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Sistema de Revisiones en Investigación
Veterinaria de San Marcos
TERAPIA CELULAR:
PERSPECTIVAS DE USO EN
PACIENTES CANINOS
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - 2011
Autor:
MV Wilbert Quispe Mayta
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Facultad de Medicina Veterinaria
TABLA DE CONTENIDO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
PRESENTACIÓN ...................................................................................................... 2
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 2
CELULAS MADRES ............................................................................................... 3
PERSPECTIVAS DE LA TERAPIA CELULAR EN LESIONES MEDULARES.. 9
CONTRADICCIONES EN LA UTILIDAD DE LAS CÉLULAS MADRE .......... 10
CONCLUSIONES ................................................................................................... 11
LITERATURA CITADA ......................................................................................... 12
TERAPIA CELULAR: PERSPECTIVAS DE USO EN
PACIENTES CANINOS
MV Wilbert Quispe Mayta (wquispem@veterinaria-unmsm.edu.pe)
1. PRESENTACIÓN
En la actualidad la terapia celular
regenerativa es una herramienta en potencia
para
el
tratamiento
Naturalmente
el
organismo
está
enfermedades
diseñado para reparar sus tejidos dañados y
degenerativas y adquiridas en diferentes
renovar los tejidos viejos, este mecanismo
modelos animales, en la presente revisión se
está a cargo de células especializadas
fundamenta las bases teóricas consideradas
denominadas células madre o steam cells. Es
para la aplicación de este tipo de tratamiento,
así que siguiendo este modelo celular, y
desde la clasificación de las células madre,
aprovechando las características de este
las principales características observadas, los
linaje de células se dio inicio al estudio de la
recursos disponibles para su aislamiento así
terapia regenerativa celular,
como su potencial uso como agentes
actualidad es un tratamiento potencial,
terapéuticos en la regeneración de tejidos
evidenciándose en trabajos experimentales
dañados
la
sobre patologías degenerativas y adquiridas,
regeneración de células neuronales en
como infarto miocárdico, daño hepático y
lesiones de medula espinal. Finalmente trata
regeneración
algunos aspectos sobre lo contraproducente
patologías de importancia en la práctica
del uso de estas células y su efecto potencial
clínica veterinaria es el ocasionado por
con
de
2. INTRODUCCIÓN
especial
en la generación de cáncer.
énfasis
en
de
heridas.
que a la
Una
de
las
lesiones de la medula espinal como resultado
generalmente de trauma ya sea endógeno
(hernias discales) o exógeno (accidentes
traumatológicos),
cuyo
dependiendo
grado
del
pronóstico,
de
lesión,
generalmente es malo (paraplejía o muerte).
En
esta
revisión
presentamos
las
aplicaciones actuales sobre la regeneración
con terapia celular en lesiones medulares,
utilizando
el
perro
como
modelo
experimental y sus perspectivas de uso en la
clínica veterinaria.
madre, obedecen además, al comportamiento
de éstas en condiciones in vivo o in vitro, de
ahí que existan diversas clasificaciones.
De acuerdo al tipo de tejido que
originan, existen cuatro tipos de células
madre:
totipotentes,
multipotentes y unipotentes. El término
totipotencial (del latín totus, que significa
completo) hace referencia al potencial que
tienen estas células de generar un embrión
completo
(tejido
para describir las células madre pluripotentes
que pueden dar origen a progenitores que
cualquiera
aquellas células indiferenciadas dotadas
simultáneamente de la capacidad de auto
regeneración y de originar células hijas, que
finalmente se convierten a través de la
tipos
celulares
especializados, las células madre tienen tres
propiedades: a) no son células diferenciadas,
b)
producen
células
que
de
las
tres
embrionarias:
capas
mesodermo,
endodermo y ectodermo. Las células madre
Las células madre o “stem cells”, son
en
y
que significa muchos o varios) es utilizado
germinales
diferenciación,
embrionario
extraembrionario). Pluri (del latín plures,
forman
3. CELULAS MADRES
pluripotentes,
se
pueden
diferenciar en diversos linajes y c) tienen
capacidad de auto renovación. Muchos de
los términos usados para definir una célula
multipotenciales son aquellas que pueden
dar
origen
a
precursores
relacionados
solamente con una de las tres capas
embrionarias; por ejemplo, células madre
que
dan
origen
a
tejidos
derivados
exclusivamente del endodermo como tejido
pancreático o pulmonar. La última categoría
corresponde
a
las
células
madre
unipotenciales, que corresponden a las
células que solo pueden generar células hijas
que se diferencian a lo largo de una sola
línea celular (Rodríguez, 2005; Riaño et al.,
estructura básica a través de un fenómeno
2007; Escobedo-Cousin y Madrigal, 2011).
lesivo y se requiere de diversos tipos
Inicialmente
se
creyó
que
el
celulares para su reparación, se pueden
potencial de diferenciación de una célula
activar células del tipo pluripotencial para
estaba restringido únicamente a su tejido de
reparar el daño (Rodríguez, 2005).
origen; sin embargo, desde hace algunos
Las
células
madre
se
pueden
años, diversos estudios demostraron que las
clasificar también de acuerdo a su origen,
células madre de un tejido específico estaban
pueden proceder del embrión o de un
en la capacidad de generar células de un tipo
organismo adulto, de ahí que se hable de
celular especializado diferente al de su
células madre embrionarias y de células
origen embrionario, es así que las células
madre adulta o somática. Las células madre
madre adultas están en la capacidad de
embrionarias pueden ser obtenidas a partir
adquirir ciertas características fenotípicas y
de las primeras etapas de formación del
funcionales como respuesta a los cambios y
embrión cuando el óvulo fecundado es una
estímulos del microambiente donde sean
esfera compacta o
implantadas, esta habilidad de cambio
entonces precursores totipotenciales con
actualmente se conoce como “fenómeno de
capacidad de proliferar indefinidamente in
plasticidad”. Bajo condiciones in vitro es
vitro.
probable que las células madre presenten una
aislamiento de células madre embrionarias
morfología diferente y la expresión genética
provenientes de blastocistos humanos data
de diversos linajes por la exposición a
de 1994 cuando se determinó que estas
factores inductores (Riaño et al., 2007); esto
células
explica porque
espontáneamente
la mayoría de las células
El
primer
in
mórula, éstas
reporte
vitro
se
en
acerca
son
del
diferencian
estructuras
madre de un tejido específico que no ha
multicelulares conocidas como “cuerpos
sufrido ningún tipo de agresión o daño son
embrionarios”, que contienen elementos de
del tipo unipotencial y son las responsables
las tres capas germinales a partir de las
de la fase fisiológica de auto-renovación
cuales se pueden forman varios tipos de
tisular, donde la cantidad de células perdidas
células como cardiomiocitos, neuronas y
es igual al número de nuevas células. Sin
progenitores hematopoyéticos entre otros
embargo, si el tejido es alterado en su
(Rodríguez, 2005; Riaño et al., 2007).
a) Células madre embrionarias
diferenciación de células madre, teniéndo
Se considera que las células de
avances significativos en el modelado de la
origen embrionario provenientes de la masa
gastrulación in vitro y en la inducción
interna del blastocisto y se pueden propagar
eficiente
de
células
ectodermo y muchos de sus derivados. Estos
embrionarias están en la capacidad de tomar
hallazgos han llevado a la identificación de
rutas de diferenciación in vivo hacia linajes
varias vías el control de la diferenciación de
celulares de diferentes tejidos (células de las
células madre embrionarias en derivados
tres capas embrionarias) y algunos linajes
mesodérmicos como mioblastos, células
bajo condiciones in vitro. Sin embargo, el
mesenquimales,
uso
adipocitos,
manera
indefinida.
de estas
células
Las
provenientes
de
de
endodermo,
mesodermo,
osteoblastos, condrocitos,
así
como
los
embriones humanos con fines investigativos,
hemangioblásticos.
y su posible uso en terapia regenerativa es
demostrar la utilidad funcional de estas
motivo de controversias por consideraciones
células, tanto in vitro como en modelos
éticas (Riaño et al., 2007).
preclínicos
Las
células
madre
de
origen
de
El
reto
derivados
actual
diferentes
es
procesos
degenerativos (Mahmood et al., 2011).
embrionario, como vimos tienen el potencial
Por otro lado, se tiene que las células
de generar cualquier tipo de tejido, siendo
madre embrionarias para ser clasificadas
entonces un atractivo recurso para la terapia
como
de trasplantes, medicina regenerativa e
siguientes marcadores de expresión celular:
ingeniería de tejidos, sin embargo para poder
fosfatasa alcalina, NANOG y Oct4, y puedan
utilizar este recurso potencial, es necesario
ser diferenciadas in vitro hacia linajes de
ser capaces de controlar la diferenciación
endodermo,
embrionaria y directamente el desarrollo de
(características típicas de células madre
estas células en sus diferentes vías. Es así
embrionarias humanas y de ratón), su
que las ciencias básicas en el campo del
capacidad de diferenciación in vivo, es decir
desarrollo embrionario, la diferenciación de
la formación de teratomas en ratones
células madre e ingeniería de tejidos ofrecen
inmunodeficientes o contribución a los
información relevante sobre las principales
animales
vías
demostrar (Schneider et al., 2008)
y
mecanismos
que
regulan
la
tales
deberían
de
mesodermo
quiméricos,
expresar
y
queda
los
ectodermo
aún
por
b) Células madre mesenquimales
preservación con una mínima perdida de
Las células madre mesenquimales
potencialidad,
no
mostrar
reacciones
(MSCs) también llamadas células madre
adversas en trasplantes alergénicos por
estromales, por estar presentes inicialmente
carecer de expresión HLA-II. Por lo tanto,
en el estroma de la médula ósea, constituyen
las MSCs están siendo exploradas en la
una población totalmente diferente de las
regeneración
células madre hematopoyéticas, pudiéndose
tratamiento de la inflamación, así como
diferenciar en múltiples linajes celulares de
enfermedades cardiovasculares e infartos de
origen mesodérmico. Su origen está dado
miocardio, lesiones cerebrales y espinales,
principalmente en las células mononucleares
accidentes
de médula ósea. Inicialmente se aislaron de
lesión de cartílagos y huesos, y rechazo de
los aspirados de médula ósea, mediante la
tejidos. Muchas de las aplicaciones y las
propiedad física que poseen de adherirse a
pruebas clínicas se realizan con MSCs de
superficies plásticas,
las
médula ósea, considerándose este tipo de
conocidas UFC-F (unidades formadoras de
trasplante seguro, habiéndose probado en
colonias fibroblásticas). Sin embargo, la
muchas pruebas clínicas de enfermedades
capacidad
cardiovasculares,
de
formando
adherencia
a
así
superficies
de
tejidos
dañados
cerebrovasculares,
y
diabetes,
neurológicas
y
plásticas por sí sola no es suficiente para la
enfermedades inmunológicas con resultados
purificación y caracterización de las MSCs
alentadores. Existen además ejemplos de la
(Riaño et al., 2007).
utilización de MSCs en la reparación de
Las MSCs, son células madre adultas
riñones, músculo y pulmones; son también
multipotentes presentes en todos los tejidos,
promotoras
como parte de la población perivascular.
utilizadas en el tratamiento de lesiones
Como
crónicas de piel (Malgieri et al., 2010).
células
multipotentes,
pueden
diferenciarse en diferentes tejidos derivados
de
angiogénesis,
Sin embargo debido
y
fueron
a que la
del mesodermo como hueso, cartílago y
capacidad de frecuencia y diferenciación de
musculo cardiaco; es debido a esto que las
las MSCs decrece con la edad, nuevas
MSCs son excelentes candidatas para la
alternativas de recurso son necesarias,
terapia celular siendo además fácilmente
identificándose también MSCs en el líquido
accesibles, de aislamiento sencillo, bio-
amniótico humano, placenta, así como en
tejidos fetales incluyendo médula ósea,
se mantienen en condiciones de cultivo
hígado, sangre, pulmones y bazo (Malgieri
estándar. Segundo, las MSCs deberían
et al., 2010); actualmente se aíslan y utilizan
expresar los
MSCs de sangre venosa de cordón umbilical
membrana: CD105, CD73 y CD90, y no
humano para el tratamiento de lesiones
expresar CD45, CD34, CD14 o CD11b,
neurológicas
CD79
en
modelos
animales
siguientes marcadores de
o CD19 y moléculas de superficie
experimentales (Erices et al., 2000; Jae-
HLA-II.
Tercero,
las
MSCs
deberían
Hoon Lee et al., 2009; Cao y Feng, 2009;
diferenciarse en osteoblastos, adipocitos y
Lim et al., 2010), también se han aislado y
condroblastos in vitro (Dominici et al.,
caracterizado MSCs de sangre venosa de
2006).
c) Células madre de sangre de
cordón umbilical canino (J.-H. Lim et al.,
cordón umbilical
2007; Seo et al., 2009), equino (Koch et al.,
2007) y bovino (Raoufi et al., 2011); otro
El cordón umbilical contiene dos
tejido considerado, por su fácil acceso, para
arterias y una vena, que están rodeadas por
el aislamiento y caracterización de MSCs es
tejido conectivo mucoide, el cual es llamado
el adiposo (Kern et al., 2006; Ryu et al.,
Gelatina de Wharton; la sangre del cordón
2009; Gimble et al., 2010).
umbilical ha sido usada desde 1988 como un
Debido al considerable potencial de
recurso alternativo, esta sangre que lleva la
las MSCs se ha generado un marcado
vena umbilical posterior al nacimiento
incremento
contiene un rico recurso de células madre
de
su
uso
en
diferentes
disciplinas biomédicas, existiendo diferentes
progenitoras
y
células
madre
publicaciones donde se reportan diferentes
hematopoyética,
obteniéndose
resultados
protocolos de aislamiento y cultivo de
exitosos como alternativa de donantes
MSCs, así como diferentes consideraciones
alogénicos en una variedad de desórdenes
para caracterizar a las mismas. Es así que, el
genéticos, hematológicos, inmunológicos y
Comité
oncológicos. La sangre fresca así mismo es
de
Tejidos
y
Células
Madre
Mesenquimales de la Sociedad Internacional
un
recurso
de
células
madre
no
para la Terapia Celular propuso una serie de
hematopoyéticas, conteniendo entre otras
criterios para definir a las MSCs: Primero,
células madre endoteliales, células madre
deben adherirse al material plástico cuando
mesenquimales y células madre somáticas
irrestrictas.
diferencia
Existiendo
significativa
además
con
la
una
mesenquimales
CD29,
CD44,
CD105;
sangre
expresando también el marcador Oct4
periférica en cuanto a la cantidad de células
brindándole característica de célula madre
madre y al acceso de la misma, siendo del
embrionaria, no evidenciándose la expresión
mismo modo también una mejor opción que
de
el recurso de medula ósea (Malgieri et al.,
superficie CD14, CD34 y CD45 (Seo et al.,
2010).
2009).
marcadores
hematopoyéticos
de
Una de las principales características
Las células madre de sangre de
encontradas en las MSCs de sangre de vena
cordón umbilical humano tienen una alta
de cordón umbilical humano es la expresión
capacidad
de marcadores de membrana Oct-4 y Nanog,
nerviosas,
propias de células embrionarias, lo cual
promisorio como herramienta para entender
explicaría
la
el desarrollo y como agente terapéutico en
diferenciación en cualquier tipo de tejido,
lesiones cerebrales y de médula espinal. El
por otro lado su baja inmunogenicidad se
trasplante de MSCs de sangre de cordón
debería a la baja tasa de expresión del
umbilical humano dentro de la lesión
complejo mayor de histocompatibilidad
medular tiene las siguientes funciones:
(escaso para MHC I y nulo para MHC II) lo
compensación
cual evitaría la proliferación de linfocitos
eliminación de la inhibición, promover la
alogénicos (Zhao et al., 2006; Cho et al.,
regeneración axonal, dirección a los axones
2008). Del mismo modo, recientemente se
como blancos apropiados de regeneración y
aislaron MSCs de sangre venosa de cordón
reemplazar a las células perdidas. Es así que
umbilical bovino cumpliendo estos con la
se ha demostrado que la administración de
premisa de diferenciarse en osteocitos,
estas células en ratas con enfermedad de
condrocitos
Parkinson
su
y
potencialidad
adipocitos,
para
expresando
de
diferenciarse
siendo
de
estas
la
producen
en
un
células
recurso
desmielinización,
un
incremento
también el marcador Oct-4 (Raoufi et al.,
significativo en los niveles de factor
2011). En cuanto al modelo animal canino se
neurotrópico derivado de células gliales
reporta que también las MSCs de sangre
(GDNF), uno de los factores tróficos más
venosa de cordón umbilical son positivas
potentes para neuronas dopaminergicas, y
para
factor
marcadores
comunes
de
células
de
crecimiento
de
fibroblastos,
demostrándose así que estas células podrían
terapéuticas, desarrollo de regeneración de
utilizarse en el tratamiento de desórdenes del
tejidos (Riaño et al., 2007).
sistema nervioso central; por otra parte la
La ingeniería de los tejidos es un
administración de estas células se vería
campo emergente de investigación cuyo
también involucrada, mediante la expresión
objetivo es el estudio de la regeneración
de factores neuroprotectivos como el factor
funcional de tejidos por combinación de
neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) y
células con sus substratos de cultivo.
el factor de crecimiento endotelial vascular
Muchas son las líneas de células madre que
(VEGF), en la reducción eficaz de zonas de
se vienen utilizando para este propósito, ya
infarto, lo cual llevaría a la recuperación
sea del tipo embrionario o adulto; sin
temprana de las deficiencias neurológicas
embargo, solo algunos tipos específicos de
después de una lesión (Malgieri et al., 2010)
células madre resultan mejor en aplicaciones
particulares, entre estos tipos tenemos a las
4. PERSPECTIVAS DE LA TERAPIA
células madre embrionarias humanas, que
CELULAR EN LESIONES
constituyen un importante recurso en la
MEDULARES
ingenieria tisular, principalmente por su alta
capacidad regenerativa y su alto potencial de
La habilidad de cambio y adaptación
proliferación, esto en comparación a las
de las células madre adultas, demuestra la
células madre adultas que tienen una
capacidad de generar progenitores celulares
limitada capacidad proliferativa
apropiados
inoculadas
perdida en la función de diferenciación a lo
directamente en un tejido u órgano. Las
largo del tiempo en los cultivos in vitro
MSCs han sido reconocidas como una
(Mahmood et al., 2011).
cuando
son
alternativa potencial para terapia génica y
Actualmente,
no
hay
y una
una
cura
terapia celular. La perspectiva de estos
específica para el tratamiento de la lesión de
hallazgos
los
medula espinal, pero existen numerosos
investigadores para su aplicación en diversas
estudios que muestran a las células madre
áreas
como una alternativa de tratamiento para
de
implica
la
el
medicina
interés
animal,
de
como
trasplantes, estudio de nuevas sustancias
este
tipo
de
lesión
así
como
otros
desordenes, por ejemplo con el uso de
células madre autólogas CD34+ se ha
trasplantadas logren cambiar su fenotipo a la
demostrado una reducción de los síntomas
de una neurona funcional. Por el contrario,
de diversas enfermedades como leucemia,
existen pruebas claras de que el uso de
cardiomiopatías,
enfermedades
células madre pre-cultivadas y diferenciadas
la
in vitro antes del trasplante podría producir
autoinmunes,
diabetes,
incluyendo
esclerosis
múltiple (Geffner et al., 2008).
un número suficiente de células neuronales,
Dado que la lesión de la medula
siendo esto práctico y útil para el objetivo de
espinal resulta en necrosis y apoptosis de las
terapia dirigida en la lesión de medula
diferentes células que la componen y que la
espinal. Dado el número de diferentes tipos
pérdida de este tejido está relacionada, en
de células madre, se necesita mucha
parte, a la pérdida de funciones sensoriales y
investigación para identificar la seguridad y
motrices,
están
la eficacia de la terapia celular. A pesar que
involucrados en tratar de reemplazar este
la evidencia para el uso de la terapia con
tejido perdido en un esfuerzo por promover
células
su recuperación. Recientemente, ha habido
especialmente en combinación con otras
un esfuerzo considerable en el trasplante de
modalidades, hasta la fecha ningún estudio
células madre, células gliales olfatorias, y
ha utilizado este enfoque para la lesión de
células de Schwann en la médula espinal o
médula espinal en medicina veterinaria
cerca del sitio de lesión. No obstante que las
(Webb et al., 2010).
muchos
investigadores
madre
parece
prometedor,
células madre son una terapia potencial
atractiva
para
el
uso
en
muchas
enfermedades, y no sólo de lesión de médula
5. CONTRADICCIONES EN LA
espinal; también existen riesgos potenciales
UTILIDAD DE LAS CÉLULAS
(por ejemplo, la tumorigénesis) por la
MADRE
introducción de estas células en la médula
espinal. Ha habido una cantidad significativa
Muchas investigaciones han demostrado que
de investigaciones tratando varios aspectos
las MSCs pueden dirigirse eficientemente
de la terapia con células madre en lesiones
hacia el tejido dañado y repararlo por la
de médula espinal, hipotetizando que es
liberación de citoquinas y factores de
poco probable que las células madre
crecimiento, alcanzando la homeostasis por
reducción de la inflamación local y por la
6. CONCLUSIONES
diferenciación en células del mismo tipo del
La caracterización y el uso de células
tejido dañado, sin embargo debido a que el
madre,
microambiente tumoral tiene las mismas
mesenquimales
características
la
desarrollándose con gran velocidad, es así
administración de MSCs, especialmente las
que los recursos para el aislamiento de este
de origen de medula ósea, se asocia con el
tipo de células ya no está limitado a tejidos
crecimiento tumoral. Por otro lado estudios
humanos, sino también a tejidos animales,
complementarios sobre la movilización de
como por ejemplo cordón umbilical de
MSCs de medula ósea hacia tumores
perro, bovino y equino.
del
tejido
dañado,
específicamente
de
células
(MSCs),
viene
mesenquimatosos fibroblasticos, indicarían
De acuerdo con toda la base teórica
que la movilización se debería al tipo de
anteriormente expuesta, podemos concluir
tejido
la
que la terapia celular es una herramienta
asociación de crecimiento tumoral por
terapéutica potencial para el uso en la
administración de MSCs se debería a cuatro
medicina clínica veterinaria, hay suficiente
factores fundamentales: promoción de la
sustento para poder iniciar estudios clínicos
angiogénesis, creación de un microambiente
para
que permita la supervivencia de las células
lesiones
tumorales, por la modulación de la respuesta
pancreáticas y hepáticas, tal y como se viene
del sistema inmune contra las células
realizando en otros países donde utilizan al
tumorales y por la promoción de metástasis
perro
(Galderisi et al., 2010), estas características
resultados alentadores.
mesenquimal.
Sin
embargo
antes mencionadas servirían por otro lado
para
la
aplicación
anticancerígena,
modificadas
sustancias
localmente
haciendo
terapéutica
que
el
el
IFN- ,
crecimiento
como
degenerativas
medulares,
modelo
como
enfermedades
experimental
con
En cuanto a las controversias sobre la
pertinencia de utilizar las células madre, que
MSCs
se fundamentaban en la atribución de
expresen
generar tumores mesenquimales, se vio que
inhibiendo
esta propiedad no se basa en que la célula
genéticamente
como
enfermedades
de
células
madre se transforma en célula tumoral, sino
tumorales (Yen y Yen, 2008; Galderisi et al.,
más bien en el efecto paracrino que estas
2010).
ejercen sobre las células tumorales ya
instauradas en el organismo, por otro lado
4. Erices A, Conget P, Minguell J.
gracias a su alto potencial de migración
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