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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Corticoterapia oral en megadosis para el tratamiento del brote de esclerosis múltiple
Cristina Ramo Tello, Laia Grau López
Volumen V - Nº 27 - Septiembre de 2013
Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol.
Badalona (Barcelona).
Data mining in multiple sclerosis: computational classifiers.
Applications and discussion (Part II)
Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3
Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain).
Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA).
University of Navarra. Pamplona (Spain).
3
Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain).
1
2
Marie/Blanche Wittmann, la histérica del cuadro
Irene Muñoz León1, Fernando Muñoz Las Heras2
Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital Clínico Universitario.
Licenciado en Filosofía y Letras (Geografía e Historia, especialidad en Historia Moderna). Licenciado en Derecho.
Catedrático del Cuerpo de Profesores de Enseñanza Secundaria.
Valladolid.
1
2
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
EDITA:
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
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Imirizaldu
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Badalona
Barcelona
Madrid
Vigo
Barcelona
Córdoba
Barcelona
Sevilla
Guadalajara
Bilbao
© 2013
Sumario
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Volumen V - Nº 27 - Septiembre de 2013
Corticoterapia oral en megadosis para el tratamiento
del brote de esclerosis múltiple
Cristina Ramo Tello, Laia Grau López
Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol.
Badalona (Barcelona).
5
Data mining in multiple sclerosis: computational
classifiers. Applications and discussion (Part II)
Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3
Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain).
Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA).
University of Navarra. Pamplona (Spain).
3
Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain).
1
2
4
10
Marie/Blanche Wittmann, la histérica del cuadro
Irene Muñoz León1, Fernando Muñoz Las Heras2
Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital Clínico Universitario.
Licenciado en Filosofía y Letras (Geografía e Historia, especialidad en Historia Moderna).
Licenciado en Derecho. Catedrático del Cuerpo de Profesores de Enseñanza Secundaria.
Valladolid.
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2
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Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
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Agenda de congresos
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 27 - Septiembre de 2013
Corticoterapia oral en megadosis para el
tratamiento del brote de esclerosis múltiple
Cristina Ramo Tello, Laia Grau López
Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol.
Badalona (Barcelona).
RESUMEN. Minimizar el riesgo de padecer un brote es el pilar en el que se basan las terapias actuales para la esclerosis múltiple (EM),
pero ninguna de las disponibles es capaz de evitarlo por completo, por lo que el tratamiento adecuado del brote, que persigue acortar
su duración y mejorar su recuperación, sigue siendo una piedra angular en la atención a los pacientes con EM. Existe evidencia de que
un curso de tratamiento con megadosis de metilprednisolona (MP) por vía oral produce mejoría clínica y radiológica del brote de EM
no inferior a la observada cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa, cuando se utilizan dosis bioequivalentes, y que se
mantiene el mismo nivel de seguridad y tolerancia. Esto en sí mismo ya es un claro beneficio para la calidad de vida del paciente, pero
además supone un ahorro para el sistema sanitario y laboral. Así, no parece justificado seguir tratando el brote de EM con MP por vía
intravenosa.
Palabras clave: esclerosis múltiple, brote, metilprednisolona, vía oral, vía intravenosa, acontecimientos adversos.
ABSTRACT. Current multiple sclerosis (MS) therapies are based on minimizing the risk of relapses, but none have been able to completely prevent them. Treating relapses, shortening their duration, and promoting recovery remain essential aspects in the care of patients
with MS. There is evidence that oral administration of high doses of methylprednisolone (MP) produces clinical and radiological signs
improvement in patients with a relapse of MS that is not is not inferior to intravenous administration when bioequivalent doses are used.
Moreover the safety and tolerability of both administration routes are equal. These findings imply a great benefit for the patients’ quality
of life, in addition to healthcare- and work-related savings. Treatment of MS exacerbations with intravenous MP may not be justified.
Key words: multiple sclerosis, relpase, methylprednisolone, oral route, intravenous route, adverse effects.
E
l brote es la expresión clínica que caracteriza a la
esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) y
afecta a la salud física y psicológica de los pacientes.
El brote es causa de discapacidad neurológica aguda
que no siempre es transitoria, pues a veces conlleva
discapacidad permanente.
La investigación farmacológica actual del tratamiento de la EM está centrada en evitar la aparición
del brote (prevención secundaria), siendo en cambio
anecdótica la investigación sobre el mejor abordaje
terapéutico de éste (tratamiento agudo). Existe una
gran variabilidad terapéutica entre especialistas y
hasta que no haya evidencia de que un régimen terapéutico es superior a otro, cualquier pauta de tratamiento del brote es válida1.
La pauta de tratamiento recomendada por la
Academia Americana de Neurología (AAN) en base
a la evidencia aportada2-3 es administrar metilprednisolona (MP) a una dosis de al menos 500mg/24h
durante 5 días por vía oral o intravenosa (iv) (recomendación nivel A), siendo el tratamiento con MPiv
1g/24h durante 3 días una opción alternativa. Algunos neurólogos aconsejan continuar tratamiento con
prednisona oral en dosis progresivamente descendente hasta su retirada final, pero según las recomendaciones de la AAN la pauta oral descendente solo
debería aconsejarse siguiendo al tratamiento de una
Correspondencia: Cristina Ramo Tello – Servicio de Neurología – Hospital Germans Trias i Pujol
Ctra de Canyet, s/n. 08916 Badalona (Barcelona) – Teléfono: 934 978 862 – E-mail: cramot@gmail.
Revisión
neuritis óptica aguda tratada con MPiv 1g/24h durante 3 días (recomendación nivel B).
Teniendo en cuenta que la primera recomendación de la AAN aprueba igualmente la vía oral que
la iv, cabe preguntarse por qué no utilizamos la vía
oral para el tratamiento del brote de EM, dado que es
más conveniente para el paciente, resulta más económica para el sistema sanitario (296,27 € frente a
1537,95 € en España)4 y repercute menos en la vida
laboral. Se dan dos razones principalmente: por una
parte, no existen preparados comerciales con dosis
altas de MP, y, por otra, el Optic Neuritis Treatment
Trial atribuyó malos resultados a la terapia oral,
como se explicará más adelante.
❑❑Medicación por vía oral
Algunos investigadores, preocupados por la calidad
de vida y la conveniencia de que una persona bajo
tratamiento mantenga un estilo de vida normal, han
estudiado, en otras patologías diferentes a la EM,
la preferencia del paciente por la vía de administración oral o iv de los fármacos a estudio5-6, y han
comprobado que los pacientes tienden a preferir la
administración oral frente a la iv, ya que ofrece una
sensación de control sobre el tratamiento, interfiere
menos con la vida cotidiana, familiar y social, es más
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Revisión
cómoda y evita el necesario contacto con agujas que
requiere la vía parenteral. No obstante, los estudios
también han revelado que los pacientes no están dispuestos a sacrificar eficacia por tratamiento oral, por
lo que es muy importante informar adecuadamente al
paciente de los resultados que se esperan obtener con
cada una de las vías de administración.
En otras patologías autoinmunes, como el asma7
y la artritis reumatoide8, se ha objetivado que el tratamiento con MP por vía oral en megadosis es igualmente efectivo que por vía iv.
13
❑❑Ensayos del tratamiento del brote
de EM con corticoides por vía oral
frente a intravenosa
6
En el caso del tratamiento del brote de EM, una revisión de la literatura permite detectar varios estudios
(Tabla I) que comparan la eficacia de la MPo frente
a la MPiv (producto habitual que ha demostrado ser
beneficioso para disminuir los síntomas y duración
del brote) y concluyen que no hay diferencias de eficacia entre ambas vías de administración.
Alam y cols., en 19939, compararon la eficacia
clínica, medida mediante la puntuación EDSS, de la
administración de MPo 500mg/24h x 5 días en relación a la MPiv 500mg/24h x 5 días, y no detectaron
ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos
a los 5 y 28 días de la administración de la MP. Se
consideró que el estudio tenía poca potencia estadística (se hubieran necesitado 98 pacientes por grupo
para detectar una diferencia del 10% en el objetivo
primario).
Barnes y cols., en 199710, compararon la administración de MPiv (1g/24h x 3 días) con MPo
(48mg/24h x 7 días, 24mg/24h x 7 días, 12mg/24h x
Tabla I
Alam y cols.
Clase III
7 días) y no objetivaron diferencias entre los grupos
ni en la puntuación del EDSS, ni el índice de deambulación ni el índice de funcionalidad del brazo en
ningún momento del estudio (semanas 1-24). El estudio tuvo más del 90% de potencia estadística para
detectar el cambio de 1 punto en el EDSS a las 4 semanas (objetivo primario).
Sharrack y cols., en 200011, también compararon la administración de MPiv (1g/24h x 3 días)
con MPo (48mg/24h x 7 días + 24mg/24h x 7 días +
12mg/24h x 7 días) y observaron que la recuperación
clínica del brote fue similar durante las 24 semanas
de seguimiento. Adicionalmente observaron que la
tasa de brotes a los 2 años del tratamiento fue similar
para los pacientes tratados por vía oral que para los
pacientes tratados por vía iv.
Martinelli y cols., en 200912, llevaron a cabo
un estudio para evaluar la no inferioridad del tratamiento con MPo frente al tratamiento con MPiv (en
ambos grupos se administró 1g/24h x 5 días). El objetivo primario fue estudiar la reducción del número de lesiones que realzaban con contraste en la RM
cerebral, antes del tratamiento y a las 4 semanas del
tratamiento. La MPo no fue inferior a la MPiv sobre
este resultado, a pesar de que los pacientes del grupo
MPo tuvieron más lesiones que realzaron en situación basal. Los grupos tampoco difirieron significativamente en la puntuación del EDSS a las 4 semanas.
La última revisión Cochrane13 sobre esteroides
orales frente a iv para el tratamiento del brote de EM
concluye que los ensayos realizados apoyan la hipótesis de que no hay diferencias significativas en los
resultados clínicos, radiológicos y farmacológicos
entre las dos vías de administración, y que basado
en la evidencia, el tratamiento oral es una alternativa práctica y efectiva a la vía iv para el tratamien-
Evidencia utilidad corticoides vía oral vs vía intravenosa
Brote EM
Barnes y cols.
Clase II
Brote EM
Sharrack y cols.
Clase I
Brote EM
Martinelli y cols.
Clase III
Brote EM
IV
20
MPiv + placebo oral
500 mg/24 h x 5 d
+ placebo oral
Oral
15
MPo + placebo iv
Placebo iv + 500
mg/24 h x 5 d
IV
38
MPiv + placebo oral
1 g/24 h x 3 d
Oral
42
MPo + placebo iv
48 mg/24 h x 7 d
24 mg/24 h x 7 d
12 mg/24 h x 7 d
IV
38
MP
1 g/24 h x 3 d
Oral
42
MP
48 mg/24 h x 7 d
24 mg/24 h x 7 d
12 mg/24 h x 7 d
IV
20
MP
1 g/24 h x 5 d
Oral
20
MP
1 g/24 h x 5 d
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Nº 27 - Septiembre de 2013
No diferencias significativas
entre ambos brazos en las
puntuaciones de discapacidad
o funcionalidad.
No diferencias significativas
entre ambos brazos.
La tasa anual de recaídas en los 2
años posteriores fue similar para
la MPo que para la MPiv.
MPo no fue inferior a la MPiv
en la RM.
Cristina Ramo Tello
to de los brotes de EM. Esta revisión Cochrane incluye los resultados cedidos y aún no publicados de
nuestro “Ensayo clínico, multicéntrico, con asignación aleatoria y doble ciego, para comparar la eficacia clínica y radiológica de dosis equivalentes de
MP administradas por vía oral o vía intravenosa en
pacientes en brote de EM” (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00753792). En línea con estudios anteriores, también en nuestro ensayo ambos grupos de
tratamiento (MPo y MPiv) mostraron una mejoría
clínica significativa de la puntuación EDSS a lo largo del tiempo, sin diferencia significativa entre grupos a los 7,28 días y hasta los 3 meses que duró el
seguimiento. Los beneficios clínicos no fueron significativamente mejores en ningún momento en ninguna de las dos modalidades de tratamiento y la tasa
de respondedores y no respondedores fue la misma
en los 2 grupos, por lo que no parece relacionarse la
respuesta al tratamiento con MP con la vía de administración. Los datos de RM tampoco demostraron
diferencias estadísticamente significativas entre las
2 modalidades de tratamiento en cuanto al número y volumen de lesiones realzadas con contraste, y
número y volumen de lesiones nuevas en T2, entre
los diferentes períodos (basal, 7 y 28 días). La variación a la mejoría del número de lesiones realzadas
con contraste durante el estudio es especialmente
interesante, dado que el realce con contraste refleja
la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica que permite el paso de los linfocitos
autorreactivos que provocan la inflamación, y es un
parámetro más sensible y objetivo de la mejoría de
la actividad de la enfermedad que la evaluación clínica. Dado que la mejoría en el realce con contraste
fue la misma por las 2 vías de administración, parece
razonable decir que este dato apoya científicamente
el uso de la megadosis de MPo para el tratamiento
del brote de EM.
Actualmente hay dos estudios en marcha que reclutarán 320 pacientes (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT00418145 y NCT00984984). Sus resultados serán de gran importancia para resolver la duda de si
las conclusiones de equivalencia son prematuras.
El estudio Optic Neuritis Treatment Trial
(ONNT) realizado en 199214 sembró dudas en relación a la vía de administración oral. Beck y cols.
reclutaron 457 pacientes con neuritis óptica (NO)
aguda unilateral y los asignaron al azar a uno de 3
brazos: placebo oral, prednisona oral (1mg/kg/24h
x 14 días) o MPiv (250mg/6h x 3 días) seguidos de
prednisona oral (1mg/kg/24h x 11 días). El ensayo
estuvo cegado para los brazos no iv (prednisona y
placebo), pero no para los que llevaron tratamiento
iv. Aunque la mayoría de los pacientes en todos los
grupos de tratamiento recuperaron visión en 2 sema-
nas, la recuperación fue significativamente más rápida en el grupo tratado con MPiv que en el grupo tratado con placebo, con la mayor diferencia observada
en los días 4 y 15. Posteriormente, la diferencia entre
los grupos disminuyó y al cabo de 1 año era insignificante. A pesar de este resultado, como la recuperación de los pacientes del grupo tratado con prednisona oral no difirió de la del grupo tratado con placebo
en ningún momento, se sugirió que la vía oral podía
ser inferior a la vía iv, conclusión que se contrapone
a la obtenida por Sellebjerg15 en su estudio sobre los
esteroides orales en NO. En el estudio ONNT se sugirió, además, que la prednisona oral podía aumentar
el riesgo de recurrencia de brotes y que el tratamiento con MPiv, en cambio, retrasaba la conversión a
EM durante 2 años. Este efecto, que sólo se observó
en pacientes con RM basales patológicas, duró tan
sólo 2 años, ya que en el cuarto año la conversión a
EM se igualó en los tres grupos. A pesar de estos últimos resultados, el estudio ONNT cambió la práctica clínica terapéutica de forma que la prednisona oral
no se utiliza prácticamente y se suele reservar sólo
para el tratamiento de brotes leves. Posteriormente el
ONTT ha sido ampliamente debatido y se ha atribuido la diferencia de resultados entre la prednisona oral
y la MPiv, a la dosis baja de prednisona oral que se
utilizó, más que a la ruta.
❑❑Seguridad y tolerancia de los
corticoides por vía oral
Ninguno de los ensayos publicados ha realizado una
recogida sistemática de los efectos secundarios, seguridad y tolerabilidad de la MP administrada por
vía oral, si bien en todos los estudios la MP se ha
mostrado eficaz y segura por ambas vías. En nuestro
ensayo estos datos fueron recogidos mediante cuestionarios específicos y se observó que todos los pacientes, excepto uno, tuvieron algún acontecimiento
adverso; acontecimientos que se distribuyeron igualmente entre ambas vías de tratamiento. Los efectos
adversos más frecuentes fueron cefalea, trastorno del
ánimo e insomnio. Otros efectos adversos fueron: sabor metálico, náusea, dolor epigástrico, diarrea, rash
cutáneo, edema y palpitaciones. La protección gástrica debe de darse cuando el paciente tenga historia de
úlcera gástrica, gastritis, hernia de hiato o experiencia de dolor previo con corticoides, pero no por el
hecho de tomar los corticoides por vía oral17.
❑❑Aplicabilidad
Hay evidencias de que la MP tiene una biodisponibilidad oral del 80%16, por lo que 1250mg/24h x 3
días de MPo es la dosis que corresponde para con-
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 27 - Septiembre de 2013
7
Revisión
seguir los mismos niveles en sangre que con MPiv
1000mg/24h x 3 días.
En España, el Urbasón es el producto farmacéutico cuya formulación contiene más MP para administrar por vía oral (pastillas con 40 mg). Para conseguir administrar 1250 mg (dosis oral bioequivalente
a 1000 mg por vía iv) los pacientes deberían ingerir
31 o 32 pastillas/día, cantidad a todas luces excesiva.
Hay varias maneras de resolver el problema:
13
Beber los viales de MP (Solumoderin y Urbasón)
Los viales de 500 o 1000 mg de MP pueden
beberse. Para tolerar su sabor amargo se disuelven
1000 mg en una cantidad variable de zumo (normalmente 1 litro) que se va bebiendo a lo largo de
1 hora, siendo bien tolerado por la mayoría de los
pacientes. Esto es algo que venimos haciendo en
algunas unidades de EM18, y los pacientes, a pesar
de tomar 1000 mg en lugar de 1250 mg, mejoran
clínicamente. Hay que resaltar que está fuera de indicación de ficha técnica porque los viales no están
concebidos para administrarse oralmente. En este
sentido, sería muy interesante confirmar mediante
estudios de farmacocinética la biodisponibilidad y la
bioequivalencia de los preparados de MP existentes
para administración iv cuando se administran por vía
oral.
8
Tomar pastillas de prednisona
La prednisona se comercializa en España en
pastillas de 50 mg. La prednisona administrada por
vía oral se convierte inmediatamente en el hígado
en su metabolito activo prednisolona19 cuya actividad biológica es igual a la de la MP, pues la actividad biológica de la MP no se ve afectada por la
presencia del grupo metilo. Para conseguir 1250 mg
de prednisolona el paciente debería de ingerir 25
pastillas de prednisona. Tomar 25 pastillas de forma
consecutiva parece un reto más asumible dado que
sólo se haría durante 3 días. Otra posibilidad sería
fragmentar la toma en 2 o 3 dosis al día, para disminuir el número de pastillas a tomar en cada administración. Algunos de los ensayos clínicos referidos
han fragmentado la dosis y también es una práctica
habitual en la vida real con algunos corticoides y especialidades.
Fabricar las pastillas de MP en los Servicios de
Farmacia hospitalarios
Fabricar las pastillas para cada paciente en el
momento del brote no es ágil, pero pueden dejarse preparadas y almacenadas en la farmacia para
cuando se necesiten. En la vida real, la elaboración
de un medicamento se rige por una legislación (RD
75/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las
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normas de correcta elaboración y control de calidad
de fórmulas magistrales y preparados oficinales), y
siempre que sea posible se deben elaborar las fórmulas a partir de materia prima y no de especialidades.
Se puede conseguir la materia prima de MP y encapsularla o bien el Urbasón se puede pulverizar y encapsular. De esta manera se reduce muy significativamente el número de pastillas a ingerir. En general
se considera que la caducidad de las cápsulas fabricadas en farmacia es de 6 meses.
❑❑Discusión
Los diversos estudios publicados para comparar la
eficacia de los corticoides por vía oral frente a iv
para el tratamiento del brote de EM tienen, en su mayoría, limitaciones metodológicas, pero el análisis de
los resultados que obtienen no muestra heterogeneidad estadísticamente significativa para el resultado
principal, revelando todos ellos un patrón coherente
que sugiere un beneficio de los síntomas del brote
dentro de las primeras cinco semanas, tanto con el
tratamiento con MPiv como con MPo. En la mayoría de los ensayos, la medida de resultado principal
fue la puntuación de la EDSS, en algunos la RM y en
muy pocos la combinación de ambas.
Queda mucho por investigar sobre el tratamiento
del brote. Es necesario buscar evidencias sobre: qué
brotes tratar, cuál es la mejor dosis (dosis máxima y
mínima), el mejor tiempo de ventana terapéutica, la
duración óptima del tratamiento y el balance riesgo/
beneficio.
Además, hay otros aspectos clave del tratamiento del brote que se deberían definir, como los
mecanismos que condicionan la variabilidad en la
respuesta entre individuos y los que condicionan la
variabilidad en la respuesta individual. Hay que tener en cuenta que los estudios evalúan los efectos
de los corticoides sobre brotes individuales, pero no
hay estudios a largo plazo sobre el efecto de los corticoides usados sobre múltiples brotes en un individuo a lo largo de los años. También debería definirse
cómo influye el tratamiento en la velocidad de recuperación y en la recuperación final del brote, o en la
actividad futura de la enfermedad, y cómo tratar los
brotes en situaciones especiales como el embarazo o
en la población pediátrica. El desarrollo de técnicas
de imagen y el estudio del brote mediante las mismas nos permitirá conocer mejor sus mecanismos y
el efecto del tratamiento.
❑❑Conclusiones
Existe evidencia para apoyar el cambio del paradigma actual de la ruta de administración de la MP para
Nº 27 - Septiembre de 2013
Cristina Ramo Tello
el tratamiento del brote de EM. La revisión de la literatura apoya el uso de la metilprednisolona oral,
en lugar de la metilprednisolona intravenosa, debido
a que su eficacia no es inferior, es más conveniente
para el paciente y supone un ahorro para el sistema
sanitario y laboral.
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 27 - Septiembre de 2013
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Revisión
Correspondencia: Bartolomé Bejarano Herruzo – Department of Neurosurgery – University Clinic of Navarra
Pio XII – 38080 Pamplona (Navarra), Spain – Phone: +34 948 255 400 – E-Mail: bbejarano@unav.es
Data mining in multiple sclerosis: computational
classifiers. Applications and discussion (Part II)
13
Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3
Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain).
Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA).
University of Navarra. Pamplona (Spain).
3
Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain).
1
2
ABSTRACT. Though multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, the etiopathogenesis is not clear,
since genetic susceptibility and environmental factors are thought to be involved. Some studies emphasize the role of microRNAs (miRNAs) in its pathogenesis. Their clinical course is extremely heterogeneous and different subtypes with considerable individual variation
have been described. However, no biomarkers that reliably correlate with or predict disease activity have been found. The aim of this
second part is to review and discuss data mining techniques in the context of MS.
Key words: multiple sclerosis, classification, feature selection, clustering, microRNA, biomarker, systems biology.
RESUMEN: Aunque la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central, la etiopatogenia no está
clara, ya que se cree que están involucrados la susceptibilidad genética y factores medioambientales. Algunos estudios subrayan el
papel de los microRNAs (miRNAs) en su patogenia. Su curso clínico es extremadamente heterogéneo y se distinguen varios subtipos
con considerable variación individual. Sin embargo, no se ha encontrado ningún biomarcador que de una manera fiable se correlacione o prediga la actividad de la enfermedad. El objetivo de esta segunda parte es revisar y exponer técnicas de minería de datos en el
contexto de la EM.
Palabras clave: esclerosis múltiple, clasificación, selección de atributos, agrupamiento, microRNA, biomarcador, biología de sistemas.
I
10
n Part I we reviewed the concepts and algorithms of
feature selection, classification and clustering most
commonly used for analyzing high dimensional data
generated in the study of complex diseases such as
Multiple sclerosis (MS). Furthermore, we also introduced the use of high-throughput technologies in genomic studies. In particular, we examined the microarray technology to measure thousands of genes and
microRNAs in a single experiment. In this second
part we will survey this fast developing field, show
some effective applications for MS and point out interesting challenges.
❑❑Applications
Classifiers for diagnosis and prediction of MS
Several studies1-21 have analyzed the usefulness of
several classifiers in MS: deterministic (Naïve Bayes,
simple logistic, decision-tree meta-classifier, etc.) and
non-deterministic (neural networks –NNets– such as
multilayer perceptrons –MLPs). In one of these papers1, classifier performance was quantified according to the area under the curve (AUC) as follows:
excellent (90-100%), good (80-90%), intermediate
(70-80%), and fair (< 70%)22, 23. Because of the negative effect of unhelpful attributes, the learning proceREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
dure incorporates an initial feature selection stage,
such as the Wrapper approach24. The different classifiers were tested using a 10-fold cross-validation
(CV) that was repeated 10 times with each of the 10
sub-samples being used once as the validation data,
and the 10 results obtained were then averaged to
produce a single estimate. To seek an accurate error
estimate, the above 10-fold CV process was repeated
10 times (the learning algorithm was invoked 100
times in total) and the results were averaged obtaining a mean square error (MSE)25.
In the mentioned study1, clinical, magnetic resonance imaging (MRI) and neurophysiological (motor
evoked potentials, MEP) variables were considered
as inputs. First, the selection process for each classifier ranked the attributes using the Wrapper algorithm,
and then the ones with the highest ranks were the selected inputs to the corresponding classifier. As the
primary end-point (output or dependent attribute) for
each classifier, the Expanded Disability Status Scale
(EDSS) change at the end of the study was considered, since this is the most common end-point in MS
clinical trials. Finally, the diagnostic accuracy of the
classifier was calculated using the 10-fold CV method
in the overall population (test and validation cohorts).
The results indicated that the most accurate classifier
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Bartolomé Bejarano, Víctor Segura, Pablo Villoslada
was the MLP for predicting the EDSS change two
years later. Moreover, EDSS and MEP variables were
the most informative attributes and were always selected for all algorithms. The performance of the MLP
classifier in a second cohort was similar to that of the
test cohort (accuracy = 81%). The classifiers tested
worked better after combining the clinical information
with several MRI and MEP variables. The MRI variable that most contributed to predicting future disability was gray matter (GM) atrophy. The MLP classifier
using baseline EDSS and central conduction latencies
(CMCT) was able to predict the change in the EDSS
two years later with good accuracy1.
Most of the other studies deal with segmentation or detection of lesions on MRI of MS patients
as a marker of disease activity and as a potential surrogate for relapses6-14, 16-19, 21. In other papers machine
learning algorithms and especially NNets have been
applied to classification of neurophysiological patterns: brainstem auditory evoked potentials3, eventrelated potentials4, brainstem trigeminal evoked
potentials5, or visual evoked potentials20. Other applications of machine learning methods in the field
of diagnosis have been the identification of MS with
optical coherence tomography15, and the classification of pathological gait patterns in MS subjects2.
Microarray analysis of MS
During the last years, high-throughput microarray technologies have been applied in order to
identify diagnostic and prognostic markers for the
early course of MS. The use of these tools has also
revealed novel aspects of the pathogenesis of the
disease and has revealed new therapeutic targets26.
There are a considerable amount of published largescale transcriptional profiling studies in MS with
microarray technology27-59. Also, in the last years an
increasing effort has been made to reveal the implication of miRNA in the progression of this disease59-66. The biological samples used in the studies
include brain autopsy and biopsy tissue, whole blood
and peripheral immunes cells (Table I). Together,
these studies have reported a large number of genes
and miRNAs related with MS. Besides, these studies
have revealed a complex pattern of genes involved
in inflammation, immunoglobulin synthesis, immune
response, apoptosis, oxidative stress, cell trafficking,
exocytosis, transcriptional control, neural homeostasis and neuroglial differentiation.
Gene signatures in MS
Large-scale expression studies on brain tissue
and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
of MS patients have provided novel gene signatures
for MS and disease pathophysiology (Table I). Since
there are a great number of such studies, we will describe some representing microarray analysis applied
to the study of MS. In the differential expression
study on PBMCs described in28, the expression levels of 34 genes were significantly different between
15 MS patients (relapsing-remitting MS, RRMS,
samples) and 15 healthy controls. Of these, 25 were
significantly higher and 9 were significantly lower in
MS patients than in controls. The paired t-test was
used to identify differences in expression levels between MS patients and matched healthy controls.
Bomprezzi et al. used an advanced computational approach on gene expression data in PBMCs
obtained from RRMS and secondary progressive MS
(SPMS) patients and healthy volunteers33. To predict
whether samples were from MS patients or controls,
they used an algorithm that finds strong feature sets
and designs classifiers based on a small number of
genes (features)67. Then, linear classifiers were used
because of their simplicity and the availability of
analytical representation for both the classifier design
and its error. After designing the classifiers using one
set of samples, the classifiers were applied to an independent set to assess their predictive ability.
In the microarray experiment described in42 the
authors generated a list of genes associated with
early RRMS without treatment, comparing 5 patient
samples to 5 healthy donor samples. They identified
a set of 553 differentially expressed genes (DEGs),
87 of which were highly discriminated using Affymetrix HeGeneFL platform. The analysis of the
gene expression profile of a clinically diverse group
of MS subjects, in an effort to highlight biomarker
genes regardless of disease course, subtype, or treatment status, identified 734 dysregulated genes, 28 of
which were highly discriminatory. For the statistical
data analysis a two distribution-based statistical test
were developed to estimate the probability of falsepositive error in selecting the highest discriminatory
genes.
Using oligonucleotide microarrays (Affymetrix
U95Av2), the study performed in43 identified a statistically significant transcriptional signature of 1,109
genes in PBMCs from 26 MS patients compared to
healthy volunteers. Another transcriptional signature
of 721 genes identified MS patients in acute relapse
compared with remission. The general approach to
analysis was performed using the ScoreGenes software tools (http://compbio.cs.huji.ac.il/scoregenes/).
The data were analyzed by the classic parametric ttest, and the non-parametric tests. To correct for multiple testing, the false discovery rate (FDR) method
was applied. The accuracy of the classifier was
validated using the leave-one-out cross-validation
(LOOCV) statistical method.
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Table I
12
Description of microarray gene and miRNA expression studies included
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Bartolomé Bejarano, Víctor Segura, Pablo Villoslada
A specific gene signature for autoimmune disease, including MS and systemic lupus erythematosus (SLE) samples, has been reported in44. Expression profiles of PBMCs from 13 RRMS, 5 SLE
patients and 18 age- and gender-matched healthy
volunteers were compared using Affymetrix U95Av2
microarrays. As previously described, data were
analyzed using ScoreGenes statistical package. The
common autoimmunity signature contains 541 genes
(322 genes over-expressed and 219 genes downexpressed). Further analysis identified 187 top score
genes (67 over-expressed and 120 down-expressed).
The specific MS gene expression signature included 1,031 genes (437 over-expressed and 594 genes
down-expressed).
Several studies have attempted to define gene
signatures and sets of altered genes for interferon
(IFN) response36, 47. By applying advanced data-mining and predictive computational modeling tools, Baranzini et al. identified 9 sets of gene triplets, whose
expression could predict the response to IFN-β in
RRMS patients47. The data set was derived from expression studies of 70 genes in PBMC samples from
52 MS patients by a quantitative real-time reverse
transcription polymerase chain reaction (RT-PCR)
technique.
miRNA biomarker discovery in MS
Several high-throughput studies have explored
miRNAs as potential MS biomarkers in recent
years59-66. There is evidence that miRNAs are involved in diverse physiological processes, potentially providing a biological rationale for their use as
prognostic and diagnostic clinical biomarkers. While
there are more than 30,000 genes coding for proteins
and mRNAs, about 1,500 miRNAs have been identified in humans (miRbase v17). In addition to that,
miRNAs can be detected in a large number of samples, including tissue biopsies, whole blood, blood
cells, serum, plasma and urine.
miRNAs could play an important role in MS,
based on their high expression in immune cells that
mediate disease, as well as in target organ central
nervous system cells. In the next lines we describe
briefly some of the miRNA profiling studies reported
in the literature related with MS (Table I).
Otaegui and colleagues60 investigated miRNA
expression differences in MS patients and controls
using PBMCs. A non-parametric analysis that complements the classical t-test analysis was performed
trying to reveal alternative results over the low number of available samples. So, a non-parametric ranking method called Symmetrical Uncertainty (SU)
sorts all the miRNAs according to their statistical relevance over each of the comparisons performed. In
order to get a multivariate view of the experimental
data, they built co-expression networks using an algorithm that makes use of three main components to
find reliable dependences from data: a bootstrap resampling algorithm, a supervised Bayesian network
classifier and a correlation-based filter selection approach68. The most statistically robust differences
were three upregulated miRNAs (miR-18b, miR-599
and miR-493).
Differential miRNA expression in whole blood
samples of RRMS patients using microarray technology was reported in61. The authors applied hypothesis testing to identify miRNAs deregulated in
blood cells of MS patients. Following verification of
an approximately normal distribution using ShapiroWilk test, they performed two-tailed unpaired t-tests
for each miRNA. The respective p-values were adjusted for multiple hypothesis testing by the FDR approach. Out of the 866 miRNAs profiled, 165 were
significantly different in MS. In order to improve the
statistical reliability they combined the predictive
power of multiple miRNAs by using support vector
machine (SVM) with different kernels.
miRNA expression in active and inactive brain
lesions from MS patients was compared to normal
white matter from healthy individuals in62. Using
Mann-Whitney U-test they found overexpression
of miR-155. Together with also upregulated miR326 and miR-34a, miR-155 was capable of targeting
CD47, a negative regulator of macrophage activity.
The study described in63 investigated miRNA
expression differences in the regulatory T-cell population of MS patients. Differentially expressed miRNAs were selected as having a 1.5-fold expression
difference between their geometrical mean in MS patients versus controls and a statistically significant pvalue (p<0.05) by ANOVA statistic, followed by the
application of the FDR correction. miRNAs for MS
prediction were determined by using the Prediction
Analysis of Microarrays (PAM) algorithm63.
In contrast to other studies that have profiled
complex tissues or mixed cell populations, in64 the
authors investigated miRNA expression in purified B
cells and CD4+ and CD8+ T cells using TLDA (TaqMan low-density array) cards. They used a filtering
criteria of fold change (FC) of >1.5 or <-1.5 and statistical significance of p<0.05 using the t-test and the
non-parametric Mann-Whitney test.
Whole blood was profiled for 733 miRNAs in65
using Illumina’s proprietary Sentrix array matrix surface coupled to hybridization microarray. Data was
quantile normalised and the differentially expressed
miRNAs between MS and controls were identified
using significance analysis of microarrays (SAM)69
with a threshold of FDR<0.01.
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Finally, in a recent work66 statistical analysis was
performed using limma70. A FDR of 0.05 was used as
the significance cut-off to identify the miRNAs differentially regulated in MS versus healthy donors.
Systems biology approaches for biomarker
discovery in MS
The majority of the biomarkers found in recent studies are related to disease diagnosis and do
not address other relevant aspects such as defining
prognosis or response to therapy. Most of these biomarkers have not been validated and therefore they
are not clinically useful at present71, 72. Moreover,
integration of the information provided by each biomarker is also needed for a comprehensive representation of a disease, such as MS.
For that reason, biomarker discovery process
would be greatly enhanced by applying systems biology principles with the help of computational tools.
The application of systems biology to biomarker
discovery implies the integration of molecular data
generated by omics studies within models of disease
pathogenesis, signaling pathways, and biological
networks. The analysis starts with the identification
of all available molecular and cellular data related
to disease outcomes. This process involves not only
omics studies, but also cellular immunology, animal
models, and pathological studies of the brain.
Data integration strategies have the potential to
identify hidden patterns in existing datasets, which
may assist in the creation of more detailed models of
MS pathogenesis and perhaps in the rational design
of new therapeutic approaches73.
13
14
❑❑Discussion
This review introduces some statistical and machine
learning methods and their use in marker selection
and classification of phenotype samples. As large volume and high dimensional data are being generated,
the number of reported applications of pattern classification algorithms is increasing. However, this fact
demands the need for further improvements that can
make implementation of these algorithms for high
dimensional data analysis more efficient. Key improvements include the following ones: (i) careful study design to minimize the effect of factors that may
introduce some bias; (ii) enhanced computational
power to handle large volume data; (iii) improved
high-throughput technologies with less background
noise and technical variability; (iv) enhanced quality control and protocol development/implementation;
(v) improved data pre-processing methods; (vi) improved visualization tools to assess data quality and
interpret results; (vii) adequate data storage and reREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
trieval systems; (viii) advances in statistical and machine learning methods to enhance their speed.
Careful study design is needed to make sure that
a protocol enables appropriate randomization and
replication to avoid bias in sample collection and
preparation73. Ransohoff74 indicated that bias might
be the most important ‘threat to validity’ that must be
addressed in the design, conduct and interpretation.
In75, Diamandis questioned why the features and
classification performance vary so drastically across
studies. This concern is based on the observations
that different SELDI-TOF approaches combined
with different machine learning techniques for pattern recognition produce highly variable results in
terms of relevant features and classification accuracy.
Computational methods described in this review
and many other supervised methods take advantage
of prior knowledge in making distinctions between
one type of phenotype sample and another. However,
their success is highly dependent on the availability
and quality of prior knowledge from previous experiments. If inaccurately labeled data are used for learning, the classification result will be impaired; hence,
the quality of the data is very important.
Pre-processing of the raw data is of crucial importance and significantly influences the quality of
the classification results. In microarray data analysis, pre-processing steps, such as image quantification, background adjustment, normalization and in
some platforms, such as Affymetrix summarization
of probe-level measurements, play a significant role
in obtaining reliable expression measurements. Other
data pre-processing steps include outlier screening,
handling of missing values, and elimination of features associated to known factors and covariates other than the variable we hope to predict.
It is important to realize the difference between
variable selection, feature selection, and dimensionality reduction. Both variable and feature selection
keep an optimum subset of variables/features and
discards others. The term variable selection is often
used to indicate the selection is made from the original (measured) variables. A feature selection, however, could mean that the selection is made out of
features that are derived from the original variables.
On the other hand, a dimensionality reduction
can be made by mapping a subset or the entire set of
the variables/features onto a low-dimensional space.
It can be used to reduce the complexity of a problem
and to make the task of building a classifier easier.
A well-known linear transformation to reduce dimensionality is principal component analysis (PCA),
which transforms the input variables into a new set
of variables (features). The new variables (known as
principal components) are computed as a linear com-
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Bartolomé Bejarano, Víctor Segura, Pablo Villoslada
bination of the original variables and are orthogonal
to each other. PCA reduces input dimensionality by
providing a subset of the principal components that
captures most of the information in the original data.
A classifier with the selected principal components
as inputs may provide better accuracy than a classifier with a large dimension of original variables. Nonlinear PCA, such as kernel PCA, can also be used
with the same goal as classical PCA, but adding the
capability of looking for nonlinear combinations78.
Various software tools for microarray and mass
spectrometry data analysis are currently available.
These include Bioconductor, GenePattern, BRB-Ar-
ray Tools, classification and regression tree (CART),
ClinProTools, Q5 algorithm, Proteinmarker Detection Software (PDS), Engene, Genesis, RankGene,
Proteome Quest, and Biomarker Pattern Software. It
is expected that more tools that focus on feature selection methods will become available. While classification methods with good generalization capability exist (e.g., SVM, random forest), the selection of
features in high-dimensional and low-sample size
data is still the object of vigorous research. Also, better ways of estimating prediction accuracy are needed, mainly when the number of samples is limited
and/or no independent samples are available.
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Marie/Blanche Wittmann, la histérica del cuadro
Irene Muñoz León1, Fernando Muñoz Las Heras2
Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital Clínico Universitario.
Licenciado en Filosofía y Letras (Geografía e Historia, especialidad en Historia Moderna). Licenciado en Derecho. Catedrático
del Cuerpo de Profesores de Enseñanza Secundaria.
Valladolid.
1
2
RESUMEN. Es el final del siglo XIX. La histeria se busca por todas partes, se sospecha en cualquier caso clínico. En el año 1862, el
Servicio de las Convulsionnaires pasa a estar a cargo del Profesor Charcot. El primero de enero de este año, el Profesor de Anatomía
Patológica y principal motor de la Cátedra Clinique des maladies du Système nerveux, Jean-Martin Charcot, comienza a interesarse por
la neurosis histérica, que pronto se convierte en su prioridad. Lejos de ser un defensor de los trastornos mentales, se preocupa por las
manifestaciones somáticas de estas pacientes que parecen imitar alteraciones cerebrales focales. Su trabajo lleva a derrocar casi por
completo el término de locura histérica. La histeria de Charcot está totalmente integrada en el campo de las Enfermedades del Sistema
Nervioso. Estas son las leyes que rigen la Salpêtrière a finales del siglo XIX. Esta atmósfera es la que capta André Brouillet en 1887. En
su cuadro “Una lección en la Salpêtrière” se ven mezclados de una forma indisociable la observación y el espectáculo. El momento en el
que se encuentran, por un lado, la capacidad del síntoma histérico (de ser metáfora, imagen, historia), y por otro, la mirada del neurólogo sobrecogido por una dimensión cargada de significado donde, sin embargo, nada parece tener sentido. Pero ¿quién es la histérica del
cuadro?
Palabras clave: Blanche/Marie Wittmann, histeria, Charcot, Brouillet, hipnosis, Salpêtrière.
Correspondencia: Irene Muñoz León – Médico Interno Residente de Psiquiatría
Hospital Clínico Universitario – Avda. Ramón y Cajal, 3 – 47005 Valladolid
Teléfono: 983 420 001 – E-mail: littlegoblin9@hotmail.com
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ABSTRACT. It is the end of the Nineteenth century. Any case seems to be related to hysteria. In 1862, Professor Charcot becomes
in charge of the Service of Convulsionnaires. On January 1st this year, the Professor of Pathology and responsible for the Chair of
the Clinique des maladies du Système nerveux, Jean-Martin Charcot, became interested in hysterical neurosis, which soon becomes
his priority. Far from being an advocate of mental disorders, he is concerned with the somatic manifestations of these patients, who
seem to imitate focused brain disorders. His work almost overthrew completely the term hysterical madness. Charcot’s hysteria is
fully integrated into the field of Nervous System Diseases. These are the laws that rule the Salpêtrière in the late nineteenth century.
This is the atmosphere captured by André Brouillet in 1887. In his painting “A Lesson at the Salpêtrière”, observation and spectacle
are inseparably mixed. The moment when the hysterical symptom capacity (as a metaphor, image, history) meets the neurologist’s
gaze overwhelmed by a dimension full of meaning where yet nothing seems to make sense. But who is the hysterical woman in this
painting?
Key words: Blanche/Marie Wittmann, hysteria, Charcot, hypnosis, Salpêtrière.
❑❑El personaje en el cuadro
André Brouillet (1857-1914) inmortalizó al Profesor
Charcot en una de sus famosas “Lecciones de las enfermedades del sistema nervioso”1 en 18872. Sin embargo, la obra representa algo más que una lección
de terapia a través de la hipnosis. Simboliza la Neurologie Hystérique de la Salpêtrière, el mayor asilo
de Europa hasta finales del siglo XIX. Un lugar en el
cual, durante una época decisiva, histérica y neurólogo unieron sus destinos mediante una relación que
perseguiría un oculto debate acerca del cuerpo.
Las histéricas, a fuerza de no poder hacerse entender, utilizaban el cuerpo para exhibir su sufrimiento durante una espectacular escalada de síntomas físicos3. El cuerpo se convierte en un lugar de
discurso. El neurólogo intenta obstinadamente descubrir lo que la histérica intenta desesperadamente
mostrar.
El cuadro de André Brouillet refleja un periodo
en la historia de la neurología en el que la histeria
tuvo un papel estimulante de primer orden. Planteó
cuestiones y problemas constantes que motivaron a
una neurología naciente. El problema del diagnóstico
diferencial entre histeria y enfermedad orgánica estaba prácticamente resumido a su presencia o ausencia.
El campo práctico de la neurología estaba dividido
entre histeria y el resto. En torno a la Histeria de la
Salpêtrière se organiza la discusión que conduce a la
neurología a dotarse de una semiología positiva, con
la que alcanzar su forma moderna4.
La famosa lección en la Salpêtrière enseña mucho más de lo que podemos ver... pero lo suficiente
para que podamos intuirlo. En el centro de lo que
muchos calificaron como el teatro de Charcot5 aparece el propio Jean-Martin Charcot. La histérica
se encuentra se encuentra en un estado hipnótico y
ha perdido el control muscular. Bella, autoritaria y
caprichosa. Muchos son los nombres que se le han
dado, lo que la sumerge en un profundo misterio.
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Parcialmente vestida, deja asomar sus hombros, a la
merced de aquellos que con su ciencia sepan desenvolverse en un juego difícil: el de la seducción.
Perfectamente sumisa y delicadamente sostenida de
sus zonas histerógenas6 por el enternecido Dr. Joseph Babinski (1857-1932), uno de los alumnos más
brillantes del Profesor Charcot quien posterior y paradójicamente tomaría la decisión de no reconocer
la histeria como enfermedad del sistema nervioso.
El rostro de ella es perfecto, blanco y sin expresión.
Si centramos la atención y nos abstraemos del resto del cuadro parecerían una pareja de enamorados. Sin embargo, la contractura de todo el cuerpo,
el auditorio y la actitud seria del Profesor Charcot
velan por completo esta imagen. Inmediatamente
caemos en la cuenta del estado patológico de ella,
que se trata de una paciente, de una histérica a pesar de la carga erótica de la obra. Pero las histéricas
hacían algo más que prestar sus cuerpos a estudio7
(Figura 1).
13
❑❑¿Quién era La histérica del cuadro?
La mayor parte de las mujeres que terminaban en La
Salpêtrière no tenían ningún otro sitio dónde ir8. El
hospital era una enorme institución. Ella, la histérica
del cuadro, no era una excepción. Marie Wittmann,
posteriormente Blanche, nació el 15 de abril de 1859.
La mayor de una pareja Parisina. Su infancia fue miserable. Su madre una lavandera, uno de los trabajos
peor reputados y pagados en la época. Su padre destacaba por ser un hombre violento que llegó a empujar a Blanche en una ocasión por la ventana. Completamente perturbado, terminó sus días en el Centro
Hospitalario Sainte-Anne. Así creció, rodeada de
podredumbre; su mayor apoyo, una madre débil que
presentaba frecuentemente ataques de nervios. Era
una familia de epilépticos que compartieron su destino. Cinco de sus ocho hermanos fallecieron, todos
convulsionaban al morir. A los veintidós meses de
edad Marie convulsiona por primera vez. A veces las
20
Figura 1 André Brouillet, A Clinical Lesson
at the Salpêtrière(1887). Musée d´histoire
de la médecine, París.
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convulsiones le paralizaban parcialmente. Además
presentaba una infección crónica del ojo que los médicos de la época no habían conseguido curar. Esto
no ayudó en el desarrollo de su infancia. Fue una
niña difícil. Reaccionaba con rebeldía ante cualquier
mínimo acontecimiento, tirándose al suelo, gritando,
llorando y riendo casi a la vez. Así, poco a poco, embebida en esta disforia, se fue tejiendo una personalidad enferma, viscosa, enequética... Una niña trastornada por su entorno y su epilepsia con frecuentes
explosiones afectivas. Fue raramente admitida en la
escuela, por lo que nunca llegó a desarrollar totalmente las capacidades de lectura y escritura.
A los doce años comenzó a trabajar como aprendiza en la casa de un peletero y allí permaneció durante dos años. Sin embargo, su estado psíquico no
mejoró. Presentaba episodios de ansiedad, con pérdida del habla y sordera. Estos se multiplicaron, llegó
a perder la conciencia y el control de esfínteres. A
los trece años el peletero comenzó a acosarla. Utilizaba cada momento en el que Marie se encontraba
sola para sorprenderla y tocarla. La golpeaba. Marie
convulsionaba, dejaba caer las cosas, perdía completamente el control de su cuerpo... A los catorce años
huyó para refugiarse en la casa de su madre.
El siguiente año convivió con su madre y sus
tres hermanos supervivientes. Trabajaba junto a su
madre de lavandera. Durante este periodo de relativa
estabilidad conoce a Louis, su primera pareja. Con
él pierde su virginidad. Pero esta luna de miel dura
poco, su madre contrae una infección respiratoria y
muere repentinamente. Sus dos hermanos son enviados a una casa de acogida y su hermana a un hospicio. Marie se ve obligada a volver con el peletero.
Éste la viola cada noche. Ella pierde la conciencia y
convulsiona durante la agresión, lo que describe posteriormente a los médicos.
No tarda en buscar ayuda en la casa de una amiga
de su madre. A la semana comienza a trabajar como
fille de service en el hospital Temporaire: el destino de
aquellas chicas que no tenían ningún otro sitio adonde
ir9. Miserablemente pagada y con unas condiciones de
trabajo horrendas, hace todo aquello que nadie quiere
hacer... Uno de los periodistas del Day escribió: Las
únicas razones por las que alguien trabaja allí son
una extrema devoción religiosa o una necesidad imperante. Se enamora de Alphonse. De él poco sabemos. Trabajaba en el hospital donde conoció a Blanche, que se enamoró perdidamente de él, y tras tres o
cuatro meses se muda a vivir con él. La relación se
acaba con la misma pasión e impulsividad que comienza y Blanche se encuentra de nuevo en la calle.
Es acogida en un convento de la calle Cherche-midi
donde sus convulsiones y pérdidas de conciencia son
prácticamente constantes, por lo que al poco tiempo
Figura 2 Fotografía de Blanche Wittmann de DésiréMagloire Bourneville y Paul Regnard, Iconographie photographique de la Salpêtrière, volume 3, París: Aux bureaux
du progrès Médical, Delahaye & Lecrosnier, 1879-1880).
es admitida como paciente en el Hospital Saint-Mandé. Allí comienza su tercera relación sentimental con
otro Louis. De él sólo se conoce que le ayudó durante sus ataques, pero se sospecha que se trataba de un
Médico Interno. Las historias de amor entre Médicos
Internos e histéricas no eran inusuales en la época10.
En ese mismo hospital comienza a ejercer de fille de
service tras su mejoría. Es despedida a los dos meses
tras un episodio de locura en la lavandería, en el que
se arranca toda la ropa. Hay ciertas evidencias que
apuntan a que este episodio fue algo completamente
deliberado para que fuera trasladada a un pabellón especializado en epilepsia (Figura 2).
❑❑La Salpêtrière, el pabellón del Profesor
Charcot (Figura 3)
En el año 1862, el Servicio de las Convulsionnaires
pasa a estar a cargo del Profesor Charcot. El primero
de enero de este año, el Profesor de Anatomía Patológica y principal motor de la Cátedra Clinique des
maladies du Système nerveux, Jean-Martin Charcot, se empieza a interesar en aquellas mujeres en
las que nadie parecía estar interesado en la época.
La neurosis histérica se convierte en su prioridad11.
Lejos de ser un defensor de los trastornos mentales,
a los cuales no daba el más mínimo crédito, razón
por la cual nunca formo parte de la Société MédicoPsychologique, se preocupa por las manifestaciones
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Figura 3 Edificio que podría ser el pabellón del Profesor
Charcot.
22
somáticas de estas pacientes que parecen imitar alteraciones cerebrales focales12. El uso de la palabra
Neurología comienza a utilizarse de forma usual sólo
a partir del siglo XX. Aunque se estudia el sistema
nervioso, se desconoce casi totalmente su mecanismo. Charcot vive dedicado a delimitar las grandes
entidades anatomo-clínicas. La histeria para él no
es simulación13. Su trabajo lleva a derrocar casi por
completo el término de locura histérica. La histeria
de Charcot está totalmente integrada en el campo de
las enfermedades del sistema nervioso. Sus manifestaciones físicas horrorizaban por completo a los alienistas de la época que estaban centrados en describir
lo que ahora llamamos psicosis14. Charcot detestaba a
los Médicos Internos y Jefes de Clínica relacionados
con la corriente alienista, que defendían la existencia
de patologías mentales. Sin embargo, aceptó a Désiré Bourneville, que trabajó junto entre 1871 y 1879.
Probablemente la orientación de este joven interno
contribuyó al interés de Charcot por la histeria. Los
primeros escritos de Charcot sobre el tema aparecen
de hecho entre 1871 y 187215.
Todo esto sucede en una época donde surge el nacimiento de la neurología moderna, a pesar de que el
término neurología aún no se utiliza y sólo se habla
de sistema nervioso. Una época en la que los alienistas, a pesar de interesarse por las patologías mentales,
castigan a la histeria por serles deshonrosa su expresión física. Una época en la que el Profesor Charcot,
a pesar de rechazar a los alienistas y de interesarse en
el sistema nervioso convierte a la histeria en el centro
de su estudio. Una época en la que la histeria formaba
parte de las enfermedades del sistema nervioso. Una
enfermedad que todo el mundo teme porque nadie
controla, de la que todos los médicos huyen porque
cuestiona sus capacidades, que, sin embargo, tiene un
sitio privilegiado en el centro de la Salpêtrière, en el
pabellón de las convulsionnaires.
❑❑Convulsiones mezcladas con histeria
El día de su traslado, 6 de mayo de 1877, Marie
Wittmann cumplía dieciocho años. Probablemente,
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mientras se adentraba en los muros de La Salpêtrière
no imaginaba que pasaría el resto de su vida tras
ellos.
En el registro de admisión en su profesión consta enfermera y su residencia 47 Avenida del Hospital.
Como diagnóstico provisional se puede leer: “indigente” y entre paréntesis: “epilepsia”. Es dirigida hacia la quinta división, Sector 2. El servicio del Profesor Charcot16.
Según su certificado de nacimiento y el registro del hospital su nombre es Marie Wittman. Referida como “W” en su historia clínica. La prensa y
los documentos médico-legales hacen alusión a ella
utilizando Marie Weidermann, Blanche, Blanche
Wit., Blanche Witt., Blanche Wittmann o Blanche
Wittman. Una semana después de su admisión, Marie desaparece. Se hace referencia a ella utilizando
el nombre de Blanche. Nadie sabe por qué Marie se
transformó en Blanche. La paciente gritaba constantemente: Blanche, Blanche, ven, rápido. Durante un
tiempo se pensó que era el nombre de una de sus hermanas muertas. Blanche, en francés blanca, como su
piel, pero también blanco, como una página en blanco, como su vida.
Pasó desapercibida durante un tiempo, una más
en el pabellón del Maestro Charcot. Su primera descripción: W. es alta, mide 1.64 m, corpulenta (70 kilos), es rubia, con un tinte linfático. La piel es blanca. Los senos son muy voluminosos. Su inteligencia
apenas alcanza la media. Su memoria es bastante
buena. Su mirada es brillante: la vista y el contacto
de los hombres producen en ella una especie de excitación particular…17.
Su comportamiento es completamente inadecuado. Miente y se opone a cualquier orden. Se levanta
de la cama llegando incluso a escaparse. No llega demasiado lejos antes de ser detenida y el 22 de junio
de 1878 es encerrada en una celda. En la historia clínica es descrita como una paciente destructiva: rompe las ventanas, arroja objetos y desgarra su ropa...
También se describe cómo abofetea en una ocasión a
otro paciente epiléptico.
Durante esta primera etapa se vuelve adicta al
éter. Las inhalaciones de éter eran uno de los tratamientos más demandados en la Salpêtrière. Blanche
demanda cada vez cantidades más elevadas. Un día,
ante la negativa de un Médico Interno de prescribir
más dosis, arremete contra él golpeándole. Vuelve a
ser internada en una de las celdas de castigo.
El 11 de mayo de 1878, protagoniza su episodio
más violento18. Comienza a rasgar las sábanas, rompe las ventanas y los marcos de las puertas. Charcot
decide trasladarla a la sección más temida del hospital. Se trata de la sección odiada por las histéricas.
La sala de los insanos, la sala donde llevaban a las
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Irene Muñoz León, Fernando Muñoz Las Heras
Figura 4 Centro Hospitalario Sainte-Anne, París.
enfermas con patología mental: ser enviado a la sala
de los insanos... allí estaba la nada, la oscuridad, un
infierno donde la condición humana y sus derechos
desaparecían... el temor más grande de las histéricas, la pérdida de su libertad, ellas que eran libres
de ir y venir cuando quisieran19. La sección de Charcot, muy al contrario, se caracterizaba porque sus
enfermos eran pacientes con patología neurológica,
las histéricas. Tenían un alto grado de libertad. Se
les permitía deambular libremente por el hospital e
incluso se les concedía permisos para salir del hospital. Tan sólo compartían este privilegio con algunas ancianas. Blanche traspasó la línea que todas las
histéricas sabían que no podía ser sobrepasada. Fue
recluida en la sala de los insanos. No es que Charcot
dudara de su diagnóstico, ya que siguió recibiendo
visita de los mismos médicos y se le administró el
mismo tratamiento. Charcot pretendía castigarla, privarla de la libertad que poseía, la libertad del pabellón de las histéricas, el pabellón en el que se encontraba20. Blanche había pasado esa línea, al otro lado
se encontraba el fin, la nada. Blanche permaneció en
esta sección casi ocho meses hasta que recuperó su
anterior condición. De nuevo en la sección del Profesor Charcot su comportamiento mejora, atrayendo
la atención y el interés del entorno21. Su carrera como
Histérica se dispara (Figura 4).
❑❑¿Qué significaba ser una histérica
en la época?
Es el final del siglo XIX. Reina la idea de que todo
puede llegar a explicarse. En este contexto de optimismo y de confianza se desarrolla el estudio clínico
de los fenómenos histéricos. La histeria se busca por
todas partes, se sospecha en cualquier caso clínico.
La histeria representa el centro del examen neurológico. Se le atribuye, por ser la gran simuladora, el
máximo número de diagnósticos posibles. Pitre escribe: La histeria es capaz de reproducir el conjunto
de movimientos voluntarios imaginables bajo forma
de convulsiones rítmicas...22. Toda esta fenomenología expresiva se encuentra transitando durante este
tiempo por un espacio neurológico en formación. La
Salpêtrière, a principios de los años 1880 aún no renuncia, a pesar de las dudas que aporta la experimentación hipnótica, a considerar la histeria como una
enfermedad del sistema nervioso. Los prejuicios que
la rodean crean un clima favorable en el que absorbe todo, hasta aquello que no se conoce. Esto queda
reflejado en la siguiente frase de Grasset: Cuando he
examinado correctamente un paciente, y no encuentro diagnóstico posible dentro de las enfermedades
conocidas, empiezo a valorar dicha afección como si
se tratará de una histeria...23. Es la patología de la
esperanza por oposición a la patología orgánica. No
se conocen las leyes que rigen su producción ni su
desaparición, pero el hecho de que desaparezcan a
pesar de ello, se desplacen o se transformen alimenta
la ilusión de Charcot y los suyos. La histeria no respeta el territorio anatómico, no responde a ninguna
maniobra terapéutica concreta. EL campo práctico
de la histeria no es otro que el de innumerables fenómenos extraños en los que el médico se debate entre
simulación o enfermedad. El neurólogo se enfrenta
a manifestaciones sorprendentes y extrañas, que le
obligan a desarrollar una experimentación clínica.
Se pone en marcha un espacio destinado al abordaje particular de una enfermedad que no deja de plantear problemas acerca de los límites del poder de un
sistema nervioso mal conocido. En este contexto de
duda y sorpresa Charcot dejó caer estas palabras: Ça
n´empêche pas d´exister... que significa que no por
ello la enfermedad o los síntomas no existen. Estas
palabras fueron recogidas posteriormente por Freud
en uno de sus escritos24. Este estado de perplejidad
fue experimentado por muchos de los alumnos de
Charcot. Pitre declaró: Hechos extraños que contradicen los fenómenos fisiológicos mejor descritos... la
ley de lo extraño y de lo imposible...22. En el texto de
Richer se ilustra perfectamente esta mezcla de perplejidad y de misterio en la que se encuentra sumergido el clínico al intentar describir las manifestaciones de la histeria: Actitudes pasionales... la enferma
asiste a escenas donde interpreta el papel principal,
su fisionomía, sus gestos reproducen los sentimientos
que vivencia... su mímica expresiva... las palabras
que deja escapar... fácil ver el drama... su alucinación puramente subjetiva se transforma en objetiva
por la perfecta traducción que ella misma lleva a
cabo...25. Síntoma expresivo, porque más allá del carácter neurológico del ataque histero-epiléptico, se
ve cristalizado el síntoma del paciente. Se ven mezclados de una forma indisociable la observación y el
espectáculo. En este momento se encuentran, por un
lado, la capacidad del síntoma histérico (de ser metáfora, imagen, historia), y por otro, la mirada del
neurólogo sobrecogido por una dimensión carga-
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Revisión
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Figura 5 Parte de la biblioteca personal de Jean-Martin-Charcot. Donada por su hijo Jean-Baptiste al Hospital
de la Salpêtrière. Actualmente situada en el amphithéâtre
Charcot.
da de significado donde, sin embargo, nada parece
tener sentido. Esta dimensión de expresividad es la
que rige las leyes de la Salpêtrière a finales del siglo XIX. El hipnotismo está de moda. Aparece como
un método científico que abre las puertas a descubrimientos insospechados. Y desde luego, para los clínicos de la Salpêtrière y durante esta época, la única
práctica capaz de revolucionar la comprensión de la
histeria. La Salpêtrière decide restringir la aplicación
de este método a la histeria tras su introducción en
187826. Todo cuanto sea necesario para resolver lo
que obsesiona a los neurólogos de la época: ¿qué es
y qué no es histeria? La histeria no es para el neurólogo un fenómeno que debe conocer, sino algo que
no debe desconocer para evitar atribuirle poderes extraños que en realidad no posee (Figura 5).
24
❑❑La reina de las histéricas no es nadie
sin su maestro
En medio de esta expectación aparece una nueva
Blanche. Sumisa, educada y fiel. Destaca por encima
de cualquiera de las otras histéricas. Se ha convertido
en una de las pacientes ejemplares de Charcot. Su talento y belleza son conocidos. Sus síntomas reproducen a la perfección las teorías. Es 1882, y el grado de
interés por la histeria y el estudio de las localizaciones cerebrales es máximo. Es escogida para demostrar delante de público y estudiantes sus “ataques”.
Es fotografiada y retratada. También se la describe en
diversos artículos y sirve de inspiración en novelas.
Charcot es acusado de perpetuar un fraude médico.
Se habla de que moldea los síntomas, los altera para
fabricar su propia nosología. Freud describe a su
mentor como un clínico visual27. Charcot, en efecto,
se dedicó a describir las características físicas de la
histeria con todo lujo de detalle. Esta es una de las
razones por las que se llegó a obsesionar por fotografiar las diferentes poses de sus pacientes. Ordenaba
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estas fotografías para ilustrar los diferentes estados
de la Histeria.
En Las lecciones de los martes de Charcot, Blanche era la estrella. Mediante hipnosis se inducía un
ataque histérico. El cuerpo de la mujer era una especie
de continente oscuro del siglo XIX. Las zonas histerógenas del cuerpo de las pacientes servían de mapa28.
Simbólicamente expresado con unos botones situados
en determinadas zonas. Los ovarios y los senos eran
zonas privilegiadas, Charcot hacía uso del “Compresor de ovarios” y el “ataque” se desencadenaba29.
Paul Richer, uno de los médicos de la Salpêtrière
y profesor de Anatomía artística en la Escuela de Bellas Artes de París describió a Blanche como un juguete mecánico25, un instrumento musical, un piano
que alguien toca y en función de la tecla que aprieta
aparece una u otra melodía.
Blanche es descrita como una de las actrices
mejor capacitadas. Según Gilles de La Tourette y
muchos otros sus representaciones eran brillantes30,
incluso fue comparada con la famosa actriz Sarah
Bernhardt.
Permanece en la Salpêtrière hasta el 28 de octubre del año 1882. Un total de cinco años. Se la tacha
de ser sometida a toda clase de manipulaciones o de
dejarse manipular. Representa sin cesar los “ataques”
en las lecciones de los martes, que muchos afirman
que le son impuestas.
En el año 1887 su fama alcanza su máximo esplendor cuando el pintor André Brouillet expone un
cuadro en el que se retrata una de las lecciones clínicas de la Salpêtrière. Su imagen pasará a la posteridad. Seducción y disciplina mezcladas en esta obra
plasman, cómo en la época, que los límites de lo
real y lo sobrenatural no estaban tan alejados. Charcot siempre criticó a los aficionados que pretendían
imitar sus lecciones de hipnosis, pero las actitudes
ambiguas de los personajes retratados en este cuadro
crean una esfera misteriosa alrededor31. ¿Cuál sería el
destino de La histérica?
❑❑El Hôtel-Dieu
Blanche es admitida en un nuevo hospital: el HôtelDieu. En 1888 comienza a ser estudiada por el Dr.
Jules Janet, el hermano pequeño de Pierre Janet, que
le diagnostica de trastorno de doble personalidad29.
La segunda de sus dos personalidades no aparece espontáneamente, sino tras un proceso de hipnosis. La
segunda Blanche es capaz de desobedecer, es libre,
se comporta de manera diferente, y no es consciente
de la existencia de la otra Blanche... me resulta por
tanto difícil pensar que se trate de la misma persona... explica Janet. Todas las personas son parte de
una personalidad en cierto modo desdoblada... lo
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Irene Muñoz León, Fernando Muñoz Las Heras
que ocurre con Blanche es que no existe una balanza entre ambas... o se manifiesta una o se manifiesta
la otra... Intentó que Blanche se mantuviera indefinidamente en el segundo estado, en el cual era libre y
capaz de decidir32.
En 1889, el 11 de octubre, es readmitida en la
Salpêtrière. Se la sigue describiendo como une grande hystérique que sufre de los tradicionales ataques
en tres fases33. No se hace mención en ningún momento a que existan cambios en su condición. El
Hôtel-Dieu no parece haber alterado nada en su vida.
Su nuevo diagnóstico se evapora y en 1891 sigue
siendo quien siempre había sido, y así lo reflejan los
artículos de la época, como el de Gilbert Ballet34.
❑❑La muerte de Charcot y el sino de
La Wittmann
Tras la muerte de Charcot en 1893, Blanche no vuelve a experimentar nunca más convulsiones, parálisis
o delirios. Sin sus discípulos y lecciones la escuela de
la Salpêtrière simplemente desaparece. Blanche se encuentra a la deriva, sin trabajo. Pero no puede abandonar el sitio en el que había pasado prácticamente la
mitad de su vida. No será ya más una paciente, pero sí
una empleada. Al principio trabaja como asistenta en
un laboratorio de fotografía de Albert Londe. Allí recibe órdenes de todos aquellos fotógrafos por los que
había sido retratada anteriormente.
Posteriormente es transferida a un laboratorio
radiológico donde trabaja como técnico. La dirección le corresponde en este caso a Charles Infroit.
Por aquel entonces nadie conocía nada acerca de los
efectos carcinogénicos de las radiaciones. No sólo se
exponían para acompañar a los pacientes, sino que
a veces ellos mismos probaban el equipamiento radiándose. Blanche fue una de las primeras víctimas
del cáncer de los radiólogos. Pasó sus últimos días
sufriendo de quemaduras y amputaciones. Primero
un dedo, después otro, posteriormente una mano, un
brazo... Recibía sesenta francos y se le facilitaba manutención y alojamiento. Así sobrevivía.
En 1909 sufre la amputación del segundo brazo. Sobrevive tres años y fallece tras una hemorragia masiva en 1912. Tiene cincuenta y tres años. Sin
contar su estancia en el Hôtel-Dieu, pasa veintisiete
años en la Salpêtrière. Como todas las Histéricas de
la Belle Époque, pasó sus últimos días renegando de
su pasado35. Cuando su fin se acercaba, muchos intentaron saber “la verdad”. Al preguntarle sobre si
hubo simulación en las famosas lecciones del Profesor Charcot contestó: ¿Cree usted que hubiera sido
fácil engañar a Monsieur Charcot? Hubo farsantes
que lo intentaron, por supuesto, pero él les lanzaba
una simple mirada y decía: ¡Cálmate!36. Si existió o
Figura 6 La revista de neurología se funda en el año
1893, coincidiendo con la muerte de Charcot. Sus fundadores son E. Brissaud y Pierre Marie.
no, secreto o mentira, Blanche se lo llevó a la tumba
(Figura 6).
❑❑Conclusión
Incluso Babinski, que criticó radicalmente y cuestionó el papel de Las Histéricas, escribe en 1934: Recibí una lección de la histérica, de la que he sacado
provecho toda mi vida37. Años más tarde de la época
de oro de la Salpêtrière, Babinski aún aboga por unas
Histéricas que son capaces de enseñar a los propios
neurólogos. Unos neurólogos completamente cegados por la obsesión de una Histeria que veían y deseaban en todos los lados.
¿A quién pertenecía el saber? ¿A los neurólogos
o a las histéricas?38. Las histéricas eran unos reservorios de síntomas siempre a disposición de los médicos. Contribuyeron a la fama de Charcot. Condujeron al clínico en la terapéutica, en la investigación y
en la experimentación.
Ellas encarnaron durante mucho tiempo la dimensión dinámica de un saber que se buscaba a toda
costa. Cuando Charcot falleció, y encontrar la diferencia entre enfermedad orgánica y enfermedad histérica apareció como el siguiente paso obligatorio,
todo se desvaneció. Pero Blanche y las otras nunca
traicionaron al maestro39.
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Nº 27 - Septiembre de 2013
Novedades Bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
Etiopatogenia
■› The impact of neutralizing antibodies on the risk
of disease worsening in interferon β-treated relapsing
multiple sclerosis: a 5 year post-marketing study
Paolicelli D, D’Onghia M, Pellegrini F, Direnzo V,
Iaffaldano P, Lavolpe V, Trojano M.
Journal of Neurology 2013 June;260(6):1562-8.
El efecto de los anticuerpos neutralizantes (NAbs)
en la eficacia del interferón beta (INFβ) en los pacientes con EM aún es controvertido. En este estudio se evalúa la respuesta clínica al INFβ en
pacientes con y sin NAbs en una población de pacientes con EMRR, durante cinco años de seguimiento. Se recogió suero cada 6-12 meses de 567
pacientes con EMRR tratados con INFβ de dos a
cinco años, analizando la presencia de NAbs. La
tasa de brotes y la EDSS se evaluaron basalmente y cada 6 meses. Se definió como NAbs+ la presencia de dos determinaciones positivas con títulos
≥20 NU/mL. Se realizó un análisis multivariable
para analizar según la positividad o no de los anticuerpos, la tasa de brotes, el tiempo al primer
brote y el tiempo para alcanzar una puntuación de
4 en la escala EDSS. El 14% de los pacientes se
volvieron NAbs+ durante el seguimiento. En los
periodos NAbs+ se encontró un aumento significativo en la tasa de brotes (IRR=1.38; p=0.0247)
y una disminución del tiempo hasta el primer brote (IRR=1.51; p=0.0111). En un subgrupo de pacientes, el análisis mostró una tendencia negativa
de los NAbs en el tiempo hasta alcanzar una puntuación de 4 en la EDSS (IRR=2.94; p=0.0879).
Este análisis observacional a largo plazo confirma
que la presencia de NAbs afecta al riesgo de progresión de la enfermedad en los pacientes tratados
con INFβ.
■› Tobacco smoking and disability progression
in multiple sclerosis: United Kingdom cohort study
Manouchehrinia A, Tench CR, Maxted J, Bibani RH,
Britton J, Constantinescu CS.
Brain 2013 July;136(Pt 7):2298-304.
Fumar se ha relacionado con un aumento en el
riesgo de EM, pero los resultados de los escasos
estudios sobre el impacto del tabaquismo en la
progresión de la discapacidad son contradictorios.
El objetivo de este estudio es investigar los efectos de fumar sobre la progresión de la discapacidad y la gravedad de la enfermedad en una cohorte de pacientes con EM clínicamente definida. Se
analizan los datos de 895 pacientes (270 hombres
y 625 mujeres) con una edad media de 49 años y
una duración de la enfermedad de 17. El 49% de
los pacientes eran fumadores habituales al inicio
de la enfermedad o al diagnóstico. La gravedad de
la enfermedad fue mayor en los fumadores en 0.68
(95% IC: 0.36-1.01). El riesgo de alcanzar una
puntuación en la EDSS de 4 y de 6 en fumadores
comparado con no fumadores fue de 1.34 (95%
IC: 1.12-1.60) y 1.25 (95% IC: 1.02-1.51), respectivamente. Los fumadores actuales mostraron un
riesgo 1.64 (95% IC: 1.33-2.02) y 1.49 (95% IC:
1.18-1.86) veces mayor de alcanzar una EDSS de
4 y 6 comparado con los no fumadores. Los exfumadores que dejaron de fumar antes o después
del inicio de la enfermedad tenían un riesgo significativamente menor de alcanzar una EDSS de 4
(r:0.65; IC: 0.50-0.83) y 6 (r=0.69; IC: 0.53-0.90)
que los fumadores activos, sin diferencias significativas entre ex-fumadores y aquellos que nunca
habían fumado en cuanto al tiempo para alcanzar
una EDSS de 4 y de 6. Estos datos sugieren que el
hábito tabáquico se asocia con mayor gravedad y
progresión de la discapacidad más rápida. Además,
abandonar el hábito, ya sea antes o después del inicio de la enfermedad, se asocia con una progresión
de la enfermedad más lenta.
Clínica
■› Health-related quality of life as an independent
predictor of long-term disability for patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis
Baumstarck K, Pelletier J, Butzkueven H, Fernández O,
Flachenecker P, Idiman E, Stecchi S,
Boucekine M, Auquier P
European Journal of Neurology 2013 June;20(6):907-14.
Los factores que predicen la discapacidad a largo
plazo en los pacientes con EMRR son bien conocidos, pero estos no explican por completo la progresión de la discapacidad, existiendo pocos estu-
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dios que hayan evaluado el valor predictivo de la
calidad de vida. Se pretende en este trabajo valorar
la capacidad del nivel inicial de calidad de vida
para predecir los cambios en la discapacidad en los
pacientes con EM, y determinar si los cuestionarios específicos para EM predicen estos cambios
con mayor exactitud que los genéricos. Se trata de
un estudio multicéntrico, multi-regional y longitudinal, en el que se incluyeron pacientes con EMRR
y una EDSS menor de 7.0. Se recogieron los datos
sociodemográficos y clínicos basalmente, y cada 6
meses durante 24 meses se realizaron cuestionarios de calidad de vida (MusiQol y SF-36). Tras
los 24 meses de seguimiento se clasificaron en dos
grupos según la evolución de la discapacidad, en
pacientes con empeoramiento o sin empeoramiento. Se reclutaron 526 pacientes: 386 sin progresión
(83,7%) y 75 (16,3%) con progresión tras 24 meses. Las dimensiones del MusiQoL que evalúan
las actividades de la vida diaria y la relación con
los trabajadores de la salud resultaron predictores independientes del cambio de la EDSS tras 24
meses. La dimensión relacionada con la función
física del SF-36 predijo de forma independiente
el cambio en la discapacidad a los 24 meses. Los
niveles basales reportados por el paciente de calidad de vida proporcionan información pronóstica
adicional sobre la discapacidad en EM mas allá de
los factores tradicionales clínicos o sociodemográficos. Estos hallazgos refuerzan la importancia de
incorporar la autoevaluación del paciente de su nivel de calidad de vida en el control de los pacientes y de los efectos del tratamiento.
■› Risk of multiple sclerosis following clinically
isolated syndrome: a 4-year prospective study
D’Alessandro R, Vignatelli L, Lugaresi A, Baldin E,
Granella F, Tola MR, Malagù S, Motti L, Neri W, Galeotti
M, Santangelo M, Fiorani L, Montanari E, Scandellari C,
Benedetti MD, Leone M.
Journal of Neurology 2013 June;260(6):1583-93.
En este estudio se pretende estimar la tasa de conversión de los pacientes con un síndrome clínico
aislado (CIS) en EM, e investigar las variables
que predicen esta conversión en una cohorte de
pacientes con síntomas sugestivos de EM. Se incluyeron aquellos pacientes con un primer síntoma
sugestivo de EM en los seis meses previos en los
que se excluyó otra enfermedad, en un estudio observacional prospectivo desde diciembre de 2004
a junio de 2007. La conversión a EM según los
criterios de McDonald y los criterios de EM clíniREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
camente definida se recogió de forma prospectiva
hasta marzo de 2010. Se incluyeron 168 pacientes,
122 de los cuales convirtieron a EM según McDonald y 81 según los criterios clásicos para clínicamente definida. La probabilidad de conversión fue
del 57% según McDonald y del 36 según los criterios de EM clínicamente definida. Tras un análisis
multivariable, aquellas que se relacionaron con la
conversión según McDonald fueron la edad y la
positividad para los criterios de Barkhof. Para la
conversión a EM clínicamente definida según Poser fueron la edad, la positividad para los criterios
de Barkhof y la ausencia de tratamiento modificador. En este estudio de cohortes prospectivo, la
tasa de conversión estaba en el rango de los estudios observacionales anteriores, y fue menor que
en los brazos placebo de los estudios randomizados. Se confirma el valor pronóstico de la RM junto con el papel protector de los tratamientos modificadores de la enfermedad.
Diagnóstico
■› Sodium accumulation is associated with disability
and a progressive course in multiple sclerosis
Paling D, Solanky BS, Riemer F, Tozer D,
Wheeler-Kingshott C, Kapoor R, Golay X, Miller DH.
Brain 2013 July;136(Pt 7):2305-17.
La pérdida neuroaxonal es fundamental en la discapacidad irreversible en la EM, pero su causa
aún no está clara. En la EM puede existir acúmulo de sodio intracelular debido a disfunción metabólica neuroaxonal, y elevación extracelular
por aumento del espacio debido a pérdida neuroaxonal. Las imágenes de resonancia magnética
con determinacion de sodio pueden medir la concentración cerebral total de sodio, e investigar la
disfunción y pérdida neuroaxonal en vivo. Esta
técnica se ha ensayado en pequeñas cohortes de
pacientes con EMRR, pero no en pacientes con
curso progresivo e importante discapacidad. En
este trabajo se realiza esta técnica en 27 controles
sanos, 27 pacientes con EMRR, 23 con EMSP y
20 con EMPP. La concentración de sodio cortical
fue significativamente mayor en todos los subgrupos comparado con los controles, y las concentraciones de sodio en la sustancia gris profunda
y la sustancia blanca de aspecto normal (SBAN)
fueron más elevadas en las formas progresivas
comparadas con la RR. La concentración de sodio
fue mayor en la SP respecto a la RR en la sustan-
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cia gris cortical (41.3±4.2 mM vs 38.5±2.8 mM;
p=0.008), SBAN (36.1±3.5 mM vs 33.6±2.5 mM;
p=0.018) y sustancia gris profunda (38.1±3.1 mM
vs 35.7±2.5 mM; p=0.02). Aparecieron concentraciones mayores de sodio en las lesiones isointensas (44.6±7.2 mM) e hipointensas (46.8±8.3)
en T1, comparados con la SBAN (34.9±3.3 mM;
p<0.001 para ambas comparaciones). las concentraciones de sodio en las lesiones hipointensas en
T1 fueron mayores en las formas SP (49.0±7.0
mM) y PP (49.3±8.0 mM) al comparar con las
RR (43.0±8.5 mM; p=0.029 para ambas comparaciones). Se observó una asociación independiente entre la concentración de sodio de la sustancia
gris profunda con la puntuación en la EDSS (coeficiente = 0.24; p=0.003) y el timed 25 ft walk
speed (coeficiente = 0.24; p=0.01); también entre
la concentración de sodio en las lesiones T1 con
el Z-score del nine hole peg test (coeficiente =
-0.12; p<0.001) y el paced auditory serial addition test (coeficiente = -0.081; p<0.001). La concentración de sodio está aumentada dentro de las
lesiones, en la SBAN y la sustancia gris profunda
y cortical en la EM, con mayores concentraciones
en las formas SP y en los pacientes con mayor
discapacidad. El aumento total de sodio probablemente refleja la fisiopatología neuroaxonal que
conduce a la progresión clínica y el aumento de la
discapacidad.
■› Tract-specific white matter correlates of fatigue
and cognitive impairment in benign multiple sclerosis
Bester M, Lazar M, Petracca M, Babb JS, Herbert J,
Grossman RI, Inglese M.
Journal of Neurological Sciences 2013 July 15;330
(1-2):61-6.
Aunque la EM benigna se define tradicionalmente
como la presencia de décadas de escasa afectación
motora tras el inicio de la enfermedad, la fatiga y
el déficit cognitivo son muy comunes. En este trabajo se analiza la asociación entre el daño microestructural en el tracto talámico anterior (TTA) y el
cuerpo calloso (CC) medido mediante tractografía
por imagen de tensor de difusión (DTI) y la fatiga y el déficit cognitivo. Se recogieron DTI de 26
pacientes con EM benigna y 24 controles pareados por edad y sexo. Los índices de fatiga global y
mental se encontraron significativamente afectados
en los pacientes respecto a los controles (p≤0.05
para ambos) y el 38% de los pacientes presentaban
déficit cognitivo. La difusividad media del TTA y
el CC fue significativamente mayor y la anisotro-
pía fraccional menor en los pacientes respecto a
los controles (p<0.001 para todas las medidas. La
fatiga se asoció con una difusividad media aumentada (p=0.01) del TTA, mientras que el déficit en
la función ejecutiva y el aprendizaje verbal con
una anisotropía fraccional disminuida en el cuerpo
(p=0.004) y la rodilla (p=0.008) del CC. Los déficits en velocidad de procesamiento y en atención
se asociaron con el volumen lesional en T2 en el
TTA anterior (p<0.01 para todos). Estos hallazgos
sugieren que la fatiga y el déficit cognitivo son
frecuentes en la EM benigna y, al menos en parte, se relacionan con el daño micro-estructural y el
volumen lesional en T2 de los tractos de sustancia
blanca que conectan las regiones corticales y subcorticales de ambos hemisferios.
■› Thalamic atrophy Is associated with development
of clinically definite multiple sclerosis
Zivadinov R, Havrdová E, Bergsland N, Tyblova M,
Hagemeier J, Seidl Z, Dwyer MG,
Vaneckova M, Krasensky J, Carl E, Kalincik T,
Horáková D.
Radiology 2013 September;268(3):831-41.
Este trabajo pretende analizar la asociación entre
el desarrollo de atrofia talámica y cortical con la
conversión a EM clínicamente definida en pacientes con Síndrome Clínico Aislado (CIS). Se
realizó un estudio prospectivo en 216 pacientes
con CIS, que se trataron con 30 μg de interferón
Beta-1a IM una vez a la semana. Se les realizó
RM basal, a los seis meses, el año y los dos años.
Se evaluaron dentro de los cuatro meses iniciales, tenían dos o más lesiones cerebrales en RM,
y dos o más bandas oligoclonales en el líquido
cefalorraquídeo. Las medidas de RM de progresión incluían número y volumen acumulado de
lesiones captantes nuevas y con mayor tamaño,
y cambios en volumen cerebral total y volumen
de sustancia gris global y regional. Tras dos años,
92 de 216 pacientes (42,6%) convirtieron a EM
clínicamente definida; 22 (56,5%) cumplían criterios de McDonald 2005 y 153 (70,8%) criterios
de McDonald 2010 para diseminación en tiempo
y espacio en RM. El tiempo medio hasta el primer brote fue de 3.1 meses, y la tasa media anual
de brotes fue de 0.46. El aumento del volumen
del ventrículo lateral (p=0.005), del acúmulo de
lesiones captantes (p=0.007), de lesiones nuevas
en T2 (p=0.009) y de lesiones con aumento de
tamaño en T2 (p=0.01), así como la disminución
del volumen talámico (p=0.009) y cerebral total
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Nº 27 - Septiembre de 2013
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Novedades Bibliográficas
(p=0.019), se asociaron con el desarrollo de EM
clínicamente definida. En el análisis de regresión
multivariable, la disminución en el volumen talámico y el aumento en el volumen del ventrículo
lateral (p=0.009) fueron las variables de RN asociadas con el desarrollo de EM. La medición de
la atrofia talámica y del aumento en la talla ventricular en los pacientes con CIS se asocia con el
desarrollo de EM clínicamente definida y podrían
ser empleadas junto con la aparición de lesiones
con captación y nuevas en T2.
13
■› Low degree of cortical pathology is associated
with benign course of multiple sclerosis
Calabrese M, Favaretto A, Poretto V, Romualdi C,
Rinaldi F, Matisi I, Morra A, Perini P, Gallo P.
Multiple Sclerosis 2013 June;19(7):904-11.
30
Aunque un menor grado de patología cortical parece asociarse con un curso más favorable de la
EM, son necesarios estudios longitudinales para
confirmar esta asociación. Se siguen 95 pacientes
con EMRR inicial (EDSS media de 1.5; duración
de la enfermedad de 3.1±1.3 años) y 45 pacientes con EM benigna (EDSS ≤3.0; duración de la
enfermedad ≥15 años, cognición normal) durante seis años, evaluando la EDSS cada 6 meses y
RM anual y al inicio. En la evaluación basal, se
detectaron 406 lesiones corticales (LCs) en 67/95
(70,5% de pacientes con EM inicial y en 24/45
(53,3%) de pacientes con EM benigna (p=0.046).
Tras seis años, se observaron nuevas lesiones corticales en 80/95 (84,2%; 518 LCs) en los pacientes con EMRR y 25/45 (55,5%; 63 LCs; p<0.001)
en las formas benignas (p entre 0.001 y 0.05).
Tras seis años, el adelgazamiento cortical había aumentado en muchas zonas en los pacientes
con EMRR, pero solo en el giro superior parietal (p=0.035) y occipito-temporal (p=0.036) de
los pacientes con formas benignas. Tras un análisis de regresión, el volumen de lesiones corticales (p=0.006) y el adelgazamiento cortical del
giro frontal medio (p<0.001), frontal superior
(p<0.001), medio temporal (p<0.001) y giro insular largo (p<0.001) fueron los predictores independientes más sensibles de un curso favorable
de la enfermedad. Nuestros datos confirman que
una patología cortical más leve es característica
de un curso más favorable de la EM. Las medidas de patología focal y difusa de sustancia gris
deberían emplearse combinadas para aumentar la
exactitud en la identificación de un curso benigno
en la EM.
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Tratamiento
■› Results from the 5-year, phase IV RENEW
(Registry to Evaluate Novantrone Effects in
Worsening Multiple Sclerosis) study
Rivera VM, Jeffery DR, Weinstock-Guttman B,
Bock D, Dangond F.
BMC Neurology 2013 July 11;13(1):80.
El RENEW (Registry to Evaluate Novantrone
Effects in Worsening Multiple Sclerosis) es un
estudio fase IV a cinco años en el cual se evalúa
la seguridad a largo plazo del tratamiento con mitoxantrona en una cohorte de pacientes de Estados Unidos con EM secundaria progresiva (SP),
progresiva con brotes (PR) y recurrente-remitente
(RR) muy activa. Se trataron 509 pacientes (395
SP, 81 RR y 33 PR) en 46 centros, cada 3 meses
según protocolo. Se realizó analítica y monitorización cardiaca durante la fase de tratamiento cada
tres meses y después anualmente, durante cinco
años. De los pacientes, 172 (33,8%) completaron
el estudio (tratamiento + seguimiento) y 337 no.
Se encontró reducción de la fracción de eyección
del ventrículo izquierdo por debajo del 50% en
27 pacientes durante la fase de tratamiento (5,3%;
n=509) y en 14 durante el seguimiento anual
(5,6%; n=250). Aparecieron síntomas y signos de
fallo cardiaco congestivo en 10 pacientes (2%, seis
durante el tratamiento y cuatro en el seguimiento).
En análisis post-hoc se observó que la dosis total
acumulada es el principal factor de riesgo asociado a cardiotoxicidad. Tres pacientes (0,6%) presentaron leucemia relacionada con el tratamiento.
Durante la fase de tratamiento presentaron amenorrea persistente el 22% (28/128) de las mujeres
con reglas regulares al inicio y el 51% (25/49) de
las que presentaban reglas irregulares previamente.
En el seguimiento anual desarrollaron amenorrea
persistente el 5% (4/73) de mujeres con reglas regulares. Los resultados del estudio RENEW fueron
consistentes con el perfil de seguridad del fármaco,
aportando información adicional sobre seguridad a
largo plazo en el tratamiento con mitoxantrona en
la EM.
■› Transdermal application of myelin peptides
in multiple sclerosis treatment
Walczak A, Siger M, Ciach A, Szczepanik M, Selmaj K.
JAMA Neurology 2013 July 1:1-6.
Se presentan los datos de un estudio a un año,
doble ciego, controlado con placebo para evaluar
Nº 27 - Septiembre de 2013
la eficacia y seguridad de la aplicación transdérmica de péptidos de la mielina en pacientes con
EMRR. Se reclutaron treinta pacientes de 18 a
55 años, a los que se les aplicó un parche cutáneo (1 mg) con una mezcla de tres péptidos de la
mielina (MBP85-99, MOG35-55 y PLP139-155).
Se analizaron el número total de lesiones activas
con captación de gadolinio por estudio y paciente, el volumen medio de las lesiones captantes,
el número acumulado de lesiones nuevas en T2,
y el cambio de volumen lesional en T1 y T2 del
inicio al final del estudio. Además, la tasa anual
de brotes en el año del estudio, la proporción de
pacientes libres de brotes y la proporción de pacientes con empeoramiento mantenido (3 meses)
en la discapacidad medida por la escala EDSS
en el mes 12. Todos los pacientes completaron el
estudio. Comparado con el placebo, el tratamiento mostró una reducción del 66,5% en el número
acumulado de lesiones captantes (p=0.02) durante
los 12 meses del estudio. La tasa anual de brotes
en los pacientes tratados fue significativamente
menor comparada con la del grupo placebo (0.43
vs 1.4; p=0.007). El tratamiento con el parche de
péptidos de la mielina fue bien tolerado, y no se
recogió ningún efecto adverso grave. En los pacientes con EMRR el tratamiento con un parche
cutáneo de péptidos de mielina redujo significativamente las medidas de actividad de la enfermedad, tanto clínicas como de resonancia, y fue
seguro y bien tolerado.
■› Natalizumab may reduce cognitive changes and
brain atrophy rate in relapsing-remitting multiple
sclerosis: a prospective, non-randomized pilot study
Portaccio E, Stromillo ML, Goretti B, Hakiki B, Giorgio
A, Rossi F, De Leucio A, De Stefano N, Amato MP.
European Journal of Neurology 2013 June;20(6):986-90.
En este estudio piloto prospectivo, no randomizado se analiza la posible eficacia del tratamiento con natalizumab frente a interferón beta en el
déficit cognitivo en los pacientes con EM. Se incluyeron 12 pacientes tratados con natalizumab
y 14 con IFNB. Se realizó evaluación cognitiva
basal y durante el seguimiento mediante el Rao´s
Brief Repeatable Battery. A todos los pacientes
se les realizó RM analizando el volumen lesional en T2, el volumen neocortical, el volumen
normalizado cerebral y el porcentaje de cambio
del volumen cerebral. Tras un seguimiento medio
de 1.5 años, el número medio de test con deterioro cognitivo fue significativamente menor en
los pacientes tratados con natalizumab (0.7±0.7
vs 1.7±1.4; p=0.031). El porcentaje de cambio
del volumen cerebral fue significativamente menor en el grupo tratado con natalizumab que el
observado en los pacientes tratados con interferón (-0.51%±0.47% vs -1.18%±0.98%; p=0.050).
Estos resultados sugieren un potencial efecto beneficioso del tratamiento con natalizumab en la
función cognitiva de los pacientes con EM, posiblemente mediado por una reducción de la atrofia
cerebral.
■› Group exercise training for balance, functional
status, spasticity, fatigue and quality of life in multiple
sclerosis: a randomized controlled trial
Tarakci E, Yeldan I, Huseyinsinoglu BE, Zenginler Y,
Eraksoy M.
Clinical Rehabilitation 2013 September;27(9):813-22.
Se realiza un estudio randomizado, simple ciego,
para determinar la eficacia de un entrenamiento
con ejercicio en grupo sobre el equilibrio, el nivel funcional, la espasticidad, la fatiga y la calidad de vida en los pacientes con EM. El grupo
activo completó un programa de ejercicio en grupo de 12 semanas bajo supervisión de un fisioterapeuta. El grupo control se incluyó en la lista de
espera. El objetivo principal del estudio fueron
los resultados en la Berg Balance Scale (BBS),
10-metre walk test (10-MWT), 10-steps climbing
test y como secundarios los resultados en la Modified Ashworth Scale, Fatigue Severity Scale
(FSS) y Multiple Sclerosis International Quality
of Life. 99 pacientes completaron el estudio. Se
encontró mejoría significativa en todas las medidas del estudio en el grupo de ejercicio (n=51;
p<0.01). En el grupo control (n=48) hubo empeoramiento en la BBS y el 10-metre walk test
(p=0.002; p=0.001) y un aumento significativo
en la FSS (p=0.002). La BBS aumentó 4.33 en el
grupo activo, mientras que disminuyó 2.33 en el
control. La duración del 10-MWT disminuyó en
2.72 segundos en el grupo de ejercicio y aumentó
1.44 en el control. Al comparar los cambios intergrupos, tanto los objetivos primarios como secundarios mostraron una mejoría significativa a
favor del grupo de ejercicio tras el entrenamiento
(p<0.05). Este estudio muestra que el ejercicio
en grupo supervisado es efectivo para mejorar el
ejercicio, el estatus funcional, la espasticidad, la
fatiga y la calidad de vida en pacientes con EM
moderada, sin empeoramiento en su situación
clínica.
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 27 - Septiembre de 2013
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Novedades Bibliográficas
■› Siponimod for patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging,
randomised, phase 2 study
Selmaj K, Li DK, Hartung HP, Hemmer B, Kappos L,
Freedman MS, Stüve O, Rieckmann P, Montalban X,
Ziemssen T, Auberson LZ, Pohlmann H, Mercier F,
Dahlke F, Wallström E.
Lancet Neurology 2013 August;12(8):756-67.
13
32
Siponimod es un modulador selectivo del tipo 1 y
tipo 5 del receptor esfingosina 1-fosfato de posología oral, con una semivida que conduce a la eliminación en 7 días. Se pretende determinar la relación
dosis-respuesta de siponimod en cuanto a sus efectos en la actividad de las lesiones cerebrales en RM
y caracterizar la seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EMRR. Se trata de un estudio fase 2,
doble ciego, con rango de dosis adaptativo. Se reclutaron adultos de 18-55 años con EMRR, en 73
centros de Europa y América del Norte. Se trataron
dos cohortes de pacientes por separado, con un análisis intermedio a los tres meses. Se randomizaron
los pacientes de la cohorte número uno para recibir
siponimod 10 mg, 2 mg, 0.5 mg o placebo (1:1:1:1)
una vez al día durante 6 meses. Los pacientes de la
cohorte número dos se randomizaron para recibir
siponimod 1.25 mg, siponimod 0.25 mg o placebo
(4:4:1) una vez al día durante tres meses. La randomización fue realizada por un sistema automatizado central, manteniendo el ciego para pacientes e
investigadores. El objetivo primario fue la relación
dosis-respuesta, evaluada mediante el porcentaje de reducción en el número mensual de lesiones
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
activas a los tres meses para siponimod respecto a
placebo. Este objetivo se analizó mediante un procedimiento de comparación múltiple en todos los
pacientes con al menos una RM a los tres meses. Se
evaluó la seguridad en todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco. Entre 30 de marzo de 2009 y 22 de octubre de 2010
se reclutaron 188 pacientes en la cohorte uno y 109
pacientes en la cohorte 2. Se encontró una relación
dosis-respuesta (p=0.0001) entre las cinco dosis de
siponimod, con una reducción de las lesiones activas a los tres meses comparando con placebo del
35% (95% IC 17-57) para siponimod 0.25 (51 pacientes); 50% (29-69) para siponimod 0.5 mg (43
pacientes); 66% (48-80) para siponimod 1.25 (42
pacientes); 72% (57-84) para siponimod 2 mg (45
pacientes) y 82% (70-90) para siponimod 10 mg
(44 pacientes). En los pacientes tratados durante 6
meses, 37 (86%) de los 43 pacientes que recibieron siponimod 0.5 mg tuvieron efectos adversos
(ocho de ellos serios), así como 48 (98%) de los 49
que recibieron siponimod 2 mg (cuatro serios), 48
(96%) de los 50 que recibieron siponimod 10 mg
(tres serios) y 36 (80%) de los 45 controles (ninguno serio). Para los individuos tratados durante
tres meses, 38 (74%) de los 51 que recibieron siponimod 0.25 tuvieron efectos adversos (ninguno
serio), así como 29 (69%) de los 42 que recibieron
siponimod 1.25 (dos serios) y 13 (81%) de los 16
controles (ninguno serio). El efecto terapéutico del
siponimod en la actividad de las lesiones en RM y
su tolerabilidad en la EMRR garantiza la continuidad de la investigación en ensayos fase III.
Nº 27 - Septiembre de 2013
Agenda
octuBRE
■› World Parkinson Congress - WPC 2013
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 1-4 octubre 2013.
Más información: http://www.worldpdcongress.org
■› 27th Annual PSG symposium on etiology,
pathogenesis, and treatment of parkinson’s disease
and other movement disorders
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 1 octubre 2013.
Más información: http://parkinson-study-group.
org/docs/27th_Symposium/Program_Agenda_
DRAFT_3.14.13.pdf
›
■ 29th Congress of the European Committee
for Research and Treatment in Multiple
Sclerosis (ECTRIMS)
Ciudad: Copenhague (Dinamarca).
Fecha: 2-5 octubre 2013.
Más información: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/02/97/-/29th-congress-of-theeuropean-committee-for-research-and-treatment-inmultiple-sclerosis-ectrims
›
■ XX Curso Nacional de Trastornos
del Movimiento
Ciudad: Zaragoza (España).
Fecha: 4-5 octubre 2013
Más información: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/04/112/-/xx-curso-nacional-detrastornos-del-movimiento
■› 26th ECNP Congress
Ciudad: Barcelona (España).
Fecha: 5-9 octubre 2013
Más información: http://www.ecnp.eu/Congress2013/ECNP%20Congress.aspx
■› American Neurological Association Annual Meeting
Ciudad: New Orleans (USA).
Fecha: 13-15 octubre 2013.
Más información: http://www.aneuroa.org
›
■ 67th Annual Meeting of the American Academy
of Cerebral Palsy and Developmental Medicine
Ciudad: Milwaukee (USA).
Fecha: 16-19 octubre 2013.
Más información: http://www.aacpdm.org/meetings/
future-meetings
NOVIEMBRE
■› Congreso de la Sociedad Portuguesa de Neurología
Ciudad: Lisboa (Portugal).
Fecha: 6-9 noviembre 2013.
Más información: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/11/06/108/-/congreso-de-la-sociedad-portuguesa-de-neurologia
■› EANS Annual Meeting 2013
Ciudad: Tel Aviv (Israel).
Fecha: 11-14 noviembre 2013.
Más información: http://www2.kenes.com/eans2013/
meeting/Pages/Welcome.aspx
■› LXV Reunión Anual de la SEN
Ciudad: Barcelona (España).
Fecha: 19-23 noviembre 2013.
Más información: http://www.sen.es/reunion2013
DICIEMBRE
›
■ XX WFN World Congress on Parkinson’s Disease
and Related Disorders
Ciudad: Geneva (Suiza).
Fecha: 8-11 diciembre 2013.
Más información: http://www.kenes.com/parkinson
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Nº 27 - Septiembre de 2013
33
Normas de publicación
Envío de manuscritos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación
a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de
Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico (informacion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con
una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados
para publicación o simultáneamente sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de
Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el
Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo
los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días
a partir de la recepción del citado informe.
Secciones de la revista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta
la fecha sobre éste.
13
Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones
originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica,
epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.
La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán
8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
34
Originales breves (notas clínicas): trabajos originales de
experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos
clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5
folios y 4 figuras y/o tablas.
Cartas al director: comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que,
por su extensión o características, puedan ser resumidas en un
texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10
citas bibliográficas.
Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una página
de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación.
Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos,
cursos y reuniones relacionados que se remitan.
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Presentación y estructura
de los trabajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio
(30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con
un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas
correlativamente.
Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado
en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos
podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del
estudio.
Primera página: en la primera página figurarán en el orden
que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en
castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés,
con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.
Bibliografía: las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto, con numeración correlativa en superíndices,
vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán según las normas de Vancouver disponibles en http://
www.icmje.org
Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos
colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es
necesario tener la autorización para su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparencia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas.
No remita fotocopias.
Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en
formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o
tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción
del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.
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