Download Alzheimer

Seminario 3
Bases farmacológicas de los
trastornos
neurodegenerativos.
Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre sí
en forma de señales eléctricas, que se mueven a través de las hendiduras entre
neuronas – SINAPSIS.

En
la
enfermedad
de
Alzheimer
se
rompe
este
equilibrio
comprometiéndose la comunicación entre neuronas lo que conlleva a:
1. Pérdida de
Memoria;
2. Pérdida de
Funciones
Neuromusculares
(Irreversibles)

Porque afecta específicamente a la gente de edad avanzada?


Que cambios ocasiona la edad?
Como pueden estos cambios deteriorar las neuronas y favorecer,
de este modo, la aparición del mal de Alzheimer?

Causas de la enfermedad:
• Factores Genéticos;
• Factores Ambientales y Estilo de Vida.

Enfermedad de Aparición
Precoz (35-65 años):

Enfermedad de Aparición
Tardía (>65 años):
• Poca agregación familiar
• Sigue un patrón de Herencia
Autosómica Dominante;
• 50% presentan mutaciones
en el gen PSEN 1.
• No sigue patrones de herencia
monogénica, pero si,
poligénica con factores
ambientales aún desconocidos.
• 40% presentan APOE (APOE 4)
• APOJ, SORL1, CLU,
PICALM,CR1.

Gen PSEN 1 y 2 – Presenilinas 1 y 2 (Genes Homólogos):
• PSEN 1 - cromosoma 14; PSEN 2 - cromosoma 1;
• Se localizan en la región postsináptica;
• Mutaciones en estos genes – Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de
Aparición Precoz.

ApoE – Apolipoproteína E:
• Función - transporte de lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol al
sistema linfático;
• 40-65% de los pacientes con Alzheimer presentan una o más copias del alelo 4;
• Presencia de ApoE-e4 (alelo e4) - Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer
de Aparición Tardía.
Portador Gen APOE
25% riesgo de padecer
Alzheimer
Portador Gen APOJ
9% riesgo de padecer
Alzheimer

Factores de Riesgo:

Factores de Prevención:
• Hipertensión arterial;
• Dieta Nutritiva;
• Diabetes;
• Actividad Física;
• Obesidad;
• Enfermedades Cardíacas:
• Participación en relaciones
Sociales;
• Participación en Actividades
mentalmente estimulantes:
> Riesgo de Alzheimer
< Riesgo de Alzheimer
 Mecanismos
de la enfermedad:
• Hipótesis amiloidea - Estructuras Asociadas:
Placas β-Amiloides
Nudos o Ovillos
Neurofibrilares

La hipótesis amiloidea sobre la enfermedad del
Alzheimer surgió en los 80:
• Al demostrarse la presencia de placas seniles en el tejido
cerebral formadas por el péptido β-amiloide (Aβ), que se
origina a partir de una proteína precursora denominada APP.
• El
Aβ
se
precipita
y
forma
haces
neurofibrilares
intraneuronales (nudos neurofibrilares) que provocarán la
interrupción del transporte intraneuronal, y en consecuencia
la muerte de la célula.

APP – Proteína Precursora del β-Amiloide:
• Es un tipo de proteína de membrana;
• Su gen se encuentra en el cromosoma 21;
• Codifica una proteína precursora de 695-770 aa;
• Las β y γ-secretasas procesan la APP, produciendo diversos tipos
de Aβ :
 Aβ 40 (40 aa.), más abundante y menos tóxica (más soluble);
 Aβ 42 (42 aa.), menos abundante y más tóxica (menos soluble).
• Los péptidos Aβ, provienen de los exones 16 y 17;
• El tamaño del péptido Aβ oscila entre 39-43 aa.
 Procesamiento
No Amiloidogénico de APP
 Procesamiento
Amiloidogénico de APP:
Fragmentos Tóxicos
Placas
amiloides
X
Correcto
Funcionamiento
de las Neuronas

Ocurre cuando la proteina TAU está alterada.

Proteína TAU:
• Facilita, en condiciones normales, la polimerización de la
tubulina en la formación de los Microtúbulos;
• Estabiliza los microtúbulos;
• Facilita el transporte intracelular a nivel de vesículas, y el
crecimiento axonal;
• Su gen codificante se localiza en el cromosoma 17 y se conocen
más de 20 mutaciones que favorecen la formación de los ovillos
neurofibrilares característicos de las Taupatías, por precipitación
de los filamentos de esta proteína.

Neurona sana:
•
Las proteínas TAU estabilizan estructuras importantes
para
el
transporte
microtúbulos.
celular
como
por
ejemplo

Neurona patológica (Alzheimer):
• Proteína TAU Hiperfosforilada;
• Microtubulos se destabilizan;
• Se interrumpe el transporte axonal;
• Proteínas TAU precipitan formando nudos en el
interior de neuronas, altamente hidrofobicos;
• Causando la muerte celular.
Ovillo neurofibrilar,
con proteínas
tauhiperfosforiladas.
 Estos
Nudos llevan a la destrucción de las
Neuronas, que por su vez conlleva a:
• Pérdida de Memoria
• Disfunción neuromuscular (irreversible)
VIDEO EXPLICATIVO
http://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU&fea
ture=related

Existirían blancos variados para la prevención y
tratamiento adecuados de la enfermedad:
• La proteína ADAM10 tiene actividad α-secretasa y participa en
la génesis y extensión axonal, lo que refleja su papel protector, y
de la α-secretasa en el procesamiento metabólico de la proteína
precursora amiloide (APP);
• La BACE es el enzima limitante en la producción de Aβ, secciona a
la APP en su sitio β y genera el extremo NH2 terminal del péptido
A β.

Más importantes;

Tratamiento de síntomas
de grado leve a moderado;

Ayudan a retrasar los
síntomas;

Controla algunos síntomas
relacionados al
comportamiento;
Enzima Colinesterasa

Previenen la descomposición de la acetilcolina (Importante
para la memoria y pensamiento);

Hay una relación entre la inhibición de la acetilcolinesterasa y
el metabolismo del APP, mediante 3 mecanismos:
1.
Activación muscarínica
selectiva de la alfa-secretasa;
2.
Modificación del ARNmesajero
de la APP;
3.
Interacción positiva entre la
Acetilcolinesterasa y el
emsamblaje de las fibras del
péptido β-amiloide.

Medicamentos:
• Razadyne® (galantamina) – inhibe la acetilcolinesterasa de modo reversible y
competitivo, y modula los receptores nicotínicos de Ach, aumentando Ach y
otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad (Glutamato);
• Exelon® (rivastigmina) – estabilización del detioro sintomático;
• Aricept® (donepezilo) – controla las manifestaciones neuropsiquiátricas, y
mejora la cognición.
Razadyne®
Exelon®
Aricept®

Agonistas
colinérgicos
de
receptores
muscarínicos como por ejemplo la Xantomielina:
• Mejora las dificultades de funcionamiento como tics
Receptores
Muscarínicos
vocales y síntomas psicóticos.
Afinidad
Alta
Afinidad
Baja

El glutamato participa en 70% de las sinapsis excitatorias del SNC;

Su efecto está mediado entre otros por el receptor NMDA (N-Metil-DAspartato); Estimulación de un tipo distinto de receptores de
glutamato para
mejorar la
efectividad de las
células que aún no
fueron afectadas por
la enfermedad.

Los antioxidantes previenen el efecto nocivo de la Aβ:
• Ejemplo: : La concentración de vitamina E en los pacientes
afectados de Alzheimer
es muy baja, así que por su
administración se evita los efectos nocivos del péptido Aβ.

Los procesos inflamatorios producen aumento del depósito de
Aβ en las placas seniles y por tanto incremento de la muerte
neuronal;

Así
que, los
anti-inflamatorios
no
esteroideos
(AINEs)
reducirían estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido
totalmente probado.
Ej.: Ácido acetilsalicílico o Aspirina.
 Estatinas
reducirían la
producción y
acumulación
de Aβ,
mediante la
activación de la
α-secretasa.

Estrategias destinadas a rectificar la patología
celular
subyacente
en
la
enfermedad
de
Alzheimer:
• Destinadas a probar y prevenir la deposición del APP o
acelerar su eliminación una vez ya depositado;
• Además hay un interés en el uso de sustancias neurotrópicas
para proteger las neuronas del daño o aumentar su
plasticidad natural.
Álvaro Orosa;
Manuela Oliveira;
Silvia Ojea;
Marta Pais;
André Oliveira;
Helena Novo;
Ruth Otero;
Thales Osorio;
Alba Oróns;
Marta Paniagua;
Lidia Paz.
Nuno Neves;
Pedro Otero;
Cristina Pedrosa;
Cátia Oliveira;
Roi Ogando;
Emma Paz;
João Oliveira;
Joana Novais;
Daniel Nogueira;
Ángela Nieto.