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EL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS
Dra. Ángela Carrasco
Inmunóloga-Homeópata
Servicio de Inmunología
Hospital Universitario
Ramón y Cajal
(Madrid)
MADRID
25 De Noviembre 2011
Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de
Medicina 2011
MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO
Descubren los principios
fundamentales de la activación
del sistema inmunológico
Aportaciones a la Inmunologia
Beutler y Hoffmann :
descubrimientos relativos a la
activación de inmunidad innata
Steiman descubrimientos sobre la
célula dendrítica y su función en
su inmunidad adaptativa,
Inmunoterapia y vacunación: las
células tumorales parecen alterar
a las dendríticas y neutralizar su
efecto favorable
FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO
•
•
EL SISTEMA “CLAVE” DE NUESTRO ORGANISMO
LA SALUD DE ESTE SISTEMA, ES UN INDICADOR DEL ESTADO DE LAS
PERSONAS
•
NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS
•
SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE
ALÉRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS
•
ES UN SISTEMA “AUTORREGULADO” FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO
TIPO
•
LA REGULACIÓN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES
(ESTIMULADORES E INHIBIDORES)
Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
Sinónimos
Natural, inespecífica
Adquirida, específica
Especificidad
No
Sí
Diversidad
Limitada
Muy amplia
Tiempo de respuesta
Horas
Días
Memoria
No
Sí
Barreras físicas y
químicas
Piel, epitelios mucosos,
sustancias antimicrobianas
Linfocitos en epitelios,
anticuerpos secretados en las
superficies epiteliales
Proteínas sanguíneas
Complemento
Anticuerpos
Células
Polimorfonucleares,
macrófagos, células NK,
linfocitos intraepiteliales
Linfocitos, APCs
Citocinas
IFN-α y β, TNF,
IL-1, IL-6
CARACTERÍSTICAS
COMPONENTES
IFN-γ, IL-2, IL-3…
INMUNIDAD INNATA
LA INMUNIDAD INNATA ES UNA POTENTE DEFENSA DE PRIMERA
LÍNEA FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS, COMIENZA CUANDO
EL INVASOR ES RECONOCIDO POR LOS FAGOCITOS, QUE DE
FORMA NO ESPECIFICA INGIEREN Y DIGIEREN A LOS PATÓGENOS,
SON PROTEINAS LLAMADAS RECEPTORES Toll (TLR) PRESENTES
EN LA SUPERFICIE DE LOS GLOBULOS BLANCOS, DESDE AHÍ
DETECTAN LOS ELEMENTOS NOCIVOS Y TRASMITEN LA ALARMA AL
INTERIOR DEL LEUCOCITO PARA QUE ESTE ALERTE A OTRAS
CELULAS, O DIRECTAMENTE ACTUEN SOBRE LA AMENAZA
EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS
PRESENTADOS POR LAS MOLÉCULAS
Las CPA (macrófagos , linfocitos B, células
dendríticas) se encargan de la presentación del
Antígeno y son llamadas CPA profesionales
debido a que producen coestimulacion y
generan una respuesta efectora de memoria en
la célula T y porque la presenta con del
antígeno lo hace a través del MCH
MCH I se expresa en todas las células del
organismo
MCH II se expresa en todas las células del
sistema inmune
MCH Conjunto de genes implicados en el
reconocimiento inmunológico y señalización
entre las células del sistema inmunitario
Microorganismo
Inmunidad
adaptativa
Inmunidad innata
Linfocitos
B
Anticuerpos
Barreras epiteliales
Fagocitos
Linfocitos
T
Células T
efectoras
Células NK
Horas
0
Días
6
12
1
3
Tiempo después de la
infección
Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 4.
5
SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS
• Los órganos asociados a las mucosas representan la
interfaz física con el entorno
• Vulnerables al daño por patógenos infecciosos o
agentes nocivos
• La respuesta Inmune de las mucosas difieren
funcionalmente de la inmunidad sistémica
ÓRGANOS LINFÁTICOS
CENTRALES:
Médula ósea y Timo
PERIFERICOS: Ganglios linfáticos, Bazo, Amígdalas,
Placas de Peyer (ileon) y MALT.
MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas.
MALT
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS
NALT
LALT
BALT
GALT
UALT
SALT
MALT (I)
Las mucosas están bajo la vigilancia constante de MALT
Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible
entrada de patógenos a través de la mucosa digestiva, respiratoria
o urogenital.
MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de:
- Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT).
- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT).
- Glándulas mamarias y salivares.
- Tracto urogenital.
SALT , Tejido linfático asociado a Piel
MALT (II)
En la placa epitelial de la
mucosa digestiva encontramos
Linfocitos Intraepiteliales:
(células de la inmunidad innata,
activan fagocitos y eliminan
células infectadas)
MALT también constituye
estructuras organizadas en
amígdalas, apéndice y las
placas de Peyer (en el íleon)
Efecto “HOMING“ en mucosas
Las células procedentes de los
diferentes niveles del MALT
migrarán a ciertas glándulas y a
tejido linfático encapsulado
cuando se produce un proceso
inflamatorio de mucosas
“homing”: alojamiento
preferencial
Hay reacciones cruzadas de ciertos
antigenos y tejidos
GALT y glandulas mamarais o
tejido sinovial
Existe comnicacion y
comportamiento especial de las
celulas inmunes
BRANDTZAEG, P. Homing of mucosal immune cells,
Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume 11 1997
13
GALT: TEJIDO LINFATICO ASOCIAO AL INTESTINO
•
LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES QUE SE DESARROLLAN EN EL GALT SON
TRASPORTADAS POR MEDIO DEL SISTEMA LINFÁTICO HASTA EL SISTEMA
CIRCULATORIO PARA LLEGAR HASTA OTRAS MEMBRANAS MUCOSAS COMO EL
TRACTO RESPIRATORIO UROGENITAL , PARA PROPORCIONAR PROTECCIÓN
•
LA BARRERA INMUNOLÓGICA ES DINÁMICA Y COMPLEJA , LA TOLERANCIA ES LA
FUNCIÓN INMUNOLÓGICA PREDOMINANTE
•
EL FALLO DE ESTA TOLERANCIA LEVA A UNA > REACTIVIDAD, A LA ACTIVACIÓN
CRÓNICA DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS
QUE PUEDEN TENER EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS
•
ENFERMEDADES QUE SE ASOCIAN A LA RUPTURA DE LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI,
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES COMO TODAS EN ENTEROPATÍAS,
ALERGIAS ALIMENTARIAS, EC, ENFERMEDADES AUTOINMUNES, ESCLEROSIS
MÚLTIPLE, POR Ig A ,ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, AUTISMO, DIABETES MELITUS
TIPO1
MUCOSA INTESTINAL DEL GI
LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI ES
MUY IMPORTANTE EN LA
SALUD GENERAL
LAS FUNCIOENS GI: DIGESTION
ABSORCION SECRECION Y
MOTILIDAD SI LA S
MEMBRANAS EPITELIALES
ESTAN INTACTAS
LA MEMBRANA DE LA MUCOSA
INTESTINALCON FUNCIONES
UNICAS A NIVEL FISICO,
QUIMICO E INMUNOLOGICO:
EVITA QUE LAS SUSTANCIAS
NOCIVAS : TOXINAS ,
BACTERIAS PATOGENAS Y
MEDIADORES
INFLAMATORIOS , ACCEDAN
AL ORGANSIMO
ACTUA COMO FILTRO MUY
SELECTIVO POR MEDIO DE
LAS UNIONES ESTRECHAS Y
LAS CELULAS EPITELIALES
ASEGURA LA ABSORCION DE
NUTRIENTES
AINE: Antinflamatorios no esteroídicos,
CRH hormona liberadora del corticotropina
TRH hormona liberadora de tirotropina
PROPIEDADES FUNCIONALES
• La captación y procesamiento
de antígenos por mucosas
inducen respuestas
inmunológicas especificas
• Suprimen la inmunidad
sistémica frente a la mayoría
de los antígenos atrapados por
vía oral
• Respuesta inmune especifica
del antígeno en la mucosa
“TOLERANCIA ORAL”
TOLERANCIA ORAL (I)
ESTADO DE “hiposensibilidad sistemica” A LOS ANTÍGENOS INOCUOS
ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL EN LAS EXPOSICIONES POSTERIORES AL
ANTÍGENO
EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA DEBE SER CAPAZ DE DISTINGUIR DE
FORMA EFICAZ ENTRE LOS POSIBLES PATÓGENOS POR UN LADO Y DE
TOLERAR EL ENORME NUMERO DE MICROORGANISMOS COMENSALES Y DE
ANTÍGENOS INOCUOS LA COMIDA PO EL OTRO
CONTRIBUYE A LA HOMEOSTASIA INTESTINAL Y A LA SALUD HUMANA
TOLERANCIA ORAL (II)
LA RUPTURA DE ESTE DELICADO ELQUILIBRIO PROVOCA UAN INFLAMACION
INCONTROLADA DE LAS MUCOSAS DEBIDO AL CONTACTO ILIMITADO DEL
ANTIGENO CON EL MALT
LOS RECIEN NACIDOS , ALGUNA VIAS REGULADORAS DE LA INMUNIDAD DE LAS
MUCOSAS PUEDEN QUE NO HAYAN MADURADO POR COMPLETO , LO QUE
PORDUCE UNA MAYOR SENSIBILIZACION A LOS ANTIGENOS INOCUOS DE LA
DIETA EN LUGAR DE LA SUPRESION , PUEDEN PARECER LAS ALERGIAS
ALIMENTARIAS
LAS BACTERIAS PROBIOTICAS , CON SUS MECANSIMOS DE ACCION PUEDEN
PRESENTAR UNA TERAPIA ESPERANZADORA PARA TRATAR LOS TRASTORNOS
ALERGICOS
COMPONENTES EN INMUNIDAD INNATA
Componentes
Funciones principales
Barreras
Capas epiteliales
Prevención de la entrada de
microorganismos
Defensinas
Destrucción de
microorganismos
Linfocitos intraepiteliales
Destrucción de
microorganismos (centinelas)
CELULAS EFECTORAS CIRCULANTES
Neutrófilos
Fagocitosis y destrucción de microorganismos en las fases
iniciales de la infección (defensinas). Producen IL-1, IL-12,
IFN gama y TGF beta
Macrófagos
Eficiente fagocitosis y destrucción de microorganismos,
producen TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-15
Células NK
Lisis de las células infectadas, activación de macrófagos,
producen IL-3, IFN gama, TNF y CSFs
CITOQUINAS
TNF, IL-1,
quimioquinas
Inflamación (defensinas)
IFN-α, -β
Resistencia a las infecciones virales
IFN-γ
Activación de macrófagos
IL-12
Producción de IFN-γ por las células
NK y T
IL-15
Proliferación de las células NK
IL-10, TGF-β
Control de la inflamación
MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS INNATAS
A
Fagocitos
Microorganismos
B
Células NK
Fagocitosis y
destrucción de los
microorganismos
Célula NK
Célula
infectada por
virus
Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.
Lisis de la
célula
infectada
MECANISMOS EFECTORES DE LAS
RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS
C
Citoquinas
Neutrófilo
TNF
Microorganismos
LPS CD14
con LPS
Inflamación
Célula NK
IL12
Citoquina
IL12s
IFN-γ
Célula
Th0
Célula
Th1
Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.
Activación de macrófagos,
destrucción microbiana
potenciada
ACTIVACIÓN Y COESTIMULACION
•
LOS ANTÍGENOS SE INTERNALIZAN Y SE
PROCESAN EN FRAGMENTOS MAS PEQUEÑOS
QUE LUEGO SE PRESENTAN EN LA
SUPERFICIE DE LAS CPA A LAS CÉLULAS T
VÍRGENES
•
LOS PATÓGENOS INFECCIOSOS (VIRUS
BACTERIAS Y PARASITOS) DESARROLLAN
ESTRATEGIAS .MEJORADAS PARA ANULAR EL
S.I.
•
El S.I. A MEJORADO SUS MECANISMOS
EFECTORES PARA DESTRUIR A LOS
PATÓGENOS HAY POBLACIONES
ESPECIALIZADAS DE LINFOCITOS T, CTL Y
VARIOS LINFOCITOS Th
•
LAS CELULAS DENTRITICAS SON EL NEXO DE
UNION ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y
ADAPTATIVA Ó ADQUIRIDA SE ENCUENTRAN
EN TEJIDOS EN CONTACTO CON EL MEDIO
EXTERNO (MUCOSAS PIEL) OSTENTARIAN
SER FUNCION DE CENTINELA CORDINAR A
LAS RESTANTES CÉLULAS DEL SISTEMA
INMUNE
El INTESTINO
“El intestino es el mayor órgano inmunológico del cuerpo produce Se
compone de un 70-80% de todas las células productoras de
inmunoglobulina y produce más secreción de IgA (50-100 mg / kg
peso corporal / día) la producción total de IgG en el cuerpo
(aproximadamente 30 mg / kg / día ) EL sistema inmune del
intestino tiene dos funciones principales proteger contra las
infecciones entéricas y contra la absorción y / o la respuesta nociva
inmune a los antígenos de los alimentos ……….
J. Holmgren, C Czerkinsky; N Lycke; AM Svennerholm La mucosa de inmunidad: implicaciones para el desarrollo de vacunas. Inmunobiología de 1992, 184 (2-3): 157-79
IgA secretora, primera fase de la tolerancia
inmunológica en las mucosas
La administración de
antigenos en las
mucosas generan Ig A;
esta misma
administración en otra
parte podría genera IgG.
Se ha demostrado que la IgA es el
factor protector más importante
contra el Virus de Influenza en las
mucosas del tracto respiratorio
superior
Reneger KB, Small PA, Boyking LG, et al. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral
infection in the murine respiratory tract. J Immunol. 2004;173:1978–1986.
REDES INMUNOLOGICAS : PLACAS DE PEYER Y
LAMINA PROPIA
Reconocimiento de patogenos es tarea de
inmunidad de las mucosas:
Placas de Peyer
Donde las celulas T- Helper de tipo2, (Th2)
aportan la ayuda de las citocinas para
que los linfocitos B pasen a producir Ig A
Lamina propia
Zona efectoras de los tejidos mucosos
contiene muchas celulas plasmaticas B
maduras que secrtean IgA secretora y
protejer a la mucosa frente a patogenos
LAs T-helper y los T-citotoxicas de la lamina
propia median en la inmunidad celular
frente a micoorganismos y virus
Defensinas
Células M
Atrapan moléculas proteícas a las cuales son permeables para ponerlas
en contacto con los Linfocitos de las Placas de Peyer.
Cuando la sustancia
atraviesa la barrera de
las células epiteliales de
las mucosas las CPA las
captan las procesan y se
las presentan a células
linfocitos T vírgenes, en
función de naturaleza y
su dosis la extensión
de la interacciones
sintetizan y secretan
distintos tipos de
citocinas
CITOCINAS
Estas citocinas influyen en la dirección que toma el
desarrollo de las células T hacia una inmunidad en la que
domine el tipo 1 de las células T-helper (Th1) mediada por
células o las Th2 (humoral)
Las citocinas mas importante que contribuyen directamente
al aumento de la permeabilidad del tracto GI son TNF-α
y la IL-1β
Células T reguladoras
• Las Th3 y/o células Treg tiene la
función de asegurar que el cambio
hacia las disitintas dirección del
sistema inmune sea moderado
• Las CPA, (células dentriticas ), en
distintos compartimentos mucosos
dictan el destino de la activación
de las celulas T
• Las células T reguladoras , son
celulas T con intensas funciones
inmunodepresoras
SHEVACH EM From vanilla to 28 flavors:multiple variante of Tregualtory cell, Immunity 2006 25(2):195-201
Comunicación Neuroendocrina (I)
Existe una conexión entre los sistemas nerviosos
endocrino e inmune mediante moléculas de
señalización(receptores y localizaciones anatómicas)
Existe una conexión entre el intestino y el cerebro ,
cambios fisiológicos o patológicos en uno de estos
órganos influyen en l a función del otro
Campo de la PSIOCO-NEURO-INMUNOLOGIA
Comunicación Neuroendocrina (II)
Vía Parasimpática – Antiinflamatoria :conecta las señales
de las citocinas en el tracto GI con las fibras del nervio
vago y el cerebro ,la acetilcolina y sus receptores en los
macrófagos Vía antiinflamatoria –colinérgica
La corrección de cualquier desregulación del cerebro es
un elemento importante en la curación de un intestino
permeable
“ Las interacciones celulares que antes se creían exclusivas
de la barrera hematoencefálica también regulan la
permeabilidad del epitelio intestinal”
Savidge TC, et col.. Starring roles for astrogilia in barrier pathologies of gut and brain . Lab. Invest 2007;87(8):731-736
GRACIAS POR SU ATENCIÓN