Download Procolipasa se secreta como una proteína compuesta por 101

El
rol
de
apolipoproteína
la
enterostatina
y
la
AIV
en
de
la
el
control
ingesta alimentaria.Resumen.
La
procolipasa
se
secreta
compuesta por 101 aminoácidos.
como
una
proteína
En la luz intestinal, la
procolipasa es activada por la tripsina y escindida para
formar la colipasa forma activa y el
amino terminal.
pentapéptido desde el
Este pentapéptido es la enterostatina. La
síntesis de procolipasa pancreática es estimulada por una
dieta alta en grasas.
Una gran cantidad de evidencia ha
sido recogida en la última década demostrando el papel de
la
enterostatina
alimentos,
aspecto
en
de
revisión.
en
la
inhibición
particular,
la
la
enterostatina
de
ingesta
será
la
de
ingesta
de
grasa.
discutido
Este
en
esta
Otras funciones de enterostatina tales como la
inhibición de la secreción de insulina, no lo serán. La
apolipoproteína
AIV
intestino humano.
secreción
de
demostrar
una
proteína
sintetizada
por
el
Similar a procolipasa, la síntesis y
apo
absorción de grasa.
en
es
que
AIV
son
también
estimulados
En 1992, Fujimoto et al.
la
apo
AIV
es
una
señal
por
la
los primeros
de
saciedad
secretada por el intestino delgado después de la ingestión
de
una
comida
grasa.
Posteriormente,
esta
observación
inicial fue seguida por una serie de estudios que apoyan el
papel
de
apo
alimentos.
AIV
en
la
inhibición
de
la
ingesta
de
Esta revisión discutirá el papel de la apo AIV
en la inhibición de la ingesta de alimentos.
Descubrimiento de la enterostatina
La procolipasa es un péptido simple constituido por 101
aminoácidos,
En
presencia
de
1
tripsina,
procolipasa
es
hendida en la forma activa de la colipasa y en un amino
terminal
pentapeptido
(enterostatina).
La
enterostatina
tiene una secuencia conservada de X-pro-Y-pro-arg en todos
los mamíferos examinados hasta ahora. Hay tres formas de
enterostatina:
Val-Pro-Asp-Pro-Arg
(VPDPR),
Ala-Pro-Gly-
Pro-Arg (humana APGPR), y Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR), Así
la enteroestatina es una familia de péptidos que pueden
producir diferentes isoformas en diferentes especies tales
como las ratas.
Inhibición
de
la
ingesta
de
grasas
por
la
reportaron
por
enterostatina.En
1988
Erlanson-Albertsson
primera
vez
que
significativamente
la
y
la
Larsson
enterostatina
ingesta
de
comida
disminuía
cuando
se
la
administraba intraperitonealmente. In 1991, Shargill y col.
Mostraron
que
la
enterostatina
administrada
dentro
del
tercer ventrículo también inhibía la ingestión de comida y
que esta acción inhibitoria era dosis dependiente. Solo una
pequeña
dosis
de
enterostatina
fue
requerida
para
la
inhibición de la ingesta de alimentos mientras que altas
dosis eran inefectivas. También en el mismo año ErlansonAlbertsson
y
col.
Demostraron
que
la
administración
intracerebroventricular de enterostatina en ratas SpragueDawley (SD) inhibía específicamente la ingestión de comida
alta
en
grasas,
y
que
esta
inhibición
era
dosis
dependiente. La dosis óptima de enterostatina fue 200ng y
el péptido de enterostatina intacto fue requerido para esta
acción
inhibitoria.
En
otro
estudio,
Okuda
y
col.
Demostraron que la administración intraperitoneal inhibía
la ingesta en ratas
se
le
ofreció
la
Osborne-Mendel (OM) cuando al animal
opción
de
elegir
una
comida
rica
en
grasas, carbohidratos o proteínas. Aunque la enterostatina
2
inhibía la alimentación grasa en ambas, las ratas SD y las
OM, esto no fue así en las ratas S5B/PI, las cuales son
resistentes a obesidad inducida por la alimentación alta en
grasas. Okada y col. Encontraron que la actividad de la
procolipasa en jugos pancreáticos estaba incrementada en
las ratas S5B/PI comparadas con las ratas OM alimentadas
con
dietas
bajas
en
grasas
o
altas
en
grasa.
Así,
es
posible que las ratas S5B/PI tengan un nivel basal mas alto
de procolipasa, y entonces de enterostatina, no inhibiendo
la ingesta de grasa con enterostatina adicional, entonces
se demostró que la inhibición de la ingesta de grasa es
fisiológica y tiene una dosis optima.
A
pesar
de
que
hay
aplastante
evidencia
de
que
la
enterostatina inhibe el consumo de dietas altas en grasas,
hay algunos estudios que podrían argumentar en contra. Rice
y
Corwin
estudiaron
el
efecto
de
la
administración
periférica de enterostatina sobre el consumo de una dieta
alternativa alta en grasas, mezclada con la diete estándar
de los animales. Ellos encontraron que la enterostatina no
tiene efecto en el
consumo de la comida mezclada con la
alta en grasas en ratas no ayunadas. Sin embargo cuando
Corwin
y
sus
colaboradores
estudiaron
el
efecto
de
la
enterostatina en las ratas ayunadas, ellos encontraron que
la
enterostatina
redujo
significativamente
la
ingesta
estancaren las ratas que fueron ayunadas durante la noche.
Así
Corwin
y
sus
colaboradores
concluyeron
que
la
enterostatina podría no jugar un rol significativo en el
control de la ingesta
de comida que es estimulada por
alimentos alternativos provistos periódicamente en forma
adicional a la dieta balanceada estándar.
Como puede la evidencia aplastante que sustenta el rol de
la enterostatina
en
ratas
en la inhibición de la ingesta de grasas
ayunadas
conciliarse
3
con
el
hecho
de
que
la
enterostatina parece no tener efecto en la ingesta de grasa
no ayunadas?
La respuesta debe estar en la naturaleza bifásica de la
inhibición de la ingesta de grasa por la enterostatina . En
ratas ayunadas la secreción de procolipasa por el páncreas
es
baja,
haciendo
al
animal
administración de enterostatina
mas
sensible
exógena. Sin
a
la
embargo en
ratas no ayunadas, porque la secreción de procolipasa es
probablemente bastante mas alta, la enterostatina exógena
adicional puede no tener efecto en la ingesta de grasa
desde que la inhibición de la ingesta de grasa por la
enterostatina
es
bifásica
y
alcanza
Mientra que casi no hay dudas
en
el
control
de
grado
optimo.
de que la enterostatina
inhibe la ingesta de grasas en
fisiológico
un
ratas ayunadas, su rol
la
ingesta
de
grasa
en
animales alimentados ad libitum aun resta ser explorado.
Origen de la enterostatina circulante.Mientras que la evidencia presentada sustenta el rol de la
enterostatina en la inhibición de la ingesta de comida en
ratas ayunadas cuando es administrada tanto periféricamente
como
centralmente
algunos
investigadores
cuestionan
el
significado fisiológico del control de la ingesta de grasa
por
la
enterostatina,
ya
que
es
dudoso
que
algo
de
enterostatina pueda atravesar la barrera mucosa y entrar a
la circulación. Apoyando esta noción están los dato de
Boura
y
Col
que
demostraron
que
la
enterostatina
es
degradada por las peptidasas de la membrana intestinal.
Interesantemente Mei y Erlanson-Albertsson demostraron que
la
infusión
intraduodenal
de
enterostatina
inhibe
significativamente la ingesta de una dieta alta en grasa en
ratas
y
que
los
efectos
con
una
dosis
óptima
de
enterostatina eran bifásicos. Así, la cuestión de cómo la
4
enterostatina
luminal
puede
inhibir
el
consumo
en
gran
parte ha sido demostrado pero no completamente aún.
Una
importante
avance
en
la
investigación
de
la
enterostatina del desarrollo de Elisa usando el anticuerpo
directo
hacia
C-Terminal
del
pentapéptido
procolipasa
humana (APGPR) este anticuerpo reconoce la secuencia de
APGR y no reacciona con la procolipasa intacta humana.
Sin embargo del anticuerpo reacciona con la enterostatina
de la rata (VPGPR) con el límite de detección para VPGPR
alrededor de 4 n mol/litro. Utilizando la técnica ELISA Mei
y Col estudiaron los cambios en plasma de enterostatina en
respuesta a la comida con diferentes contenido de grasa en
ratas SD.
Primero ellos demostraron la presencia de
enterostatina
inmunorreactiva en plasma. Esta inmunoreactividad parece
ser
para
enterostatina
degradación
.Segundo
y
la
no
para
sus
enterostatina
productos
de
plasmática,
se
incrementa significativamente después de comer comida que
contenga
grasa,
y
el
incremento
era
significativamente
mayor, con comidas con alto contenido de grasas que con
comidas con bajo contenido graso. La presencia o ausencia
de sacarosa en las comidas altas en grasa no cambiaba la
respuesta
de
demostraron
que
enterostatina
los
cambios
en
en
plasma.
plasma
de
Met
y
col.
enterostatina
después de comer comida altas en grasa fueron comparables a
los
cambios
observados
por
ellos
después
de
la
administración endovenosa de enterostatina lo cual inhibía
de la ingesta de comida significativamente.
Esta importante observación implica que la enterostatina es
fisiológicamente importante en la inhibición de la ingesta
de comida. Otra observación resultante del experimento de
Mei es que la albúmina aparece ligada a la enterostatina.
El significado de esta observación no es claro y necesita
mayor estudio,
5
Un numero de recientes reportes ha demostrado la presencia
de ARN m (por hibridación in situ) para procolipasa y la
proteína de la procolipasa (por inmunohistoquímica) en el
estomago de las ratas y en el intestino delgado .En el
estomago, fue observado con células principales encontradas
en
la
región
fúndica.
Adicionalmente
Sorhede
y
col.
Encontraron una considerable cantidad (2uM) de colipasa en
los jugos gástricos. Winzell y col. Clonaron y secuenciaron
la procolipasa gástrica de las ratas y encontraron que la
secuencia de la cadena de DNA para procolipasa gástrica era
idéntica a la procolipasa pancreática y que el alimento
alto en grasas disminuiría la expresión de la procolipasa
gástrica.
Sorhede
y
mucosa
gástrica.
moleculares
col
de
también
la
aislaron
Ellos
enterostatina
encontraron
enterostatina
las
(APGPR,
desde
tres
VPGPR
la
formas
y
VPDPR)
presentes en la mucosa gástrica. Lin y col. Compararon la
eficacia de las tres diferentes formas de enterostatina en
la inhibición de la ingesta de grasas y mostraron que ellas
eran todas activas dentro del mismo rango molar, siendo
APGPR un poco mas efectiva en dosis mas bajas que VPDPR y
VPGPR.
Winzell
y
col
propuso
que
la
colipasa
gástrica
podría jugar un rol en la preparación de la lipólisis en la
digestión de las grasas y que la enterostatina gástrica
podría estar comprometida en el comienzo de la saciedad.
Pese a que todas estas sugerencias son muy interesantes y
provocativas,
requieren
ser
ellas
son
mayormente
principalmente
exploradas
conjeturas
con
y
experimentos
fisiológicos.
Usando inmunohistoquímica inmunorreactivos de enterostatina
fueron localizados en las células endocrinas del antro y el
duodeno. Interesantemente ninguna proteína procolipasa pudo
ser
identificada
en
estas
células.
Por
hibridación
mostraron la presencia de procolipasa m RNA en el duodeno
6
de la rata. Así, Sorhede y col. Propusieron dos posibles
explicaciones
1.
la
enterostatina
es
producida
intracelularmente por la hidrólisis de la procolipasa y 2.
la enterostatina es producida por otro péptido o proteína
en las células endocrinas del intestino independientemente
de la procolipasa.
Que la enterostatina
hidrólisis
de la procolipasa no es comprobable ya que loa
anticuerpos
reacción
es producida intracelularmente por
contra
en
las
colipasa
células
fallan
en
endocrinas
demostrar
del
alguna
intestino.
Sin
embargo la posibilidad que la enterostatina se produzca
desde otro péptido o proteína en las células del intestino
independientemente
de
probable,
la
pero
en
la
procolipasa
actualidad
no
es
tenemos
ciertamente
información
acerca de esto.
Usando un test especifico ELISA para VPDPR Imamura y col.
Recientemente demostraron que hay LPDPR en orina de ratas,
que no es específicamente VPDPR, pero es, en cambio un
péptido diferente similar a VPDPR.
¿Esta la enterostatina involucrada en el control
de la ingesta alimentaria?
Nosotros
creemos
laboratorios
demostraron
de
que
que
hay
buenas
evidencias
Erlenson-Albertsson,
la
enterostatina
y
inhibe
desde
Bray
la
y
los
York
ingesta
de
grasas en ratas previamente ayunadas y que este efecto es
aparentemente independiente de la vía de administración ya
sea periférica o central.
Los efectos de las variadas formas de enterostatina en la
ingesta de comida han sido bien resumidos por Sorhede en su
tesis y son resumidos en la tabla 1 de esta revisión.
Berger y col. Han reportado recientemente la ligadura de la
enterostatina
a
una
proteína
7
(53Kda)
en
una
línea
de
células neuroepiteliales humanas pero la demostración de un
receptor in vivo en el cerebro no ha sido reportado. Sin
embargo
para
concluir
que
la
enterostatina
juega
un
importante rol fisiológico en la inhibición de la ingesta
de grasas es probablemente aun cuestionable en este tiempo
en
vista
de
colegas.
los
estudios
Mientras
enterostatinas
entendimiento
ha
de
el
realizados
test
sido
ELISA
muy
cómo
los
útil
por
para
para
niveles
Corwin
las
sus
variadas
obtener
de
y
un
mejor
enterostatina
en
sangre y tejidos
varían en diferentes estados fisiológicos
y
es
patológicos,
cautelosamente
porque
prudente
la
interpretar
potencial
estos
reactividad
datos
cruzada
hacia péptidos o proteínas que no ha sido testeada cuando
estos estudios fueron establecidos. Pese a estas reservas
el descubrimiento de la enterostatina y el entendimiento de
su
rol
en
la
descubrimientos
inhibición
de
grandiosos
la
e
ingesta
de
importantes
grasas,
en
el
son
trabajo
corriente concerniente al control de la ingesta alimentaria
y la patogénesis de la obesidad.
Apolipoproteina AIV como factor de saciedad.Apo AIV fue descubierta hacia aproximadamente 22 años pero
su
rol
fisiológico
no
ha
sido
determinado
en
forma
definitiva hasta el momento. Los expertos in vitro han
sugerido
roles
metabolismo
para
la
lipoproteico
apo
pero
en
no
cierto
han
aspecto
tenido
del
evidencia
directa que certifique que la apo AIV juega tales roles in
vivo. El relevamiento fisiológico de los estudios in Vitro
están aún cuestionados desde que la apo AI puede actuar un
rol fisiológico similar al descripto para la apo AIV y apo
AI está presente en una concentración más alta en sangre
que la apo AIV.
Recientes estudios in vivo han dado evidencia que la apo
8
AIV puede estar envuelta en la inhibición de la ingesta de
alimentos después de la ingestión de grasas.
Fujimoto y col. lo demostraron con la infusión IV de suero
salino a través de catéteres arteriales de 3.90+/- 0.40 g
durante los primeros 30 min luego de la realimentación
en
ratas ayunadas por 24 hs. (Tabla 2). La infusión de linfa
intestinal
en
el
ayuno
recolectada
desde
la
fístula
linfática de las ratas tuvo un efecto muy pequeño comparado
con la infusión salina en las ratas ayunadas por 24 hs (ver
tabla 2).En contraste, cuando se comparo la linfa de ayuno
las muestras de linfa mesentérica colectadas durante la 6ta
a 8va hrs. de la infusión de dieta lipídica (absorción
activa
de
lípidos)
se
suprimió
marcadamente
la
ingesta
durante los primeros 30 min (P< 0.01).Esta supresión de
ingesta
de
comida
no
fue
observada
en
los
30
min
subsiguientes.
El hecho de que la linfa intestinal recolectada de las
ratas durante la absorción de las grasas inhibe la ingesta
de comida es interesante porque parece indicar que uno o
mas
factores
absorción
en
activa
la
de
linfa
son
grasas
modificados
que
realmente
durante
la
inhibe
la
absorción de la grasa.
El contenido lipídico de la linfa aumenta de 10 a 15 veces
durante la absorción de grasa haciendo esto posible que los
lípidos presentes en la linfa inhiban la ingesta de comida.
Para testear si el contenido de lípidos en la linfa es el
responsable de reducir la ingesta de comida en las ratas
ayunadas
por
24
hrs.,
las
ratas
fueron
infundidas
intravenosamente con una solución lipídica.
Cuando 2 ml de una solución lipídica 2% conteniendo 42 umol
de triglicéridos y 3.1 umol de fosfolípidos (composición
comparable con la linfa recolectada durante la absorción
activa
de
lípidos)
fue
infundida
intravenosamente,
la
ingesta de comida no se suprimió (tabla 2) este resultado
9
indico que los efectos anoréxicos de la linfa probablemente
no
fue
debido
a
su
contenido
lipídico.
Si
no
es
el
contenido lipídico de la linfa el que inhibe la ingesta de
comida, concluimos que puede ser la APO AIV en la linfa la
responsable,
desde
que
la
APO
AIV
es
la
única
apolipoproteína secretada por el intestino delgado que es
marcadamente estimulada por la
ingestión lipídica. Para
validar que APO AIV inhibe la ingesta de comida, estudiamos
el efecto de la deficiencia en la linfa de APO AIV en la
alimentación. Como muestra la tabla 2 la linfa tratada con
suero
de
cabra
normal
suprime
la
ingesta
de
comida
significativamente en los primeros 30 min. En contraste la
linfa que fue tratada con antisuero APO AIV no tuvo efecto
en la ingesta de comida –el animal consumió una cantidad de
comida similar a la consumida por los controles salinos. En
contraste, la linfa tratada con antisuero APO AI fue tan
efectiva como la linfa no tratada, en la inhibición de
ingesta
de
comida.
Luego,
200ug
de
APO
AIV
o
APO
AI
disueltos en 2 ml de solución fisiológica fueron infundidos
intravenosamente en ratas ayunadas por 24 hrs. Como se
muestra
en
fisiológica)
la
tabla
2,
suprime
200
la
ug
de
APO
ingesta
AIV
(una
de
dosis
comida
significativamente y en igual grado que la linfa colectada
durante seis a ocho horas de infusión lipídica (P<0.01, apo
AIV
vs.
linfa
ayunada).
La
alimentación
fue
significativamente suprimida por 135 ug apo AIV (P<0.01),
pero el efecto fue menor que 200 ug de apo AIV (P<0.01).
Una pequeña dosis de 60 ug apo AIV, igual a la cantidad en
la linfa ayunada, no suprimió la alimentación. En contraste
200 ug de apo AI no tuvo efecto en la ingesta de comida.
Ninguna reacción no fisiológica incluyendo sedación ataxia
o hipertermia fue observada luego de apo AIV y la infusión
de linfa. Estas serie de estudios fisiológicos nos permiten
concluir que la apo AIV es una señal circulante enviada por
10
el intestino delgado en respuesta a la alimentación grasa y
es la mediadora de los efectos anoréxicos de una comida
lipídica. Esta función es única de la apo AIV y no es
compartida por
la apo
AI. Este
es un punto importante
porque todas las funciones que son asignadas a la apo AIV
en los estudios in vitro pueden también ser asignadas a la
apo AI a pesar de que la concentración de plasma apo AI es
mayor que la concentración de apo AIV.
Acción central de la APO AIV.El comportamiento de la alimentación está influenciado por
muchos
factores
químicos
circulantes,
y
el
sistema
de
monitoreo sensible para estos factores existen tanto en los
órganos periféricos como en el sistema central nervioso.
Fujimoto y col investigaron si la inhibición de la ingesta
de
comida
por
apo
AIV
era
mediatamente
central.
La
administración en el 3º ventrículo cerebral de apo AIV
disminuía
la
ingesta
de
comida
en
una
manera
dosis
dependiente (tabla 3) y con una potencia de 50 veces mayor
que la administración intravenosa. En contraste, apo AI
infusionada dentro del 3º ventrículo, no tuvo efectos en la
ingesta de comida. La hipótesis de que apo AIV suprime la
ingesta de comida a través del sistema nervioso central es
mayormente
sostenida
por
los
siguientes
experimentos.
Cuando el suero de cabra anti apo AIV fue administrado
dentro del 3º ventrículo en ratas alimentadas ad limitum a
las 11hrs. (durante el día cuando las ratas usualmente no
comen), redundó en que todos los animales testeados se
alimentaron. Una probable explicación para la observación
de Fujimoto y col de que la administración de anti suero
apo AIV en el 3º ventrículo provoca la alimentación es que
el anti suero apo AIV une apo AIV endógeno desde los sitios
periventriculares.
11
La evidencia disponible sugiere que la síntesis de apo AIV
en el cerebro es improbable. Sin embargo puede acentuarse
que esta conclusión estuvo basada en el RNA total extraído
desde el cerebro y entonces por determinación del nivel de
mRNA de apo AIV por hibridización. Este método puede no ser
lo suficientemente sensible para tomar apo AIV mRNA en una
región específica o regiones del cerebro. Esta es una muy
importante observación que merece ser explorada con métodos
más sensibles tales como técnicas de protección RNase o
hibridización in situ. Basado en la asunción de que el
cerebro no sintetiza apo AIV liberada por el intestino
delgado (o tal vez un fragmento de este) puede atravesar la
barrera hematoencefálica y actuar en el sistema nervioso
central.
Esta
evidencias:
hipótesis
1º
se
sostiene
Fujimoto
y
por
col
las
siguientes
demostraron
por
electroforesis que apo AIV o un fragmento de apo AIV esta
presente en el fluido cerebro espinal del 3º ventrículo; 2º
La concentración de apo AIV en el fluido cerebro espinal
del
3º
ventrículo
alimentación
se
incrementa
lipídica
y
3º
como
Usando
resultado
una
de
técnica
la
de
inmunohistoquímica Fukagawa y col demostraron marcadores
específicos
para
apo
AIV
en
astrocitos
y
sus
células
precursoras en toda la materia blanca y gris. La naturaleza
granular
y
la
distribución
perinuclear
de
apo
AIV
por
inmunoreactividad sugiere que apo AIV debe ser contenida en
organélas perinucleares o en vesículas. La demostración por
inmunoreactividad
astrositos
no
en
las
indican
células
precursoras
necesariamente
una
de
los
respuesta
selectiva para apo AIV desde que los precursores de los
astrositos son conocidos por incrementar una variedad de
neurotrasmisores
y
aminoácidos
no
metabolizables.
Sin
embargo la presencia de apo AIV en astrocitos debe indicar
respuesta de apo AIV por astrocitos. Si los astrocitos
12
están involucrados en mecanismos de saciedad asociados con
la alimentación lipídica es desconocido.
Mecanismo de inhibición de la ingesta alimentaria
por ApO AIV.Una importante cuestión en relación a la inhibición del
consumo de apo AIV es como lo hace? La mayoría de la
evidencia recolectada sobre este aspecto de la acción de
apo AIV ha derivado de la encomiable trabajo de Okumura y
col.
Okumura
y
col
demostraron
que
la
inyección
intracisternal de apo AIV purificada inhibe la secreción
ácida gástrica y la motilidad gástrica en ratas de una
manera dosis dependiente. Como se muestra en la figura 1 la
infusión intracisternal de dosis fisiológicas de apo AIV
inhiben
marcadamente
secreción
ácida
la
motilidad
gástrica
otra
gástrica
vez
de
así
como
manera
la
dosis
dependiente. La dosis de apo AIV usada en estos estudios
fue pensada para reproducir los niveles de apo AIV medidos
en
el
fluido
cerebroespinal
después
de
la
alimentación
lipídica.
La infusión intravenosa de una dosis similar de apo AIV
falló
para
propone
obtener
Okumura
alguna
y
col
respuesta
apo
AIV
gástrica.
actúa
Como
como
lo
una
enterogastrina, esto es un mediador humoral liberado por el
intestino distal que intermedia en la inhibición humoral de
secreción de ácidos gástricos como la motilidad por la
ingestión de grasa. En el presente, no es claro si hay una
directa
relación
entre
el
efecto
de
la
apo
AIV
en
la
ingestión de comida y su efecto en la función gástrica. Apo
AIV puede influenciar directamente en el mecanismo central
de
alimentación;
alimentación
gástrica,
a
alternativamente
través
especialmente
de
a
sus
través
13
puede
efectos
de
la
en
afectar
la
la
función
inhibición
del
vaciamiento
gástrico.
Mayores
trabajos
serán
necesarios
para clarificar este importante ensayo.
¿Es APO AIV una señal a corto plazo de saciedad?
A pesar de que hay evidencia de que apo AIV es capaz de
inhibir
la
ingesta
de
alimentos
mayormente
durante
la
ingestión de comida lipídica, la relación temporal entre la
síntesis intestinal y la secreción de apo AIV y saciedad
tiene que ser considerada la pregunta es si el incremento
del nivel en plasmo de apo AIV en respuesta a la ingesta
lipídica
son
lo
suficientemente
de
corta
latencia
y
suficientemente de larga magnitud para obtener saciedad.
Rodriguez y col demostraron en un reciente estudio que
cuando
un
lipídica
bolo
gástrico
(conteniendo
de
100
0,5
ml
ml
de
de
20%
de
solución
triglicéridos)
fue
administrado a ratas, había un significativo incremento en
plasma
de
apo
AIV
dentro
de
los
15
minutos
con
un
incremento estable significativo hasta 30 minutos después
de la comida. Los cambios en el plasma ap AIV que fueron
observados
por
Rodriguez
y
col
después
de
una
comida
lipídica fueron similares a los observados por Fujimoto y
col en un experimento donde la ap AIV intravenosa produjo
una significativa inhibición de la ingesta de alimentos
dosis dependientes. Rodriguez y col sin embargo concluyeron
que
el
incremento
de
apo
AIV
en
plasma
producidos
en
respuesta a la comida lipídica fueron lo suficientemente
rápidos y amplios para producir saciedad, así sustenta el
rol de apo AIV en un control a corto plazo de la ingesta de
alimentos.
Rol de APO AIV en el control de la ingesta a largo
plazo.-
14
Corrientemente tenemos evidencia que sustenta el rol de la
apo
AIV
en
el
control
a
largo
plazo
del
consumo
de
alimentos y del peso corporal. 1º Estos experimentos que
demostraron
el
efecto
de
saciedad
de
apo
AIV
fueron
desarrollados en ratas que fueron privadas de comida por un
período
de
tiempo
paradigmático
relativamente
experimento
extenso.
aseguró
la
Mientras
ausencia
de
este
otra
ingesta de comida que influenciara la inhibición, puede
haberse
producido
sensibilidad
de
una
las
situación
ratas
para
de
la
inusual
inhibición
alta
para
la
ingesta de comida por efecto de la apo AIV. Este problema
ya
ha
sido
discutido
en
relación
con
la
enterostatina
previamente, y este problema ha sido observado con otros
falsos
factores
de
saciedad.
Por
ejemplo
severas
deprivaciones de comida incrementa la sensibilidad para la
inhibición
del
consumo
de
comida
por
efecto
de
la
colecistoquinina análoga en perros. Por otro lado ha sido
demostrado que la administración intravenosa de apo AIV
disminuye la ingesta de alimentos en ratas alimentadas ad
libitum, así se sugiere fuertemente que la administración
exógena de apo AIV controla la ingesta alimentaria aún bajo
condiciones ad limitum. Sin embargo lo que aún no esta
claro en que grado la apo AIV endógena regula la comida
bajo condiciones ad libitum, especialmente durante la noche
cuando más consumen alimento las ratas. En ratas con libre
acceso al alimento la administración central de antisuero
apo AIV estimula la alimentación durante el día. Similares
estudios hechos durante la noche pueden ayudar a clarificar
el rol de la apo AIV en el control de cada comida.
La 2º evidencia que indica un potencial rol de la apo AIV
en el control a largo plazo de la ingesta de comida es
derivada del ritmo circadiano de linfa y suero apo AIV.
Fukagawa y col reportaron que en la alimentación ad libitum
de
las
ratas
ambos,
suero
y
15
linfa
intestinal
apo
AIV
exhibieron
un
ritmo
circadiano
con
niveles
significativamente más altos durante la noche que durante
el día. Cuando el Fukagawa y col examinaron los niveles del
suero apo AIV en ratas ayunadas ellos encontraron que el
suero apo AIV exhibía el mismo ritmo circadiano que en las
ratas alimentadas ad libitum, pero que la concentración del
suero apo AIV estaba significativamente más alta durante
todo el tiempo en las ratas alimentadas ad libitum, que en
las ayunadas. Estos resultados indicaron que pese a que la
alimentación ad libitum incrementaba en gran medida los
niveles
de
suero
ap
AIV,
no
cambiaron
los
patrones
inherentes al ritmo circadiano para el suero apo AIV. El
hecho de que el suero apo AIV aumenta durante al noche
correspondiendo al período de mayor actividad alimentaria
de
las
ratas,
es
un
potente
significado
fisiológico
y
sugiere que apo AIV tiene un rol fisiológico en el control
de la ingesta alimentaria.
La 3º evidencia que sustenta un potencial control a largo
plazo de la ingesta de comida y el peso corporal por la apo
AIV es derivada de una reciente investigación de la down –
regulation de los niveles mRNA de apo AIV intestinal por la
leptina. Al efecto de la leptina sobre el control de la
transcripción del nivel de mRNA de apo AIV, se suma que ha
sido también demostrado que la síntesis y secreción de apo
AIV
intestinal
es
up
–
regulation
por
la
insulina
en
roedores y humanos. Como se ha resumido en una reciente
revisión por Woods y col, la homeostasis energética en el
cuerpo
está
acompañada
por
un
sistema
neuroendocrino
altamente integrado y redundante que previene el impacto de
las fluctuaciones a corto tiempo en el balance energético
de
la
masa
secretadas
en
grasa.
Insulina
proporción
a
la
y
leptina
son
adiposidad
del
hormonas
cuerpo
y
juegan un rol crítico en la homeostasis energética. El
hecho de que ambas leptina e insulina parecen regular la
16
síntesis de la apo AIV brinda la posibilidad de apo AIV
pueda estar involucrada en el control a largo plazo en la
ingesta alimentaria y el peso corporal.
Conclusiones
En
resumen
ambas
enterostatina
y
apo
AIV
comparten
un
número de características en común. 1º La enterostatina es
un
producto
de
la
proteolisis
de
la
procolipasa,
una
importante proteína para la digestión de grasas por la
lipasa pancreática. Apo AIV es una proteína sintetizada por
el
intestino
enterostatina
delgado.
inhibe
2º
Ha
solamente
sido
la
demostrado
ingesta
que
grasa
y
la
esta
inhibición es independiente de la vía de administración. Si
la enterostatina trabaja periféricamente o centralmente aún
no está claro. Apo AIV
es una proteína muy interesante
estimulada por la dieta lipídica con un importante rol
fisiológico en el control integrado de la función digestiva
y el comportamiento ingestivo como el rol que se presume en
colesterol y metabolismo lipoproteico. Acerca de su rol en
el control de las funciones del intestino alto como de la
saciedad,
muchos
ensayos
restan
ser
direccionados.
Por
ejemplo la apo AIV inhibe preferencialmente la ingesta de
grasas o esta inhibición es de la ingesta alimentaria en
general? También, como y donde ejerce esta acción la apo
AIV – periféricamente, centralmente o ambas? Si la apo AIV
actúa solo centralmente para inhibir la ingesta de comida,
como es que atraviesa la barrera hematoencefálica? Nosotros
creemos que es importante determinar si el cerebro tiene la
capacidad para sintetizar la apo AIV usando técnicas más
sensibles. Finalmente la fórmula moleculares de apo AIV que
están
involucradas
homodimeric,
HDL
–
unida
monómero
a
apo
libre,
AIV,
o
tal
y
una
vez
forma
apo
AIV
derivada de péptidos activos – necesitan ser determinados.
17
Este importante ensayo deber ser direccionado antes de que
se
pueda
alcanzar
un
completo
fisiología de la apo AIV.
18
entendimiento
sobre
la