Download Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (S.I.D.A.)

JUNIO - JULIO
1995
BOLETÍN INFORMATIVO Nº 2
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA (S.I.D.A.)
PROPUESTAS PEPTÍDICAS
LINFAR S.R.L.
INTRODUCCIÓN
Cuando se pensaba que para el siglo XX las enfermedades infecciosas
habrían dejado de ser una amenaza para el mundo desarrollado y que las
agresiones que sufriría el hombre estaban emparentadas con patologías no
infecciosas como el cáncer, cardiopatías, patologías degenerativas, etc.,
tales especulaciones murieron con la llegada del S.I.D.A..
Esta nueva patología infecciosa, causada por un retrovirus ha
ocasionado en pocos años consecuencias devastadoras. Sin embargo el
mundo científico ha respondido prestamente, logrando en pocos años
conocer las características especiales del virus de inmunodeficiencia humana
(H.I.V.), a pesar de no tener al momento la solución del problema en
términos positivos y quedan todavía aspectos oscuros por conocer del virus y
posibilitar la solución final y definitiva del problema.
Hay que reconocer, que pasada la eclosión inicial se ha avanzado a
pasos agigantados en algunos aspectos, mientras que en otros se ha perdido
por lo menos por ahora la batalla contra el virus. No hay medicación, ni
vacuna y la epidemia continua su expansión y es muy posible que el
retrovirus se quede entre nosotros un largo tiempo.
GENERALIDADES
Al igual que otros virus, este retrovirus no posee el sistema químico para
su replicación, sino que requiere del sistema químico de un huésped; este
sistema biosintético termina siendo usado por el virus en su beneficio
mediante el cual elabora las proteinas estructurales y enzimáticas con las
cuales creará otro virus descendiente.
El material genético de una célula normal, está contenido en el A.D.N.
que se encuentra en el núcleo, la biosíntesis de un a proteina implica que la
información contenida en un gen se transcriba desde el A.D.N. al A.R.N. y a
partir de este la síntesis. En un retrovirus la información genética está
contenida en una molécula de A.R.N. que ese encuentra en el citoplasma y
cuya información se transcribe luego a una molécula de A.D.N. constituyendo
el genoma vírico que al final se inserta en el genoma humano.
En síntesis en una célula común, la información genética pasa del A.D.N.
al A.R.N., es decir desde el núcleo al citoplasma; en cambio en un retrovirus
la información genética pasa del A.R.N. al A.D.N. y este se integra al
genoma humano pasando desde el citoplasma al núcleo, es decir que sigue
el camino reverso al normal.
Una vez que el genoma vírico se incorpora al genoma humano
permanece latente allí por un tiempo indefinido hasta que comienza la
duplicación y luego la síntesis de proteinas hasta la conformación total de un
nuevo virus, que emerge de la célula huésped por gemación. En este
proceso de gemación la célula humana se destruye.
El A.D.N. humano que posee integrado a él el genoma vírico, es capaz
de producir diversos tipos de cáncer. Los retrovirus y su potencial
cancerígeno no son nuevos y desde hace tiempo se han identificado en
animales retrovirus capaces de producir leucemias y tumores varios.
Hasta el año 1974 se habían identificado retrovirus en varias especies
animales (simios, gatos, caballos, etc.) y en ese año precisamente el doctor
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Howard Temin de la Universidad de Wisconsin y el Doctor David
Baltimore del Instituto Tecnológico de Massachusett por separado,
descubrieron la presencia de una enzima encargada de transcribir la
información genética desde el A.R.N. vírico a una molécula de A.D.N.. Esta
enzima recibió el nombre de transcriptasa inversa.
Este descubrimiento vino a confirmar una hipótesis del Doctor Temin: “El
ciclo de vida de los retrovirus incluye una forma intermedia de A.D.N.”, al que
llamó pro-virus. Sin embargo hasta el año 1970 no se habían observado
infecciones por retrovirus en seres humanos e incluso era idea de muchos
que esto no sucedería jamás.
Recién en 1980 el doctor Robert Gallo aisló el primer retrovirus humano
al que se llamó Virus Linfotrópico-T humano de tipo I al que se lo identificó
con las siglas HTLV-I. Este virus ataca al linfocito T afectando el sistema
inmunológico y a la vez genera un cáncer muy maligno llamado Leucemia
adulta de las células T. Posteriormente este mismo científico con el mismo
grupo aisló un nuevo retrovirus al que llamó HTLV-II que también produce
leucemia en las células T y células pilosas, y también linfomas.
Tanto el HTLV-I como el HTLV-II se transmiten por vía sanguínea, por
contacto sexual y de madre a hijos, ambos afectan a los linfocitos T y dentro
de este grupo a las células T4. Producto de esta infección disminuyen el
número de estas células y los portadores caen víctimas de patologías que
habitualmente en un estado normal no causan problemas.
El Doctor Max Essex de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de
Harvard, comprobó experimentalmente que un retrovirus felino (F.L.U.) que
causa leucemia felina, también podía causar cáncer y supresión
inmunológica. Este concepto es precisamente el que llevó a los científicos a
pensar que el S.I.D.A. era causado por un retrovirus cuyas características
serían parecidas a los retrovirus HTLV.
En enero del año 1983, se obtuvo un nódulo linfático de un infectado
fallecido y se lo envió al Doctor Luc Montagnier. Este nódulo se desmenuzó
y se cultivó, y en el cultivo se investigó la presencia de la enzima
transcriptasa inversa encontrándola allí. Allí mismo se investigó la
presencia de algún retrovirus conocido, siendo negativa esta búsqueda y a
partir de aquí el trabajo se orientó hacia la identificación de un nuevo
retrovirus.
El grupo liderado por los Doctores David Klatzman y Claude Gluckman
del Hospital Salpetriere en colaboración con el grupo del instituto Pasteur,
ambos de Francia, descubrieron un nuevo virus que se desarrollaba en las
células T4 y no en las T8, al que se lo llamó Virus de la Linfoadenopatía
(LAU). Se demostró que este virus mataba las células T4 o inhibía su
crecimiento. Casi simultáneamente un grupo americano liderado por el
Doctor Robert Gallo y el francés liderado por Luc Montagnier, observaron
que este era el retrovirus causante del S.I.D.A..
ESTRUCTURA DEL RETROVIRUS H.I.V.
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Dijimos que el H.I.V. es un retrovirus, estos tipos de virus como los virus
comunes son parásitos intracelulares, por lo tanto la partícula vírica es inerte
y no puede reproducirse ni causar daño alguno mientras no penetre en la
célula huésped. La figura 1 muestra el H.I.V..
Entre 1982 y 1984, en escasamente dos años, se definió el perfil de la
epidemia. Se aisló el virus de la inmunodeficiencia y se puso a punto una
técnica bioquímica para detectarlo en sangre y se identificaron los objetivos
del virus en el interior de la célula.
Pero el aspecto más importante es la determinación de la estructura del
virus, que permitió conocer con más detalle su funcionamiento.
El virus representa aproximadamente una esfera de un diámetro
º
comprendido entre 1000 y 1500 A
(Amstrong), cuya capa externa es similar a
la membrana plasmática. En el interior de la esfera se encuentra una
estructura en forma de cono truncado llamada núcleo cápside cuya capa
externa es de naturaleza proteica, formadas por las proteinas p24 y p25.
En el interior del núcleo cápside se encuentran el material genético,
representado por dos cadenas de A.R.N. y dos enzimas, que son las
encargadas de la transmisión genética llamadas transcriptasa inversa.
Sobre la estructura externa se encuentra la glicoproteina llamada gp120,
altamente esterificada con grupos glucosídicos, y anclada en otra
glucoproteina llamada gp41. La glucosidación de la proteina gp120, tiene por
objetivo evitar la acción de las proteasas celulares que degraden la cubierta
del virus haciéndolo vulnerable. La cubierta exterior del virus se encuentra
prácticamente tapizada por el sistema gp120-g41 y representa la clave para
la interacción virus-huésped.
La figura 2 representa el sistema gp120-gp41.
El anclaje del virus a la célula diana se realiza por medio de la gp120 y la
proteina CD4 de la célula T4, formando un complejo muy estable.
La enzima trancriptasa inversa, es en realidad un complejo enzimático
formado por tres enzimas:
A. Una polimeraza encargada de la elaboración de una cadena de
A.D.N. tomando como molde el A.R.N. vírico primero y luego la
segunda cadena de A.D.N. tomando como molde la primera cadena.
B. Una ribonucleasa encargada de la destrucción de la cadena de
A.R.N. vírico una vez que se ha elaborado la primera cadena de
A.D.N..
c. Una integrasa encargada de integrar el genoma vírico el genoma
humano.
REPRODUCCIÓN VIRAL
El primer paso del proceso de infección viral en una cé lula que contenga
el receptor protéico CD4, es el anclaje de la glicoproteina gp120 con la
proteina CD4. Este es un complejo estable y la fusión dura el tiempo
necesario como para que la núcleo cápside penetre al interior de la célula
diana. Un esquema de este proceso se representa en la fig. 3.
Una vez que la núcleo cápside se encuentra en el citoplasma, las
proteasas celulares degradan su cubierta y dejan en libertad el material
genético y el complejo enzimático de la transcripción. Comienza en forma
inmediata el proceso de transcripción del A.R.N. a A.D.N. y que culmina
cuando la integrasa integra el genoma vírico en el genoma humano. Por un
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estímulo que aún no se conoce con precisión, en un
momento dado
comienza replicación viral lo que posibilita la invasión de otras células T4.
Los viriones estás constituidos por múltiples copias de dos proteinas
diferentes que se encuentran entre sí en una relación de 20 a 1.
Una de las dos proteinas, la que se encuentra en mayor proporción es la
precursora de la proteina que forma la cápside y que envuelve las cadenas
de A.R.N. y el sistema enzimático de transcripción. La otra proteina que está
en menor proporción, pero que es la de mayor tamaño, es la precursora de
las enzimas y está formada por una estructura similar a la anterior pero con
un complemento.
Éstas proteinas una vez sintetizadas en el citoplasma migran hacia la
periferia de la célula diana y allí un ácido graso une los extremos de cada
proteina con la parte interna de la membrana formando una e sfera que
abandona la célula por un proceso similar a la gemación. Cuando la esfera
se está formando se introducen en ella las dos cadenas de A.R.N..
La proteina mayor, dijimos que está formada por una estructura similar a
la otra, pero que posee un complemento que contiene el precursor de las
enzimas y que termina de completar el virus formando la cápside. La
estructura final del virus se completa con la formación de la superficie de las
proteinas de anclaje: gp120 y gp41. La glucosidación de esta protei na es de
fundamental importancia porque determina el potencial de infección del virus.
Hasta el momento se han determinado en el genoma vírico 9 genes que
codifican la síntesis de proteinas víricas, algunas de ellas actúan como
controles de la producción, tres de ellas codifican las proteinas de la
membrana y de la núcleo cápside.
La figura 4 muestra un esquema del genoma vírico.
Se observa que tres genes codifican tres proteinas que actúan como
moderadores de la proliferación vírica. Es a través de un meca nismo
moderador que el virus puede permanecer en un estado de latencia,
reproducirse explosivamente o producir un mesurado desarrollo del virus. De
estos tres genes, el gen TAT es el responsable de la replicación explosiva
del virus, cosa que se observa en las células T4 estimuladas por un
antígeno.
Se observa en el esquema que el gen TAT está formado por dos
secuencias de nucleótidos separados entre sí por una distancia considerable.
El gen TAT codifica una proteina pequeña que es capaz de multiplicar
por mil el nivel de expresión de los restantes genes víricos e inclusive el
mismo, lo que produce una espectacular producción de proteinas y por ende
de una producción masiva de viriones. Este gen es un regulador positivo y se
cree que su actividad comienza cuando se desencadena una respuesta
inmunológica por la presencia de un antígeno en el medio intercelular.
Un segundo gen regulador es el NEF, este regula la transcripción del
genoma vírico y es el responsable de la capacidad del H.I.V. de paralizar su
desarrollo y permanecer en latencia por tiempo indeterminado.
El tercer gen regulador es el REV que controla la diferenciación vírica, es
decir, determina si se sintetizarán proteinas estructuras o bien proteinas
reguladoras (TAT y NEF).
Mientras las proteinas TAT y REV se ubican en el núcleo cerca del
genoma humano, la proteina NEF se ubica en el citoplasma ligada a un ácido
graso que a la vez lo liga con la cara interna de la membrana celular del
huésped. Como conclusión podemos decir que: la interrelación ent re las
proteinas TAT, REV y NEF determinan el estado latente o de replicación del
virus.
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El hecho de que la replicación del virus solo se produzca en las células
T4, lleva a pensar que la maquinaria de la replicación utiliza intermediarios
que se encuentran solamente en las células T4 y la ausencia de estos
intermediarios en otros tipos de células impediría que estas sean productoras
del virus y el genoma vírico permanece en forma latente permanente.
Existe un cuarto gen llamado VIF por ser factor de infecc ión del virión, la
proteina codificada por este gen es una proteina muy pequeña que le otorga
al virus la capacidad de infectar otras células, sin esta proteina el virus
carece de eficiencia en la infestación.
De todos modos la replicación explosiva, moder ada o simplemente la
latencia del genoma vírico, no solo depende de los genes reguladores del
virus, sino también de la presencia de cantidad suficiente de proteinas
iniciadoras de la síntesis de proteinas víricas.
Una de las características mas notables q ue posee el H.I.V. es su
constante variabilidad producto de su constante mutación. La enzima A.D.N. polimeasa vírica carece de la capacidad de corregir sus errores de
replicación, cosa que sí tienen las enzimas celulares. Como consecuencia los
errores que se producen en la duplicación permanecen en la cadena de
A.D.N. del genoma vírico.
Estas mutaciones dan lugar a viriones no viables estos se eliminan,
quedando solamente los virus que han sufrido mutaciones intranscendentes,
quedando las características estructurales y patológicas sin modificar. Lo
cierto es que aún con las mutaciones frecuentes que sufre el genoma vírico
su patología sigue intacta.
Robert Gallo y sus colaboradores han demostrado que la composición
genética del virus varía mucho de una estirpe a otra, cosa que dificulta la
obtención de una vacuna contra el S.I.D.A.. Gallo y Temin han usado la
técnica de la divergencia entre las estirpes H.I.V. y la tasa probable de
mutación de los virus para calcular en que momento se produjo la infección
el ser humano. La conclusión provisional es que el H.I.V. infectó al hombre
hace más de 20 años y menos de 100 años.
Es posible que el virus haya infectado durante mucho tiempo a un grupo
reducido de gente y la epidemia quedó centrada a ese grupo, pero la
posterior integración de esos grupos con otros, permitió la extensión de su
propagación. De esta manera es posible que el virus haya permanecido
muchos años en los núcleos africanos sin que se conociese su patología.
PROCESO DE INFECCIÓN
Las glucoproteinas de la superficie virósica gp120 y gp41 son las
responsables de la etapa inicial de la infección y el anclaje del virus en la
proteina CD4 de la célula huésped.
Este receptor es una proteina formada por 433 aminoácidos y la zona de
anclaje con la proteina gp120 está formada por 7 aminoácidos. En la figura 5
se muestra la estructura de la proteina CD4.
La proteina gp120 posee 3 grupos activos que son los puntos de
interacción con la CD4, estos puntos están distantes entre sí, y si estuvier a
extendida la molécula no sería posible la interacción, por lo tanto es dable de
pensar que la molécula gp120 tiene que plegarse para cumplir con los sitios
de interacción. Para ello la estructura al plegarse forma un bolsillo en el cual
encaja perfectamente la CD4.
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La proteina CD4 se encuentra en cantidades considerables en los
linfocitos T4, y en menor proporción en los macrófagos y sus precursores,
los monocitos. Pero no sólo las células del sistema inmunológico contienen
los receptores CD4 sino también las células presentadoras de antígenos que
se encuentran en los ganglios linfático, células de la piel, células B
(aproximadamente en un 5%) responsables de la síntesis de anticuerpos,
etc.. Un esquema completo de los tipos de células que presentan sobre su
superficie la proteina receptora CD4 se observa en la figura 6.
Se ha demostrado que el gen que codifica la proteina CD4 se encuentra
en todas las células, pero solo se expresa en algunas con distintas
intensidades, pero fundamentalmente en las células del sistema
inmunológico. Esta proteina está enclavada en la célula diana de manera tal
que queda una cola en el interior del citoplasma con una función carboxilo,
mientras que el resto de la molécula con la función amina queda libre fuera
de la célula.
El anclaje del virus se hace en realidad por intermedio de la parte
externa de la glucoproteina gp120, una vez que se produce el anclaje en
forma franca con el receptor CD4 el extremo de la glucoproteina gp41 que se
encuentra inmersa en la membrana plasmática, sale de esta y perfora la
membrana de la célula diana e inmediatamente comienza la fusión entre el
virus y la célula.
A continuación se produce la introducción de la núcleo cápside en la
célula diana, esta se desintegra por acción de las enzimas proteas as
celulares, liberando su carga genética formada por dos cadenas de A.R.N. y
la enzima de transcripción inversa. Inmediatamente comienza la transcripción
de la información contenida en el A.R.N. al A.D.N. por medio de la
polimerasa, formándose una sola cadena de A.D.N.. Una vez terminada esta
primera transcripción comienza la segunda usando la cadena de A.D.N. como
molde, mientras se desintegra la cadena de A.R.N. original del virus por la
ribonucleasa.
Al final de la segunda síntesis del A.D.N. la enzima integrasa transporta
la cadena de A.D.N. al núcleo y la integra al genoma humano. En la figura 7
se observa un linfocito infectado.
La infección del virus al final mata prácticamente toda la población de
linfocitos T4 e inclusive a los precursores en el timo y en la médula ósea y
casi no afecta a los macrófagos y monocitos infectados, pues estas células
no se destruyen.
La preocupación de los científicos ha sido la de encontrar una
explicación al hecho de que solamente los linfocitos T4 se destruyen y no as í
los macrófagos y sus precursores los monocitos. Una vez que se han
infectado los linfocitos comienza la síntesis de proteinas víricas y la
elaboración de virus que una vez conformados escapan de la célula diana
por el proceso de gemación. Al salir, las proteinas gp120 muy abundantes en
la superficie, se adhieren a las CD4 y las arrancan de la superficie
produciendo “huecos” por los que ingresa líquido intercelular produciendo la
hinchazón de la célula y su posterior muerte. Esta situación se presenta
cuando la proliferación del virus es muy grande.
Esto no sucede con los macrófago, monocitos y otras células donde
también se produce proliferación vírica, porque en estas células el número
de CD4 es muy bajo.
Pero esto no puede explicar la gran caída del número de linfocitos en
cierto estadio de la infección. Una observación microscópica de un linfocito
permite ver grandes cantidades de células alrededor de una y en algunos
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casos se observan varias semifusionadas. Este conglomerado de células
puede implicar hasta 50 células y recibe el nombre de sincitio.
Cuando un virus ingresa a una célula solo lo hace la núcleo cápside y
queda en la superficie de la célula infectada en la zona de ingreso la
membrana del virus exponiendo todas las proteinas gp120 que conforma n el
virus. Estas proteinas sirven de anclaje de otras células, las que se van
“pegando” a la célula infectada. Algunas se fusionan y otras quedan
solamente adheridas. Éstas células, si bien es cierto no están infectadas,
carecen de funcionalidad por su falta de movilidad.
Otro mecanismo de eliminación de los linfocitos es el que se realiza por
medio de las proteinas gp120 que se desprenden de la membrana del virus
que ha ingresado y quedaron en la superficie de la célula. También por las
proteinas que se han generado en las células infectadas y que salen al
exterior de la célula y comienzan a vagar por el torrente sanguíneo. Éstas
gp120 se adhieren a las CD4 de los linfocitos y los anulan al quitarles
capacidad para la detección de antígenos y se exponen al ataque de los
anticuerpos generados contra las proteinas gp120, que eliminan a la proteina
y al linfocito simultáneamente. La figura 8 presenta un esquema que muestra
la destrucción de la célula.
CUADRO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN
La característica mas especial de la infección por el virus H.I.V., es la
aparición de las patologías producidas por microorganismos que
normalmente son benignos y que en esta circunstancia proliferan en forma
agresiva, dado que el sistema inmunológico deja de funcionar.
El retrovirus H.I.V. desencadena trastornos progresivos que afectan
directamente al sistema inmunitario, en donde el S.I.D.A. es la última
manifestación de la infección. El diagnóstico precoz permite impedir de
alguna manera la aparición las patologías oportunis tas y fundamentalmente
el contagio inadvertido.
Hoy se puede decir con precisión que existen tres vías de contagio
importantes:
a) vía sexual.
b) infección directa con sangre.
c) de la madre al feto o lactante.
En el curso de la enfermedad el paciente pasa por cuatro estadios,
siendo el último de ellos el S.I.D.A..
Debemos tener en cuenta que el virus infecta no sólo a los linfocitos T4
sino también en menor grado a los macrófagos, monocitos y células
somáticas como células dentríticas (estas se encuentran en la piel, en las
mucosas, ganglios linfáticos, hígado, bazo y cerebro). El H.I.V. no destruye
las células dentríticas y si lo hace en menor grado con los macrófagos y
monocitos.
Cualquiera sea el mecanismo por el cual el H.I.V. destruye a os linfocitos
T4, esta destrucción desemboca en la depresión del sistema inmunitario,
aspecto que caracteriza evolución de la infección hacia el S.I.D.A.. Una
medida de la cantidad de linfocitos T4 da una idea del grado de evo lución la
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patología. Otro indicador importante del estadio, es la aparición de la
linfadenopatía crónica (o crecimiento de los ganglios linfáticos). También
existen unos tests cutáneos que indican el funcionamiento general
inmunitario. Tanto la linfoadenopatía como los tests cutáneos deben
permanecer por lo menos 3 meses para que se sospeche del H.I.V..
Inmediatamente después de la infección y por un tiempo el número de
linfocitos permanece dentro de los valores normales, es decir: 800
linfocitos/mm 3 de sangre. La sintomatología en ese momento se parece a la
mononucleosis, los síntomas son: fatiga, fiebre, linfadenopatía, cefaleas y se
puede llegar inclusive a una encefalitis. Estos síntomas desaparecen al cabo
de una o dos semanas, sin embargo la infección sigue a todo ritmo, cosa
que se observa con la disminución sostenida de los linfocitos. Esta es la
llamada fase o etapa 1.
Pasados estos primeros síntomas, el paciente ingresa en una fase que
se caracteriza por un estado general bueno y desaparecen los síntomas de
malestar. A partir de allí y por un término de 6 a 12 meses comienza a
aparecer la linfadeopatía crónica y este es el hito que marca el ingreso a la
fase dos.
Si bien es cierto que hay una considerable disminución del nivel de
linfocitos y por lo tanto de las funciones inmunes, también hay una especie
de hiperactividad. Esto se debe a que la presencia del virus en el torrente
sanguíneo sobreestimula a las células B que se encuentran en gran cantidad
en los ganglios linfáticos y produce un estado de actividad crónica. Este
estado es perjudicial para el paciente, pues la síntesis de anticuerpos es
vigorosa y disminuye el número de células B en reposo, siendo estas las
únicas capaces de diferenciarse para producir anticuerpos a nuevos
gérmenes patógenos o vacunas.
A pesar de la gran hiperactividad de las células B, el infectado pasa por
este período en un apacible bienestar general, que puede prolongarse por
espacio de dos a ocho años. Sin embargo el deterioro del sistema
inmunitario sigue su camino lento pero sin pausa, pudiendo alcanzar el
recuento de linfocitos valores cercanos a 400 y en algunos casos por debajo
de este hasta 200. Se trata del llamado período asintomático.
Al cabo de este tiempo se ingresa a la fase o etapa tres. Aparecen las
primeras manifestaciones de anomalías cutáneas y la linfadenopatía se hace
crítica. Comienzan también los síntomas de anergia (ausencia total de
hipersensibilidad retardada). En general en el mismo momento o poco tiempo
después aparece la primera manifestación del fracaso del sistema
inmunológico celular puesta en evidencia por la aparición de Mugret
(infección producida por la aparición de la CANDIDA ALBICANS). En algunos
casos el Mugret suele aparecer antes de la anergía.
Esta infección por hongos de la cavidad bucal y de la mucosa de la
lengua, se manifiesta por manchas blanquecinas y úlceras en las zonas
infectadas. En este estadio se han detectado valores de linfocitos T menores
a 200 y próximos a 50 linfocitos/mm 3 . No solo el Mugret se desarrolla en esta
etapa, son frecuentes otros tipos de infecciones fúngicas o virósicas en
mucosas y piel. Uno de ello es la infección por Herpes Simple en la zona
perianal, boca o genitales, y en algunos casos en las tres partes
simultáneamente.
La aparición de patologías oportunistas mas graves que las
mencionadas, marca el ingreso a la fase o etapa cuatro. Aquí es común un
recuento de linfocitos cercano a 50. Además de las enfermedades exóticas,
llegan a desarrollarse y resultar especialmente graves patologías como la
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tuberculosis, toxoplasmosis, criptosporidiosis crónica (que afecta al
tracto intestinal produciendo diarreas crónicas), criptococosis (causa
frecuente de meningitis, aunque puede afectar también otros tejidos) e
histoplasmosis (que produce una infección diseminada que afecta a varios
órganos como el hígado, la médula ósea, etc., causando fiebre crónica).
El citomegalo virus es un infectador frecuente en el paciente sidótico,
puede manifestarse en forma de neumonía, encefalitis, ceguera o
inflamación del tracto intestinal. Pero nada mas letal que la PNEUNOCYTIS
CARINII (N.C.P.), una neumonía característica del S.I.D.A..
Entre los trastornos neurológicos precoces hay que citar a aquellos que
comprometen la función cognitiva, especialmente la memoria y el juicio. S e
ha especulado que el daño cerebral puede estar causado por el mismo H.I.V.
o bien por el sífilis, ya que con mucha frecuencia suelen coexistir.
En el caso de H.I.V., este cuando se duplica en las células cerebrales
induce la secreción de gran cantidad de citoquinas neurotóxicas. Es muy
frecuente que el sidótico sea víctima del complejo demencial del S.I.D.A.,
caracterizado por la pérdida gradual de precisión en el pensamiento y en el
movimiento, llegando en algunos casos a perder la locomoción y la
comunicación.
Los tumores no están ausentes en el S.I.D.A., haciendo mas
desesperante la situación del paciente. El sarcoma de KAPOSI que origina
tumores en la piel y en el revestimiento de órganos internos. También son
frecuentes los linfomas y los cánceres de recto y lengua.
Con respecto al sarcoma de Kaposi, es opinión general que el causante
de su aparición prematura son las citoquinas segregadas por las células B
durante su hiperactividad en las dos primeras fases de la infección y aún en
la cuarta. Este mismo criterio se aplica también para los linfomas. En cambio
se postula que en las etapas avanzadas de la enfermedad, los cánceres se
deben fundamentalmente a la acción de virus cancerígenos que aprovechan
la gran inmunosupresión de la cuarta fase.
En algún momento se llegó a suponer que las variaciones genéticas del
virus y las características individuales del huésped, eran los factores
determinantes del progreso de la enfermedad. A la luz de los conocimientos
actuales, esta hipótesis tiende a dejarse de lado y afirmar que todos los
infectados por el virus H.I.V., pasan inexorablemente por todos los estadios y
siguen una igual evolución.
Como resumen del aspecto clínico de la infección por el H.I.V., podemos
decir que el lento avance de la infección en el ser humano, se debe
fundamentalmente a la gran actividad del sistema inmunológico. A pesar de
que el virus es activo en el organismo durante toda la infección, en los
primeros estadios el sistema inmunológico controla los efectos citotóxicos del
virus y su nivel resulta de fundamental importancia.
Al comienzo de la infección, el organismo organiza una vigorosa defensa
produciendo diferentes tipos de anticuerpos, los cuales neutralizan parte de
los virus, en otros evitan que se fijen en las células T4 y de esa manera
controla la replicación del virus.
Debido a la gran resistencia del H.I.V., este poco a poco va ganando
terreno y comienza a observarse la disminución progresiva del número de
linfocitos T4, hasta que su nivel decae a valores ínfimos y es aquí cuand o el
H.I.V. aprovecha
y se replica vigorosamente hasta liquidar el sistema
inmunológico.
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TERAPIAS DEL S.I.D.A.
Según el Dr. Samuel Broder del Instituto Nacional del Cáncer de los
Estados Unidos: “La única terapia válida y positiva es la prevención”.
Si consideramos que hasta la fecha no existen prácticamente fármacos
antivirus de acción positiva, el hecho de pensar en un virus la situación se
torna difícil y si se considera que el H.I.V. es un retrovirus, es mucho mas
difícil aún.
Pero sin embargo, hasta la fecha y en especial entre 1982 y 1984, se
trabajó con un especial ahínco en la búsqueda de una solución inmediata de
conocer la estructura y características del H.I.V.. Este virus constituye un
enemigo especial, hábilmente esquivo ya que se aloja en el genoma humano
y allí puede permanecer por tiempo indefinido. No olvidemos que una vez
que el genoma vírico se inserta en el genoma humano cada vez que la célula
huésped se duplica también se duplica el genoma vírico.
Posee una gran capacidad para infectar células somáticas de diversos
tejidos. Así es como infecta células del sistema nervioso central y bajo el
amparo de la barrera hematoencefálica, se protege de muchos fármacos que
hasta allí no pueden llegar. Aún cuando un fármaco pudiera llegar hasta a llí,
el daño causado en la célula del cerebro es irreversible.
Cualquier producto farmacológico que se diseñe y fabrique contra un
proceso infeccioso causado por un virus, bacteria, hongo o protozoo, deberá
eliminar al causante de la infección o por lo men os de evitar que se
multiplique. En general cuando de una bacteria se trata, el objetivo del
fármaco es inhibir alguna etapa del metabolismo y que esto no afecte al
huésped.
Recordemos que en el caso de un virus, este posee material genético,
pero no la maquinaria para realizar la síntesis de proteinas víricas. El virus
necesita incorporar su genoma en el genoma humano, usar proteinas del
huésped como intermediarios en la replicación y estructuración de un nuevo
virus, por lo tanto hay muchos elementos comunes tanto para la célula
huésped como para el virus. Este es el principal inconveniente para el
desarrollo de un fármaco que tenga como objetivo inhibir una etapa
metabólica eliminando uno o mas intermediarios, pues este estará afectando
también el metabolismo de la célula infectada. Esto se complica aún mas en
la etapa de replicación pues en este caso las proteinas del virus
interaccionan con las proteinas del huésped.
En el afán de conseguir en forma inmediata un fármaco para combatir el
H.I.V., se comenzaron a probar en primer lugar algunos antivirósicos que se
habían dejado de usar y otros que se usaban en ese momento, y cuanto
fármaco anticanceroso que en ese momento anduviera dando vueltas. A
fines del año 1985 en el Instituto Nacional del Cáncer y bajo la dirección
del Dr. Samuel Broder se habían ensayado aproximadamente 300 fármacos
in-vitro, encontrándose 15 que poseían alguna actividad sobre el H.I.V.,
inhibiendo su replicación. Entre ellos estaba la azidotimidina o AZT. Este
producto ha demostrado ser activo contra el virus dilatando el período de
supervivencia y mejorando la calidad de vida de los infectados.
A partir de allí se comenzaron a buscar estructuras orgánicas análogas y
se ensayaron los productos: didesoxicitina (ddc) y didesoxiadenosina
(dda), que también presentan cierta actividad de la misma manera que el
AZT. En la figura 9 se observan las estructuras de estos compuestos.
10
Se sugieren usar dos de ellos en forma paralela o bien en forma
individual pero alternadamente. Todos ellos han presentado cierta toxicidad y
por este motivo deben usarse durante períodos y luego suspenderlos.
Uno de los puntos claves en el proceso de la infección es el acople de
virus con la célula diana, donde participan la glicoproteina gp120 del H.I.V. y
la proteina CD4 de las célula humanas. Una alternativa sería inhibir una de
las dos proteinas o ambas a la vez y de esta manera se impediría la entrada
del virus a la célula.
Se han probado para ello proteinas solubles CD4 con relativo éxito, pues
la CD4 ha demostrado que sola tiene muy poca efectividad en el acople y
esto se ha explicado diciendo que deben intervenir ciertos resortes,
desconocidos por ahora en el virus, que hace que este exponga su sitio
activo solo cuando está frente al linfocito. Esto seguramente tiene que ver
con la presencia del glúcido en la proteina gp120 con que esta proteina se
protege de las proteasas celulares.
En la figura 10, se observan las posibles formas de inhibir las proteinas.
Un objetivo que se está poniendo en práctica en estos momentos,
consiste en usar polipéptidos de bajo peso molecular o péptidos, que son
molecularmente de menor tamaño, y se ha encontrado mayor éxi to que
usando la proteina CD4 directamente. Si se tiene en cuenta que el punto
activo de la gp120 está conformado solamente por 7 aminoácidos y esta
secuencia se conoce, no es difícil que se encuentre una estructura de tipo
proteínica que cumpla esta misión.
Se tiene que tratar de evitar a toda costa la formación de sincitios, que
es el mecanismo por el cual se produce la pérdida mas grande de linfocitos.
Otra posibilidad, es la de introducir en el sistema un anticuerpo
monoclonal que ataque la proteina gp120, que se pegarán a las CD4 sin
infectarlas e impedir que lo haga el virus. Pero esto tampoco ha tenido éxito,
pues afecta directamente al sistema inmunológico, pues los anticuerpos que
se han generado contra esta proteina induciría al ataque de los propi os
linfocitos.
La investigación está orientada entre otros caminos, a seguir buscando
análogos al AZT, ddc y dda, que aunque no sean mas efectivos por lo menos
sean menos tóxicos.
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