Download síntesis de proteínas

Según su mecanismo de acción
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1- Inhibición de la síntesis del peptidoglicano.
2- Síntesis de proteína.
3 -Inhibición de la síntesis del Acido Nucleico
4 -Acción sobre vías metabólicas
análogos de factores de crecimiento microbiano
 5 – Acción sobre las membranas celulares
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ÁCIDOS
NUCLEICOS
ADN girasa
PARED CELULAR: Peptidoglicano
VÍAS METABÓLICAS
ARN-polimerasa
MEMBRANA
SÍNTESIS
PROTEÍNAS
1.- SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO
Síntesis de precursores
Transporte a través de membrana
Ensamblaje
SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO
 Síntesis de precursores:
Fosfomicina, Cicloserina.
 Transporte a través de membrana:
Bacitracina
 Ensamblaje:
GLICOPÉPTIDOS
BETALACTÁMICOS
SÍNTESIS DE PRECURSORES:
CITOPLASMA
BACTERIANO
 Nacetilglucosamina
(G)
 Nacetilmurámico (M)
 Cadena pentapeptídica (5 aa)
SÍNTESIS DE PRECURSORES
N-ACETIL
GLUCOSAMINA
N-ACETIL-MURÁMICO----UDP
ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO
M
G
M
G
M
G
M
G
ENLACE
PEPTÍDICO
G
M
SÍNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA
N-Acetilglucosamina
Fosfoenolpiruvato
N-Acetilmurámico
GLICOPÉTIDOS:
 Vancomicina
 Teicoplanina
VANCOMICINA
INHIBICIÓN DE LA
ELONGACIÓN
TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA
BP
G--M--BPP
BACITRACINA
BPP
G--M
ENSAMBLAJE
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
G--M
PARED
G--M--G--M--G--M----
ELONGACIÓN DEL
PEPTIDOGLICANO
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIÓN
ENLACE
PEPTÍDICO
Transpeptidasa
Carboxipeptidasa
PBPs (Penicillin-binding proteins)
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
BETALACTÁMICOS
Betalactámico
D-alaninaalanina
Penicilina
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIÓN
ENLACE
PEPTÍDICO
BETALACTÁMICO
PBPs
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
PBPs
 Existen distintas PBPs, con actividades
diferentes.
 No todas las especies bacterianas. presentan
idéntico perfil de PBPs.
 Dianas de los betalactámicos.
 Distinto grado de afinidad.
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
BETALACTÁMICOS
 Penicilinas
 Cefalosporinas y cefamicinas
 Carbapenemes
 Monobactámicos
Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del
PG
• Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de
NAG
• Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la
formación del dipéptido D-ala-D-ala
• Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol
• Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase elongación)
• ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª:
entrecruzamiento de cadenas de PG)
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
 Iniciación.
 Elongación:
 Reconocimiento
 Transferencia
 Translocación
 Terminación.
2.- SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
 Ribosomas bacterianos (70S):
 Subunidades: 30S y 50 S.
 Composición química.
 Características funcionales.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Subunidad 30S:
Aminoglicósidos
Tetraciclinas.
Subunidad 50S:
Lincosamidas
Macrólidos
Oxazolidinonas
Estreptograminas
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
LECTURA ERRÓNEA:
Aminoglicósidos
AMINOGLICÓSIDO
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
• Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas
que están traduciendo el ARNm, provocando errores
en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura
del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a
sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final
que es bactericida.
• Su uso debe ser sumamente controlado y
monitoreado, por su gran poder de causar daño
irreversible al oído y a los riñones.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN:
F-Met
A U G
ARNm
Translocación
Macrólidos
Arg
G C G
C G C
F-Met
G G A
A U G
ARNm
Arg
G C G
C G C
G G A
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
Mecanismo de acción
• Bloquea el paso de translocación interfiriendo
específicamente con la liberación del ARNt desacilado,
es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del
sitio P;
• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede
translocarse al sitio P, y se produce la parada de la
síntesis de proteinas.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS
• Su mecanismo de acción estriba en la inhibición
del inicio de la transcripción, uniéndose de
modo no covalente a la subunidad ß de la ARN
polimerasa eubacteriana
3.- Inhibidores de la síntesis de ácidos
nucleicos.
1. QUINOLONAS
Inhiben la ADN-girasa
2. RIFAMPICINA
Inhiben la ARN-polimerasa
3. METRONIDAZOL
Reducción de su grupo nitrógeno por
nitrorreductasas
3. Inhibición de la síntesis de
ACIDOS NUCLEICOS
• Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la
ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.
• Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas
girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la
doble hélice del ADN.
• El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta
queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al
enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble
cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
ADN bacteriano
Enzima
A
A
B
GyrB/ParE
B
Quinolona
GyrA/ParC
Muerte celular
4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS
ANÁLOGOS DE FACTORES DE
CRECIMIENTO MICROBIANO
• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan
como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores
competitivos respecto de cierta enzima.
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
Acido p-aminobenzoico + Pteridina
Pteridin sintetasa
SULFONAMIDAS
Acido dihidropteroico
Dihidrofolato sintetasa
Ac. Dihidrofólico
TRIMETOPRIM
Dihidrofolato reductasa
Ácido tetrahidrofólico
Timidina
Purinas
Metionina
Sulfonamidas
• Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico
(PABA), un factor requerido por las bacterias para la
síntesis del ácido fólico
• Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces
contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y
muchas bacterias Gram negativas.
• Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto
gastrointestinal e hipersensibilidad.
Sulfonamidas
• Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas
porque sus necesidades de THF las han de satisfacer
sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la
que estamos hablando. Sin embargo, los animales son
resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en
cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su
dieta.
• A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde
entonces gran número de derivados por sustitución de
uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida,
formando estos derivados la llamada familia de las
sulfamidas.
5. Acción sobre la MEMBRANA
CELULAR
 Desorganización de la membrana
Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si
la integridad funcional de la membrana se
altera los iones y macromoléculas se
escapan y la célula se lesiona y muere.
 Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B
POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS
COLISTINA
¿COMO ACTUAN?
•
Bactericidas: producen la muerte del microorganismo
responsable del proceso infeccioso.
• Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación
celular quedando el microorganismo viable, de manera que,
cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y
multiplicarse
• CURVA DE CRECIMIENTO:
• Fase log. (-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).
• Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).
¿COMO ACTUAN?
Tolerancia: “Bacterias durmientes”
(Rifamicina, inhibidores proteicos).
• CINETICA DE ACCION dependiente de:
Concentración o Tiempo.
• FRECUENCIA DE MUTACION: Alta, 105-8
(Rfa, Fos, A.Nal). Mediana, 107-9 (Cef. ).
Baja, >109 (F-Q, N-Fur, N-Imi)
ESPECTRO DE ACCIÓN

CORTO espectro
Cloxacilina
 MEDIO espectro
Eritromicina (macrólidos)
 AMPLIO espectro
Tetraciclinas, cefalosporinas 3ªG,
carbapenems
Toxicidad
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•
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•
•
•
Depende de muchos factores
La estructura química es muy importante
El sitio diana de la droga define su toxicidad
La farmacocinética y farmacodinamia.
Es importante determinar el tipo de huésped
Todas las drogas presentan efectos adversos
Cloramfenicol
Efectos adversos: Depresión medular Dosis
dependiente (4 gramos ó más)
Insuficiencia hepática.
Depresión medular dosis independiente:
1/20,000: pos tratamiento: anemia
hemolítica en déficit de G6 PDH.
Síndrome gris del neonato: mortalidad del
40%