y problemas de absorción del fármaco,
como primera estrategia.
RESISTENCIA
Sustitución: cambio de un componente.
Intensificación: potenciación farmacocinética
Cambio total: cuando la decisión del cambio es
una falla virológica sostenida
Fallas múltiples: las o los pacientes con
multirresistencia pueden verse beneficiados al
continuar el tratamiento ARV
GRACIAS
Rev. invest. clín. v.56 n.2 México abr. 2004 . Rev Invest Clín 2004; Vol.
56(2):253-271 ARTÍCULO ESPECIAL .Guía para el Tratamiento
antirretroviral de las personas adultas que viven con VIH/SIDA