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Ip/2010
Bq-113: Metabolismo de Lipidos
BQ-113, MEDICINA
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Facultad de Ciencias Médicas,
U. N. A. H.
Dra. Cinthya Bonilla
Sección: 1002
Síntesis De Ácidos Grasos
Ocurre en el citosol (Principalmente en hígado, tejido adiposo, glándulas mamarias (lactancia) y testículos.
Carrier es ACP (proteína transportadora de acilo)
NADPH es el donante de electrones
Reactivo: malonil-Co
Exclusivamente en el citosol celular, Es llamada lipogénesis.
Se puede realizar mediante la adición secuencial de dos unidades de C (2C) derivados de la molécula de acetil
CoA. La lipogénesis se ve favorecida cuando se ha ingerido una cantidad excesiva de energía, principalmente en
forma de CH.
Transporte de acetil-CoA de la mitocondria al citoplasma: entra como citrato a través del sistema de transporte de
tricarboxilato la Enzima responsable es la liasa de ATP-citrato.
Reacción: citrato + CoA + ATP
acetil CoA
+
ADP + Pi
(Revisar la Síntesis de Acido Palmítico: en libro)
Tomando como ejemplo la biosíntesis del ácido palmítico (16C) se necesitan:
8 moléculas de Acetil CoA
7 moléculas de HCO3
14 moléculas de NADPH
8 acetil CoA + 14 NADH + 14 H + 7 ATP
Palmítico + 14 NADP + 7 ADP + 7 Pi + 8 CoA + 6 H2O
La AGS sólo puede sintetizar AG de un máximo de 16 C. AG de 18 C son sintetizados a partir del palmitato por
medio de la adición de más grupos acilos. La formación de AG monoinsaturados (palmitoleico y oleico) requieren la
acción de la enzima acil-CoA-desaturasa.
Etapas del proceso de síntesis de AG
El proceso de síntesis de un AG requiere 4 etapas consecutivas:
1.Condensación
3.Deshidratación
2.Primera reducción
4.Segunda reducción
Son catalizadas por un complejo enzimático llamado AG-sintetasa (AGS): Cetoacil-ETA-sintetasa o enzima
condensadora (EC) y la Enzima transportadora de grupos acilo (ETA).
Regulación de la síntesis de AG
La acetil CoA-carboxilasa: participa en la carboxilación del acetil CoA para producir malonil CoA.
Es inhibida por:
Concentracion intracelular de ácido palmítico (inhibidor de esta enzima), adición covalente (glucagón y adrenalina)
Estimulada por:
El citrato actúa como activador alostérico de la enzima, La citrato liasa: conversión de citrato en acetil-CoA.
Acción de la insulina
Degradación de ácidos grasos
Las células nerviosas y los glóbulos rojos utilizan glucosa como fuente 1ª. de energía. La mayoría de los tejidos
pueden usar lípidos como combustible metabólico; cuando no hay glucosa disponible: ayuno, ejercicio intenso y
pacientes diabéticos.
La degradación involucra los siguientes procesos:
Movilización de AG.
Degradación de AG.
Movilización de AG
Como respuesta a baja [ ] sanguínea de glucosa. Estimulada por hormonas como glucagón y epinefrina:
Estimulan la activación de la enzima triglicerol lipasa o lipasa sensible a hormonas.
Lipólisis:
Degradación de los TG a glicerol y 3 AG. Los AG libres se unen a la albúmina para su transporte hasta el músculo,
hígado, corazón y corteza suprarrenal.
Obtención de energía.
Se conoce como beta oxidación: consiste en la remoción consecutiva de unidades de 2C, en forma de Acetil CoA,
a partir de la molécula de AG. Las enzimas se encuentran en la matriz mitocondrial.(L-carnitina)
El Acetil CoA se puede degradar por:
 Descarboxilacion oxidativa del piruvato.
 La beta oxidación de los AG
 La oxidación de los AA cetogénicos.
Reacciones de la oxidación beta
Reacciones del ciclo:
 Activación: tioquinasa
 Deshidrogenación: acil CoA deshidrogenasa
 Hidratación: enoil CoA hidratasa
 Deshidrogenación: L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa
 Rompimiento: tiolasa
Rendimiento energético de la beta oxidación
1 FADH2
1 NADH
1 Acetil CoA
1 acil CoA (2 C menos)
SINTESIS DE TRIGLICERIDOS
La mayoría de los triacilgliceroles se sintetizan en el hígado y se almacenan en el tejido adiposo.
Se requiere glicerol -3-fosfato para la síntesis de Novo de los triacilgliceroles en el hígado y la reestructuración de
los triacilgliceroles (almacenamiento) en el tejido adiposo.
Reacciones de Síntesis
En la síntesis de triacilgliceroles se forma acido fosfatidico que es la primera reacción mediante dos acilaciones
secuenciales del glicerol-3-fosfato o mediante una ruta en la que se produce la acilación directa de la
dihidroxiacetona fosfato.
El producto de condensación del glicerol-3-fosfato y dos acil-CoA es el ácido fosfatídico que se utiliza en la síntesis
de fosfolípidos.También se le conoce como lipogénesis. El glicerol 3-fosfato o la dihidroxiacetona fosfato
reaccionan secuencialmente con tres moléculas de acil-CoA (esteres de ácidos grasos y CoASH).
En esta segunda rx, la acildihidroxiacetona se reduce posteriormente para producir acido lisofosfatídico.
Dependiendo de la ruta que se utilice, la síntesis de ácido lisofosfatídico emplea NADH o NADPH. El ácido
fosfatídico se produce cuando el acido lisofosfatídico reacciona con una segunda acil –CoA. Una vez formado el
ácido fosfatídico, se convierte en diacilglicerol por la acido fosfatidico fosfatasa.
Una tercera reacción de acilación forma el triacilglicerol. Se incorporan a los triacilgliceroles tanto los ácidos grasos
que proceden del alimento como los de la síntesis de Novo.
Degradación de Triglicéridos
Varias hormonas se unen a receptores específicos de la membrana plasmática de los adipositos y comienzan una
secuencia de reacciones semejantes a la activación de la glucógeno fosforilasa. La unión de la hormona al receptor
eleva la concentración citosólica de cAMP, el cual a su vez activa la triacilglicerol lipasa sensible a las hormonas.
Transporte de Triglicéridos
El glicerol se transporta al hígado donde puede utilizarse para la síntesis de lípidos o de glucosa.Tras su transporte
a través de la membrana plasmática del adiposito, los triglicéridos se unen a la albúmina sérica.Los triglicéridos
unidos a la albúmina se transportan a todos los tejidos del cuerpo, donde se oxidan para generar energía.
Los ácidos grasos se introducen en las células por una proteína de la membrana plasmática. Este proceso está
ligado al transporte activo del sodio.
La cantidad de ácidos grasos que se transportan depende de su concentración en sangre y de la actividad relativa
del mecanismo de transporte de los ácidos grasos.
(Revisar la Oxidación del ac. Palmítico: en libro)
Oxidación de AG insaturados
Requiere 2 enzimas adicionales: enoil CoA isomerasa y la 2,4-dienoil CoA reductasa.
En los AG monoinsaturados: el doble enlace se encuentra en configuración cis y la enzima enoil CoA isomerasa
convierte el isómero cis en trans. En los AG poliinsaturados: es necesaria la enzima 2,4-dienoil CoA reductasa,
Se produce 2,4-dienoil-CoA que es convertido en enoil-CoA para que prosiga la  oxidación.
DESTINO DE ACETIL-CoA
Representa la forma en que carbohidratos, lípidos y algunos amino ácidos entran al ciclo de Krebs. Provee los
carbonos para la síntesis de colesterol, Precursor de la síntesis de ácidos grasos y Precursor de la síntesis de
cuerpos cetónicos
Cuerpos Cetonicos
Son compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua, sirven de energía para el músculo y cerebro en
condiciones de inanición, son la fuente principal de energía para el corazón.
Incluyen:
Acetona
Acetoacetato
Beta-hidroxibutarato.
En condiciones normales, sólo se producen pequeñas cantidades sobrantes de acetil-CoA, pero en situaciones de
ayuno prolongado, ejercicio intenso y/o diabetes no controlada, las moléculas de acetil CoA se desvían a la síntesis
de cuerpos cetónicos esto se conoce como cetogénesis.
Cetogenesis
Es la síntesis de cuerpos cetónicos que ocurre en el hígado (mitocondria).
Reacciones:
Dos moléculas de acetil-CoA se unen para daracetoacetil-CoA (tiolasa).
El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril CoA (sintasa
de HMG-CoA).
HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y acetil CoA (liasa de HMG-CoA).
Degradacion Cuerpos Cetonicos
La acetona es excretada del organismo a través de la respiración. El acetoacetato y el  hidroxibutirato pueden ser
transportados del hígado hacia otros tejidos.Son convertidos nuevamente en acetil CoA que es oxidado en el ciclo
de Krebs en las células de tejidos extrahepáticos. Representan la forma que emplea el hígado para exportar
energía a otros tejidos donde si puede ser usada.
El hígado libera acetoacetato e hidroxibutarato, Son transportados al tejido periferal para ser usados como
combustible. Se convierten en dos acetil-CoA
Reacciones del Acetoacetato :
1.Se reduce para dar β-hidroxibutarato por la dehidrogenasa de β-hidroxibutarato; NADH se oxida.
2.Puede decarboxilarse para dar acetona y CO2.
3.Cuando el acetoacetato se produce más rápido de lo que se metaboliza, ocurre la condición de cetosis (diabetes:
cetonuria y cetoacidemia).
Metabolismo de otros lipidos:
Las ensfingomielinas son fosfolipidos que no contienen glicerol ni enlace tipo ester, característicos de los demás
lípidos. La molécula presursora es la esfingosina, formada a partir de palmitil-CoA y serina. Esta molécula es a su
vez precursor de la ceramida, de la cual derivan esfingomielinas (fosfoesfingolipidos), glucocerebrosidos,
galactocerebrosidos, lactosil ceramidas, glucoesfingolipidos, gangliosidos y sulfatidos.
Síntesis de Gangliosidos
Los gangliosidos son glucolipidos que, al igual que las glucoproteinas, parecen ser sintetizados en las membranas
del retículo endoplasmico. De aquí son transportados hacia el aparato de Golgi y eventualmente al exterior, donde
se unen a la superficie externa de la membrana celular. Cada uno de estos pasos biosinteticos es catalizado por
glucosil tranferasas, de las cuales depende la secuencia oligosacarida del gangliosido, así como de la
concentración relativa de los azucares existentes en el medio. Un aspecto notable del metabolismo de glucolipidos
es la existencia de enfermedades por almacenamiento, causadas por la deficiencia de las enzimas degradativas,
conocidas como esfingolipidosis y gangliosidosis
Degradación de Esfingolipidos
La depuración celular de todos los esfingolípidos requiere la transformación final en S1P. Por lo tanto, la actividad
de la SK, enzima responsable de la fosforilación de esfingosina para formar S1P, inicia la única vía bioquímica
degradativa de eliminación de ceramida de la célula.
Síntesis de Lipoproteínas
Tipos de vías en la síntesis de lipoproteínas:
1.Via exógena
2.Via endógena
Vía Exógena:
Síntesis de Quilomicrones
Los quilomicrones son los principales transportadores de triacilglicéridos con ácidos grasos de cadena larga de
origen exógeno. Llevan los triglicéridos del intestino al hígado.Los quilomicrones son los que le dan el aspecto
lechoso al quilo.
Los triacilgliceroles y el colesterol son absorbidos y reesterificados en las células de la pared intestinal y secretados
como partículas de quilomicrón. Estas son llevadas a través de los vasos linfáticos de la región abdominal a la
circulación general por el conducto torácico.
Las partículas de quilomicrón acabadas de secretar están formadas por:
Un corazón de esteres de colesterol y de triacilgliceroles, y una superficie formada por colesterol no esterificado,
fosfolípidos y las apolipoproteínas B48 y Al.
En la circulación, los quilomicrones interactúan con otras partículas, de forma que algunas de las apolipoproteínas
más pequeñas pasan de unas partículas a otras. Los quilomicrones adquieren rápidamente apolipoproteína C2, lo
cual los hace sustrato de la lipoproteína lipasa cuando atraviesan los capilares de los tejidos que expresan esta
enzima.
Catabolismo de Quilomicrones
El catabolismo de los quilomicrones tiene lugar en dos etapas:
1.En la primera etapa, los quilomicrones se adhieren a la células endoteliales de los capilares y sus triglicéridos se
hidrolizan por la lipoproteína lipasa. Conjuntamente, los compuestos superficiales de los quilomicrones se
transfieren a las HDL. Las partículas producidas en esta etapa se denominan Remanentes de quilomicron
2.En la segunda etapa, los remanentes son eliminados de la circulación por el hígado al enlazarse a los receptores
hepáticos.
Vía Endógena:
Síntesis de las VLDL
Las VLDL distribuyen los triacilgliceroles desde el hígado hasta otros tejidos. Son sintetizadas continuamente por el
hígado y el intestino, contienen triacilgliceroles, colesterol, Apo B100 y también pequeñas cantidades de las
apolipoproteínas E y C.
Catabolismo de las VLDL.
Son degradadas en dos etapas:
1.En la primera etapa, los triglicéridos son hidrolizados por la lipoproteinlipasa. En esta etapa los fosfolipidos, el
colesterol no esterificado y las Apo C son transferidas a las HDL. El producto principal es una IDL o remanente de
VLDL.
Estas IDL tienen dos posibles destinos:
 Pueden ser captadas por el hígado a través del receptos para IDL;
 Convertirse en LDL. Esta conversión representa la Segunda Etapa del catabolismo de las VLDL
Síntesis de LDL
Las LDL se forman casi exclusivamente en la circulación a partir de las VLDL vía IDL, pero también hay evidencias
experimentales que apoyan su producción directa por el hígado.
Catabolismo de LDL
La vida media de las LDL es de 2.5 a 3.5 días. Son degradadas tanto en el hígado como en tejidos extra hepáticos.
Las LDL se enlazan a los receptores para Apo B100 y Apo E, se internalizan y luego son hidrolizadas por enzimas
lisosomales. Se estima que entre el 33% y 66% de las LDL circulantes se degradan por el sistema de los
receptores LDL de los hepatocitos y tejidos extra hepáticos, y el resto por las células de Kupffer en el hígado y por
los demás macrófagos del sistema fagocítico mononuclear. La degradación de las LDL por la vía de los receptores
LDL de alta afinidad es mucho mas eficiente que su degradación por los macrófagos.
Síntesis de HDL
Las HDL están constituídas principalmente por Apo AI, fosfolípidos y colesterol. Durante la hidrólisis de los
triglicéridos de las VLDL y los Quilomicrones por la LPL ocurre un fenómeno de intercambio de componentes con
las HDL.Los QM y las VLDL ceden Apo AI a las HDL y reciben C2, C3 y E.
Los fosfolípidos y triglicéridos son transferidos al núcleo de las HDL y los ésteres de colesterol pasan al núcleo de
los remanentes de QM y VLDL. Las HDL, después de la asociación de la Apo AI y los fosfolípidos, adquieren un
aspecto discoide, por lo cual se denominan HDL Discoides o nacientes. En estrecha unión se encuentra la enzima
LCAT, que transforma el colesterol libre en esterificado. El colesterol esterificado, por ser mas hidrofóbico que el
colesterol libre, se desplaza de la membrana al núcleo de las HDL discoides que es este proceso se transforman
en HDL esféricas o HDL3.
Síntesis de Colesterol
La síntesis del colesterol puede quedar dividida en tres fases fundamentales:
 Formación de mevalonato de 5c a partir de acetil-CoA.
 Transformación de mevalonato en escualeno de (30c).
 Transformación del escualeno en colesterol.
Formación de HMG-CoA (βhidroxi-β-metilglutaril CoA ):
2 Acetil CoA se condensan y se obtiene acetoacetil CoA (4C), que a la vez se condensa con una 3ª. para producir
HMG CoA. Esta reacción es catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa.
Transformación de HMG-CoA a Mevalonato:
Conversión irreversible que regula la síntesis del colesterol. La enzima se encuentra en la membrana del retículo
endoplásmico. El equilibrio entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato se lleva a cabo por la
isopentenil pirofosfato isomerasa
Síntesis de Escualeno:
El escualeno se forma a partir de la condensación de cuatro unidades de isopentenil pirofosfato y dos de dimetilalil
pirofosfato. Formando el precursor lineal (30 C) del colesterol .
Degradación del Escualeno
1.- La escualeno epoxidasa cataliza la oxidación del escualeno para formar 2,3-oxido escualeno que es un epóxido.
2.- La escualeno oxidociclasa convierte el epóxido a lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol.
Regulación de la Síntesis del Colesterol
La insulina y algunos esteroides incrementan la actividad de la HMG-CoA reductasa. El glucagón, los
glucocorticoides y el ayuno, disminuyen su actividad. En general los ácidos grasos saturados favorecen el
proceso. Los insaturados no lo estimulan.
Aspectos de la degradación del colesterol
El mecanismo más importante para degradar y eliminar el colesterol es la síntesis de ácidos biliares, que se da
en el hígado. El colesterol no puede degradarse a moléculas mas pequeñas, se convierte en derivados cuyo mayor
solubilidad permite su eliminación.
Síntesis de Eicosanoides
Los eicosanoides son compuestos bioactivos que modulan la función celular. Los precursores comunes de los
eicosanoides son tres ácidos grasos insaturados de 20 carbonos:
 el 8,11,14= eicosatrienoico (dihomo-y-linolenico)
 el 5,8,11,14= eicosatrienoico (araquidonico)
 el 5,8,11,14,17= eicosapentaenoico.
Los dos primeros derivan del acido linoleico y pertenecen a la clase w-6 (omega 6). El acido eicosapentaenoico, de
la clase w-3 deriva del acido linolenico.
Los principales eicosanoides son: prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), hidroperoxidos de ácidos grasos
(HETE), epóxidos de ácidos grasos (diHETE), leucotrienos (LT), lipoxinas.
Las enzimas liberadoras de acido araquidonico son estimuladas por varios factores.
La hormona TSH activa la fosfolipasa A2 en la tiroides, la ACTH en la corteza suprarrenal y la LH en el ovario.
Existen 3 vías principales de utilización de acido araquidonico en la síntesis de eicosanoides:
 la ruta de la ciclooxigenasa, que origina prostaglandinas y tromboxanos;
 la ruta de la lipooxigenasa, que produce leucotrienos, hidroperoxidos de ácidos grasos (HETE)
y lipoxinas;
 la ruta del citocromo P450; que da lugar a epóxidos, que luego se convierten en HETE o epóxidos de
ácidos grasos (diHETE)
Prostaglandinas y Prostaciclinas
Los ácidos grasos poliinsaturados w-6 (omega seis) son necesarios en la dieta humana debido a que el cuerpo
necesita prostaglandinas, que es uno de los principales eicosanoides. El precursor mas importante de las
prostaglandinas es el acido esencial linoleico. Las reacciones de síntesis están catalizadas por la prostaglandina
endoperoxido sintetasa, comúnmente conocida como prostaglandina sintetasa.
La prostaglandina sintetasa posee dos actividades enzimáticas:
Una Actividad Ciclooxigenasa, que es la que transforma el acido araquidonico en PGG2.
Una Actividad Hidroperoxidasa que transforma el PGG2 en PGH2.
En los esquimales, cuya alimentación es muy rica en pescado que aporta mucho acido eicosapentaenoico, tienen
menos probabilidad de padecer enfermedades tromboembolicas. Los antiinflamatorios no esteroidales son todo
inhibidores competitivos de la ciclooxigenasa, en particular la aspirina y la indometacina. Los efectos de la aspirina
sobre la inflamación, el dolor, la activación plaquetaria, la fiebre y la mucosa gástrica.
Los antiinflamatorios esteroides como la hidrocortisona, prednisona y betametasona, parecen actuar por bloqueo
de la liberación de acido araquidonico al inhibir la actividad fosfolipasa A2.