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Innovación biotecnológica.
Desarrollo de nuevas
vacunas.
Jornada Anual de CAOIC
28 de Septiembre 2016
María Gabriela Graña
Pediatra Infectóloga
Gerente Área Médica Neisseria
GSK Vacunas
Declaración de conflicto de interés
• Trabajo en el área médica de GSK Vacunas
como Gerente Médica para las vacunas de
Neisseria
Nuevas tecnologías para
el desarrollo de vacunas
• En la actualidad, las vacunas disponibles tienen un
impacto notable en la salud humana, evitando cada
año más de 2,5 millones de muertes causadas por
enfermedades infecciosas a nivel mundial.1
• Sin embargo, una gran cantidad de enfermedades
infeccionas causadas por virus, bacterias o parásitos
no pueden evitarse mediante la vacunación y son la
causa de millones de muertes todos los años.
1. www.WHO.int/immunization/global_vaccine_action_plan/ GVAP_doc_2011_2022/en/index/html
Nuevas tecnologías para
el desarrollo de vacunas
Agenda:
1. Nuevas tecnologías en el descubrimiento y
diseño de antígenos.
2. El rol de los adyuvantes en la creación de las
vacunas.
3. Experiencia clínica con inmunización materna.
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
1
• Cuando nuestro sistema immune es atacado por
un agente infeccioso se genera una respuesta
de anticuerpos policlonales contra los múltiples
antígenos proteícos y no proteícos.
• En general, solo algunos de los anticuerpos
producidos ejercen protección uniéndose a las
moléculas que son requeridas para la invasión o
virulencia, o provocando mecanismos efectores.
1. Current Opinion in Immunology 2016, 41:62–67
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Citomegalovirus Humano (CMV)
• Para identificar la vacuna más potente para el CMV
se utilizó un enfoque analítico de vacunas aislando
un gran panel de anticuerpos monoclonales, de
células B de memoria de donantes infectados
naturalmente, seleccionados por su capacidad de
neutralizar la infección de CMV en múltiples tipos
de células
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Citomegalovirus Humano (CMV)
• Para identificar antígenos protectores y epítopes se utilizan
anticuerpos monoclonales humanos aislados de donantes
inmunes.
• Los antígenos descubiertos de patógenos complejos se
producen como proteínas recombinantes (path 1; e.j.
pentámero de CMV) y cuando es necesario, son modificados
para incrementar su estabilidad (path2; ej: proteína F del
VRS estabilizada pre-fusión) o para expresar dominios
específicos o epítopes (path 3; e.j. HA “sin cabeza” o el
epítope Palivizumab que se muestra en las VLPs) 1
1. Current Opinion in Immunology 2016, 41:62–67
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Virus sincitial respiratorio (VSR)
• Iniciativas iniciales: proteína F post-fusión modificada para
aumentar su solubilidad que fue testeada como antígenos
solubles o expuesta en partículas similares a virus (por sus
siglas en inglés VLPs)
• Dos estudios recientes utilizaron la información estructural
del epítope lineal del Palivizumab, el aminoácido 24 con
estructura hélice–bucle–hélice, para desarrollar vacunas
enfocadas en epítopes.
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Virus sincitial respiratorio (VSR) 1
• Mientras estos estudios brindan por primera vez la prueba
para la vacunología enfocada en el epítope, no se evidencia
cuál podría ser la ventaja de limitar la respuesta a un único
epítope dada la presencia de varios epítopes conservados en
la proteína F del VSR.
1. Magro M, Neutralizing antibodies against the preactive form of
respiratory syncytial virus fusion protein offer unique possibilities
for clinical intervention. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109:30893094
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Vacunología enfocada en el epítope: los casos
de influenza tipo A
• El punto de fijación del ácido siálico de la
hemaglutinina (HA) del virus de la influenza es un sitio
conservado que puede ser el blanco de los anticuerpos.
• La identificación de la HA como un sitio conservado del
virus de la inluenza ha planteado la posibilidad de
desarrollar una vacuna universal contra la influenza 1
1. Yewdell JW: To dream the impossible dream: universal
influenza vaccination. Curr Opin Virol 2013, 3:316-321.
Nuevas tecnologías en el descubrimiento
y diseño de antígenos
Plasmodium falciparum (Pf) 1
• En patógenos complejos como las bacterias y parásitos, es
necesario un enfoque amplio para identificar antígenos.
• Un ejemplo interesante es la identificación de antígenos de
superficie variable presentes en la superficie de eritrocitos
infectados con Pf que median la adhesión al endotelio
causando la patología.
1. Robbiani DF, Nussenzweig RS: A new way to diversify
antibodies by DNA transposition. Cell 2016, 164:601-602.
Vacunología Reversa:
desde el genoma a la vacuna
•
•
La Vacunología
reversa usa la
secuenciación
total del genoma
para identificar
potenciales
candidatos
antigénicos. 1, 2
La Vacunología
reversa permite
la identificación
rápida de
candidatos
antigénicos que
no podrían
identificarse
mediante los
métodos
convencionales. 3
Bioinformatic analysis
Complete N meningitidis
genome sequence
570
Protein expression
in E coli
350
2158
Vaccine*
Final candidates selected
for vaccine development
3
Protein purification
and immunization
Confirmation of
bactericidal activity
28
91
Confirmation of surface exposure
1. Tettelin H, et al. Science. 2000;287:1809–1815. 2. Pizza M, et al.
Science. 2000; 287:1816-1820. 3. Serruto D, et al. J Biotechnol. 2004;
113:15-32.
El rol de los adyuvantes en la creación
de las vacunas
¿Qué es un adyuvante?
• Los adyuvantes son sustancias que se utilizan para
provocar respuestas inmunes y alcanzar la posterior
eficacia clínica de las vacunas1
• Un adyuvante de las vacunas es un componente que
potencia la respuesta inmune ante un antígeno o las
transforma para obtener la respuesta inmune deseada2
1. WHO. Technical Report No. 927,2005. Disponible en:
www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/nonclinical_evaluation/ANNEX%201Nonclinical.P31-63.pdf (Consultado agosto de 2012);
2. EMA. Guideline on adjuvants in vaccines for human use. 2005. Disponible en:
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003809.pdf (Consultado agosto 2012)
El rol de los adyuvantes
Diapositiva 14
¿Por qué es necesario desarrollar nuevos enfoques?
Se reproduce
(patógeno vivo atenuado)
Patógeno vivo
atenuado
Inmunogenicidad
Tolerabilidad
Fracción del
patógeno o
patógeno
atenuado
No se reproduce
Subunidad
Antígenos purificados
(patógeno
completamente inactivo)
(toxoides, virus fraccionado,
fragmentos de patógenos)
(diferentes antígenos, proteínas
recombinantes)
Dougan & Hormaeche. Vaccine 2006;24S2:13–19; Garçon & Van Mechelen. Expert Rev Vaccines 2011;10:471–486
BIO/ADJ/0011/12
Fecha de preparación: Julio de 2012
El rol de los adyuvantes
Diapositiva 15
Adyuvante: impacto esperado en la respuesta de la
vacuna
Respuesta inmune
Formulación de
adyuvantes
Respuesta inmune
más amplia/más fuerte
Respuesta inmune
más prolongada
Formulación sin adyuvantes
Respuesta inmune
temprana
Tiempo
Adaptado de Pulendran & Ahmed. Cell
2006;124:849–863
Consideraciones especiales para los
nuevos adyuvantes
• Propiedad que provocan respuestas inmunes complejas
• No siempre se conoce el modo de acción de los
adyuvantes
• Los modelos animales que predicen la seguridad y la
eficacia de las vacunas con adyuvantes no están
disponibles
• Ocasionalmente, los adyuvantes se administran
independientemente en pruebas clínicas, en grupos de
control
Desafíos para la evaluación de la seguridad de las
vacunas con adyuvantes
• No siempre es posible predecir los efectos adversos
graves que se pueden llegar a producir
• Posibles preguntas e inquietudes relacionadas con la
seguridad:
– Inflamación sistémica
– Auto-inmunidad
– Alto nivel de reactogenecidad sistémica o local
– Efecto combinado: interacciones entre el antígeno y
el adyuvante
El rol de los adyuvantes en la creación de las
vacunas
Resumen:
• La mayor comprensión del rol de la respuesta inmune innata ha
fomentado la reevaluación del rol de los adyuvantes en la
vacunología
• Los adyuvantes pueden ser útiles para provocar y modular las
respuestas inmunes adaptivas en los antígenos de las vacunas
• Desde el primer descubrimiento, la cantidad de adyuvantes
disponibles aumentó en gran medida
• La selección del adyuvante correcto para cada antígeno de vacuna
elegido es fundamental, y esto puede ser la clave para enfrentar
algunos de los desafíos restantes relacionados con el desarrollo de
vacunas
Preguntas
Experiencia clínica con
inmunización materna
¿Hay evidencia que muestre que la inmunización materna
es efectiva en reducir la enfermedad?
¿Existen preocupaciones relacionadas con la seguridad
de tanto madre como infante?
¿Se requiere investigación adicional para aumentar el
entendimiento de la vacunación materna?
19
Reunir la evidencia que apoya la inmunización materna es
un reto constante
El embarazo es un criterio de exclusión para
reclutamiento en muchos estudios de vacunas,
limitando la disponibilidad de datos de seguridad de
las vacunas rutinarias en el embarazo1
Las recomendaciones están frecuentemente guiadas por
datos post-mercadeo y datos de estudios clínicos con un
número pequeño de mujeres vacunadas antes de estar
conscientes de su embarazo1
En el entorno post-mercadeo, los sistemas de
vigilancia están limitados por la falta de
seguimiento a largo plazo y por una capacidad
reducida para detectar eventos adversos raros
asociados al embarazo1
Las vacunas deben ser usadas de acuerdo con
las regulaciones locales, sólo cuando
claramente necesarias y cuando los beneficios
exceden los riesgos posibles para el feto2
1. Chu HY & Englund JA. Clin Infect Dis 2014;59:560–567;
2. Boostrix-IPV EU SmPC 2014. disponible en: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28679 (Último
acceso Junio 2016)
20
Estudios aleatorizados controlados y análisis de datos del “mundo real”
sugieren que la inmunización reduce efectivamente la influenza materna
Eficacia en estudios
aleatorizados controlados
• Eficacia de la vacuna contra
influenza confirmada fue de
50.4% en 1062 embarazadas1
• La vacunación evitó 36% de
afecciones respiratorias
febriles en 340 madres2
Efectividad en “mundo real”
• La vacunación pandémica
condujo a reducir el riesgo
en 70% de diagnóstico de
influenza en 117,347
embarazos3
1. Madhi SA et al. N Engl J Med 2014;371:918–931; 2. Zaman K et al. N Engl J Med
2008;359:1555–1564;
3. Håberg SE et al. N Engl J Med 2013:368:333–340
21
La inmunización materna para influenza puede prevenir
enfermedad y hospitalización en infantes
Eficacia en estudios aleatorizados
controlados
• La eficacia de la vacuna contra
influenza fue 48.8% en infantes de
1062 madres vacunadas1
• La vacunación materna redujo
influenza confirmada en 63% y
evitó aproximadamente 1/3 de
afecciones respiratorias febriles en
los infantes de 340 madres2
Efectividad en “mundo real”
• Efectividad vacunal fue 91.5% para
prevenir hospitalización relacionada
con influenza en infantes <6 meses,
luego de que sus madres fueron
vacunadas durante el embarazo3
• Infantes de madres vacunadas
tuvieron 45–48% menos
probabilidades de hospitalización
que los infantes de mujeres no
vacunadas4
1. Madhi SA et al. N Engl J Med 2014;371:918–931; 2. Zaman K et al. N Engl J
Med 2008;359:1555–1564;
3. Benowitz I et al. Clin Infect Dis 2010:51:1355–1361; 4. Poehling KA et al Am J
22
Obstet Gynecol 2011;204:S141–S148
Datos de seguridad apoyan la recomendación de
inmunización materna con influenza
Datos de estudio aleatorizado controlado1
1062
embarazadas
recibieron la
vacuna
1054
recibieron
placebo
No diferencias significativas en peso
al nacer o en frecuencia de abortos,
mortinatos o partos prematuros
Datos observacionales
No evidencia de riesgo
aumentado de mortinatos,
muerte neonatal temprana o
mortalidad tardía
2003
embarazadas
recibieron la
vacuna2
41,183 infantes
No asociación con
hipertensión, eclampsia,
diabetes, enfermedad tiroidea
y anemia
expuestos a vacuna
durante vida fetal3
Una revisión sistemática tampoco mostró riesgo aumentado de
consecuencias fetales adversas4
23
1. Madhi SA et al. N Engl J Med 2014;371:918–931; 2. Fabiani M et al.
Vaccine 2015;33:2240–2247;
3. Ludvigsson JF et al. BMJ 2015;351:h5585; 4. McMillan M et al. Vaccine
2015 ;33:2108–2117.
La inmunización materna para influenza puede ayudar a mejorar los
desenlaces del nacimiento
La vacunación puede
ayudar a reducir el riesgo
de muerte fetal
relacionada con
influenza1
• El diagnóstico clínico
de influenza aumenta
el riesgo de muerte
fetal hasta un 91%
• Hay una tendencia a
menos riesgo cuando
las madres reciben
vacunación de
influenza
La prevención de
influenza en embarazo
puede influenciar el
crecimiento intrauterino2
• Por cada seis
vacunaciones
maternas, se puede
prevenir el nacimiento
de un bebé pequeño
para edad gestacional
La evidencia sugiere
beneficios potenciales de
la vacunación materana en
el desarrollo3
• Una proporción
significativamente mayor
de madres con hijos
diagnosticados con
trastorno del espectro
autista, reportan no haber
sido vacunadas,
comparadas con madres
de niños sin el
diagnóstico3
El beneficio de la inmunización materna es más pronunciado durante la temporada de
influenza (cuando el virus está activamente circulando)2
1. Håberg SE et al. N Engl J Med 2013:368:333–340; 2. Steinhoff MC et al.
CMAJ 2012:184:645–653;
3. Zerbo O et al. J Autism Dev Disord 2013;43:25–33
24
La inmunización materna contra pertussis puede
reducir enfermedad y muerte en infantes
Estrategia de vacunación
universal para embarazadas
contra pertussis
84% reducción
87% reducción
en mortalidad
absoluta
en tasa de
fatalidad
general en
infantes <2
meses
Inglaterra1
Programa de vacunación contra
pertussis para control de brotes
Efectividad vacunal fue 91% para
infantes <3 meses
78% reducción
68% reducción
en casos
confirmados
en ingresos
hospitalarios
Argentina2
La inmunización contra pertussis fue implementada usando vacunas combinadas de
difteria, tétanos y pertussis acelular
1. Amirthalingam G et al. Lancet 2014;384:1521–1528; 2. Vizzotti C et al.
Vaccine 2015;33:6413–6419
25
Vacunas en combinación conteniendo pertussis administradas
durante el embarazo, han mostrado ser bien toleradas
Estudio aleatorizado controlado1
33
Datos observacionales2
15
y
recibieron
placebo
embarazadas
recibieron
vacuna
20,074
embarazadas
No EAs serios ocurrieron
en mujeres o infantes
asociados a la vacuna
No evidencia
de riesgo
aumentado de
mortinatos o de otros
eventos serios que naturalmente ocurren en el
embarazo
Crecimiento y desarrollo
fue similar en ambos
grupos de infantes
No riesgo aumentado de eventos adversos en las
mujeres vacunadas o en sus infantes1,2
EA, evento adverso
26
1. Munoz FM et al. JAMA 2014;311:1760–1769; 2. Donegan K et al. BMJ
2014;349:g4219
Beneficio
Estado actual de vacunas e inmunización materna
Tétanos
Influenza
Pertussis
Neumococo
Meningococo
Hepatitis A
Hepatitis B
Estreptococo
Grupo B
Madre






Feto


??


??
??
Neonato



?
?


Pueden darse a
embarazadas, no
de rutina
No dadas de
rutina en
embarazo
VSR

Vacunas en desarrollo que
pueden potencialmente
ser usadas en embarazo
Recomendadas de rutina a
embarazadas
Vacunas aprobadas disponibles
VSR, virus sincitial respiratorio
Tabla adaptada de Chu HY & Englund JA. Maternal immunization. Clin Infect
Dis 2014;59:560–567,
con permiso de Oxford University Press
27
Evidencia que apoya la inmunización materna:
conclusiones
Vacunación materna puede ser una herramienta efectiva para
proteger a la madre, al feto y al neonato hasta la infancia
temprana
Datos de estudios aleatorizados controlados y de estudios del mundo real,
proporcionan evidencia que apoyan la vacunación materna con Tdap y vacunas de
influenza, para reducir enfermedades en madres en infantes
Los estudios no han mostrado, hasta la fecha, preocupaciones de seguridad
para la madre, para el infante y para desenlaces del embarazo, luego de la
inmunización materna con Tdap y vacunas de influenza
Estudios aleatorizados controlados y estudios amplios basados en población,
aumentarán el entendimiento de la eficacia y seguridad de la vacunación
materna
28
Preguntas?