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Revista chilena de nutrición
versión On-line ISSN 0717-7518
Rev. chil. nutr. v.31 n.1 Santiago abr. 2004
doi: 10.4067/S0717-75182004000100003
Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003, pags. 25-30
ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN
DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y TRATAMIENTO DE LA
FENILQUETONURIA (PKU)
DIAGNOSIS, CLINICAL AND TREATMENT OF
PHENYLKETONURIA (PKU)
Verónica Cornejo E., Erna Raimann B.
Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, INTA, Universidad de Chile.
Dirección para correspondencia
Abstract
The hyperphenylalaninemias (HPHE) are produced by a deficiency or an absence
of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) that metabolizes phenylalanine
(Phe) to tyrosine (Tyr), accumulating Phe in blood and brain and producing
progressive central nervous system damage. If it is not diagnosed and treated
early it produces later on mental retardation. A late diagnosis causes behavior
problems, teguments hypopigmentation, seizures and mousy odor. The neonatal
diagnosis and an early start of the nutritional treatment have extensively
demonstrated the prevention of neurologic sequelae. The diet consists in
restricting the Phe intake to 250 and 350 mg per day, to maintain blood Phe
levels below 10 mg/dl. The diet prohibits foods of animal origin (meat, chicken,
fish, between others) and restricts cereals, fruits and vegetables. A formula
without Phe is necessary to give high value protein. Because of the restriction of
natural foods many nutrients are not given with the diet and their
pharmacological supplementation, or through the formula, is necessary. The diet
has to be maintained during the whole life, if discontinued it causes
hyperphenylalaninemia and produces behaviour problems and attention deficit
producing demyelinization, with revertion of symptoms if the diet is introduced
again to decrease blood Phe levels to less than 10 mg/dl.
Keywords: Phenylketonuria, hyperphenylalaninemias, phenylalanine,
Resumen
Las hiperfenilalaninemias (HFA) se producen por una deficiencia o ausencia de la
enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH) la que metaboliza la fenilalanina (FA) en
tirosina (TIR), acumulándose la FA en la sangre y el cerebro, causando un daño
progresivo en el sistema nervioso central, que posteriormente se traduce en un
retardo mental profundo si la enfermedad no se diagnostica y trata
oportunamente. Un diagnóstico tardío causa alteraciones conductuales,
hipopigmentación de tegumentos, convulsiones y olor a humedad. Se ha
demostrado ampliamente que el diagnóstico durante el período neonatal y la
instauración del tratamiento nutricional adecuado previene las secuelas
neurológicas. La dieta consiste en restringir la ingesta de FA entre 250 y 350 mg
al día, manteniendo el nivel plasmático de FA bajo 10 mg/dL. La dieta prohibe
alimentos de origen animal (carne, pollo, pescado, entre otros) y restringe los
cereales, frutas y verduras, siendo necesario un sustituto lácteo sin FA que aporte
las proteínas de alto valor biológico. Producto de la restricción de alimentos
naturales, diversos nutrientes no son aportados adecuadamente por la dieta,
siendo necesaria su suplementación farmacológica o a través de la leche sin FA.
La dieta debe mantenerse durante toda la vida, su suspensión causa
hiperfenilalaninemia la que se traduce en cambios conductuales, déficit atencional
producto de una desmielinización, síntomas que se revierten al retomar la dieta
restringida la que disminuye el nivel de FA bajo 10 mg/dL.
Palabras claves: fenilquetonuria, hiperfenilalaninemias, fenilalanina,
INTRODUCCION
Las hiperfenilalaninemias (HFA) se producen por el déficit o ausencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa (FAH) (codificada en el gen 12q22-q24.1), la que cataliza
la reacción de fenilalanina (FA) a tirosina (TIR) (figura 1). El 1% a 2% de las HFA
se producen por un defecto en el sistema cofactor de esta enzima, siendo el más
frecuente el déficit de dehidropteridina reductasa (DHPR). Se ha clonado los
genes que codifican los distintos segmentos de este sistema cofactor. El gen de
dehidropteridina reductasa, que es la enzima que recicla la tetrahidrobiopterina
(BH4), se encuentra localizado en 4 p15.1-p16.1. Las enzimas que producen el
BH4, la GTP-ciclohidrolasa se localiza en 14 q11 y la 6-piruvoiltetrahidropterina
sintetasa aún no ha sido mapeada (1). En Chile la mutación IVS10 tiene una
frecuencia del 21.1%, similar a la detectada en España (2,6). Su herencia es
autosómica recesiva, existiendo un riesgo de recurrencia de un 25%.
Las HFA se clasifican de acuerdo al nivel de FA plasmática, a la tolerancia a la
ingesta de este aminoácido y a la actividad enzimática residual:
•
Fenilquetonuria (PKU) clásica: El nivel plasmático de FA se encuentra
sobre los 20 mg/dL (su valor en un individuo normal es inferior a 2 mg/dL), con
un TIR menor de 0.8 mg/dL (el valor en un individuo normal es de 1 a 1.5
mg/dL), presencia de fenilquetonas en orina y una actividad de la FAH inferior a
1%. Tienen una tolerancia a FA dietaria menor de 20 mg/kg/día.
•
PKU moderada: Presentan un nivel de FA en el plasma de 4 a 19 mg/dL,
con un TIR en el rango normal, la actividad de la FAH es del 3 al 50% y tienen
tolerancia a la FA de 20 a 25 mg de FA/kg/día.
•
PKU leve : Tienen niveles séricos de FA de 4 a 10 mg/dL y toleran
ingestas de FA mayor de 50 mg/kg/día.
•
HFA leve: Presentan niveles de FA plasmática de 4 a 10 mg/dL, el nivel
de TIR es normal, la actividad de la FAH es mayor del 50%, la que se normaliza
después de los 6 meses. No requieren de una dieta.
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
El cuadro clínico se manifiesta desde los primeros meses de vida con falta de
interés por el medio, convulsiones, espasmos masivos con hipsarritmia en el
trazado electroencefalográfico, eczema rebelde al tratamiento farmacológico,
cabello, ojos y piel más claro que los de sus progenitores y olor a humedad
producido por la excreción del ácido fenilacético. Alrededor de los 6 meses se
hace evidente el retardo en el desarrollo psicomotor. En el niño mayor hay graves
trastornos de conducta como agresividad, hiperactividad, rabietas, conductas
autodestructivas y actitudes autistas. Los adultos PKU tienen regresión intelectual
y deterioro neurológico asociado a una desmielinización (1).
El aumento de FA en la sangre inhibe competitivamente el transporte de
aminoácidos aromáticos, aminoácidos dibásicos y neutros a través de membranas
celulares, incluyendo la barrera hematoencefálica y el plexo coroídeo. La HFA en
el cerebro reduce las concentraciones de aminoácidos intraneuronales e inhibe
competitivamente la hidroxilación de TIR y de triptófano, disminuyendo la síntesis
proteica, afectando la proliferación dendrítica temprana y la mielinización,
aumentando por consecuencia el reciclaje de mielina e inhibiendo la síntesis de
serotonina, dopamina y norepinefrina (3)
Se ha demostrado ampliamente que el diagnóstico antes del mes de vida previene
el daño neurológico. En 1963 se iniciaron los programas de detección neonatal
para PKU en los países desarrollados utilizando la prueba de Guthrie (5),
desapareciendo esta patología como causa de retardo mental. Se ha estimado
una incidencia global de 1:10.000 recién nacidos vivos (RNV) la que varía según
el grupo étnico estudiado. En Japón es de 1:110.000 RNV y en Turquía de
1:6.000 RNV por una alta consanguinidad (1). En Chile se ha logrado determinar
la incidencia de PKU clásica en 1:21.509 RNV, y en las HFA de 1:14.416 RNV (4).
En la actualidad se ha descrito más de 500 mutaciones encontrándose una
correlación del fenotipo con el genotipo en el 79%. Diversos estudios han
permitido asegurar que el genotipo y las mutaciones en la FAH es el principal
determinante del fenotipo metabólico en la mayoría de los pacientes con déficit de
la enzima FAH. Otros investigadores han encontrado que algunas mutaciones,
específicamente la I65T e Y414C, aparecen en todos los fenotipos metabólicos,
concordando sin embargo que la mayoría de las mutaciones en la FAH confieren
un fenotipo consistente en PKU. El análisis de mutaciones de la FAH aporta una
valiosa información facilitando la entrega de un adecuado consejo genético a la
familia (7,8).
Estudios prospectivos en niños PKU detectados precozmente que abandonaron la
dieta a los 6, 8 y 12 años, demostraron que la HFA provocó una disminución del
coeficiente intelectual, cambios de conducta, déficit atencional y la resonancia
nuclear magnética de cerebro presentaba alteraciones en la mielinización. Sin
embargo, estos síntomas desaparecían al instaurar la dieta nuevamente (9-11).
Considerando estos hallazgos se recomienda mantener la dieta durante toda la
vida, especialmente en las mujeres PKU por el efecto teratogénico que tiene la
HFA sobre el feto. Se ha podido determinar que al mantener los niveles de FA
sobre 6 mg/dL durante el embarazo, el feto puede presentar microcefalia, bajo
peso de nacimiento (<2.500 g), cardiopatía congénita y retardo mental; pero si el
tratamiento dietético estricto se inicia antes de la concepción se previenen todos
estas secuelas (12,13).
TRATAMIENTO
Consiste en una dieta restringida en FA que al ser instaurada desde el período
neonatal previene el retardo mental. La dietoterapia consiste en restringir la
ingesta de FA a 250 a 500 mg/día (dieta normal aporta 3.000 a 5.000 mg/día),
siendo el objetivo principal mantener el nivel de FA en sangre entre 2 y 10 mg/dl
(120 - 600 uM/L), demostrándose que estos niveles de FA permiten un
crecimiento y desarrollo normal en los niños PKU (14,15).
El consejo de investigaciones médicas (Medical Research Council) ha normado que
todo niño con PKU que tenga el nivel de FA sobre 10 mg/dl con una dieta normal,
debe iniciar una dieta restringida en FA (16).
La dieta prohibe alimentos de origen animal por su alto contenido de FA y
restringe la ingesta de cereales, frutas y verduras (tabla 1). El sustituto lácteo
especial sin FA es esencial por ser la única fuente de proteínas de alto valor
biológico que reciben. Se han formulado diversos alimentos con bajo contenido en
proteínas (fideos, galletas, pan, chocolates, entre otros), los que proporcionan
calorías adicionales, logrando saciedad y evitando trasgresiones a la dieta en los
niños mayores (17).
En la primera semana del tratamiento se suspende la lactancia materna y se
entrega el 100% del líquido requerido como fórmula especial sin FA
(150ml/kg/día). Se completa el aporte de calorías con maltosa dextrina y aceite
de soya de acuerdo a las recomendaciones según el sexo, edad y peso real (tabla
2). Semanalmente se mide el nivel de FA en sangre con el método de inhibición
bacteriana de Guthrie (5) y según este nivel se realiza el ajuste de ingesta de FA.
La prescripción consiste en entregar la fórmula especial y luego colocar al niño al
pecho, actividad que se repetirá cada 3 horas (18).
Protocolo de evaluación del nivel de FA en sangre cuando se utiliza
lactancia materna:
* Si el nivel de FA se encuentra entre 2 - 6 mg/dL se mantiene la prescripción.
* Si está bajo 2 mg/dl, se disminuye la fórmula especial en 25%, aumentando
indirectamente el volumen de leche materna y la cantidad de FA dietaria.
* Si el nivel de FA en sangre está entre 6 y 10 mg/dL, se aumenta el volumen de
la fórmula especial sin FA en 25%, y se disminuye de forma indirecta la ingesta
de leche materna.
* Si el nivel de FA se encuentra sobre 10 mg/dl, se aumenta la fórmula en 50%
del total de líquidos prescritos, según el peso real del niño.
El Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) de la Universidad de
Chile, desde hace 8 años utiliza la lactancia materna como parte del tratamiento
en la PKU, observando que hasta el 4° mes de edad la leche materna aporta el
50% de las proteínas, calorías y FA, se mantiene el nivel de FA en sangre bajo de
6.0 mg/dL y que al 6to mes de edad, el 74% de los niños PKU estaban aún en
lactancia materna y fórmula especial (19).
La dieta por sí sola no proporciona en forma adecuada nutrientes tales como el
zinc, selenio, fierro, cobre, cromo, vitamina B12 y calcio, siendo necesario su
suplementación a través de fármacos o el sustituto lácteo sin FA (20,21). Otros
nutrientes con posibilidad de estar en déficit son los ácidos grasos esenciales:
araquidónico (AA) y docosahexaenoico (DHA). Considerando el importante rol que
juegan estas grasas en las estructuras de tejidos como retina y cerebro se ha
sugerido mantener una razón entre linoléico y alfa linolénico de 1:15, para
fomentar la síntesis de AA y DHA a partir de estos precursores (22-27).
Se ha reportado que niños PKU en dieta estricta tienen desmineralización ósea
aumentándose el riesgo de hacer fracturas (28,29).
La deficiencia de TIR ocasiona una disminución de la síntesis de dopamina y
noradrenalina debido a que el transportador de aminoácidos neutros hacia la
barrera hematoencefálica tiene mayor afinidad por la FA, disminuyendo el ingreso
de los aminoácidos neutros (triptófano y tirosina). Con estos hallazgos se ha
sugerido suplementar con TIR (100-300 mg/kg/día) para mantener su nivel en
sangre sobre 0.8 mg/dl (50-100 uM/L) (30,31).
El aumento de FA plasmática durante el seguimiento se puede producir por la
presencia de infecciones (catabolismo), por un ayuno prolongado, por cirugías, o
por trasgresiones alimentarías (32). La dietoterapia en este período consiste en
disminuir la ingesta de FA en un 25%, aumentar el volumen de fórmula la sin FA
para promover la síntesis proteica y aumentar la ingesta de energía, lográndose el
balance metabólico deseado (33).
En la PKU materna la dieta es tan estricta como en lactantes, debido a que la FA
tiene una gradiente positiva desde la placenta al feto, lo que implica que si el
nivel de FA de la madre es de 4 mg/dL, el feto tendría 1 a 2.5 veces más FA en
sangre. Para prevenir el efecto teratógeno de la HFA se recomienda iniciar la dieta
restringida en FA dos meses antes de la concepción y mantenerla durante todo el
embarazo. La dieta debe aportar entre 6 y 10 mg/kg/día de FA y 1.0 a 1.5 g de
proteínas por kilo de peso provenientes de la fórmula sin FA. Las calorías y otros
nutrientes se adecuan según edad y peso por trimestre del embarazo (33).
Es necesario medir el nivel de FA cada semana y mantenerlo bajo 4 mg/dl,
controlar la TIR plasmática mensualmente, asegurándose que esté sobre 0.8
mg/dl; si es menor se recomienda suplementar con 300-400 mg/día (tabla 3)
(32).
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