Download Dra. Romina Pesce - Fertilidad Ferring

DraRominaPESCE
MédicaginecólogaespecialistaenMedicinaReproduc4va.
MédicadeplantadelServiciodeGinecologíadelHospitalItaliano.
CoordinadoradelosProgramasdePreservaciondeFer4lidadydeOvodonación.
¿Existeevidenciacien6ficaparadecidircriopreservar
todoslosembrionesytransferirlossiempreenformadiferida?
ASRMAnnualScienAficMeeAng
HowardandGeorgeanaJonesSymposium
Martes20deoctubrede2015
Bal4more,Maryland
ElecAve“Freeze-All”
WhatistheScienAficEvidence?
Isit&meforachangeinthestandardofcare?
ChristosCouAfaris,MDPhD
MonicaMainigi,MD
CarlosA.Simón,MD
Introducción
Pregunta:
•  Sonsuficienteslosdatosdisponiblespara
convenceralosespecialistasyalospacientes
deimplementar“Freezeall”?
•  Considerar:
–  Tiempo
–  Costos
–  Éxito
EstesimposioNOserásobre:
•  PGSseguidode“Freeze-all”
•  Indicacionesmédicasde“freeze–all”
ü  PrevencióndeSHEO
•  Podremosdiscu4rsobre:
ü  EfectodenivelesdeE2elevados?
ü  Efectodenivelesdeprogesteronaelevados?
Freezeall?ASRM2015
Preguntas:
•  Estamejorandolatasadeimplantaciónenlos
ciclosdeIVF-ET?
ü  SI
ü  Relación:Aumentodelatasadeéxitocon
respectoaundescensodelnúmerodeembriones
atrasferir
ü  Mejorpronós4codelospacientes(?)
ü  Mejormetodologíasdellaboratorio
Freezeall?ASRM2015
Preguntas:
•  Quéhacambiado?
2003
2013
FET
TasadeRNV/ET
29,5%
44,4%
#embriones
trasferidos
2,7
2,7
“fresh”
TasadeRNV/ET
43,3%
47.7%
SARTCORS
Freezeall?ASRM2015
Razonesprobablesquehanpermi4domejorarla
tasadeéxitodelaFET
•  Protocolosdecriopreservaciónmejores:
ü  Vitrificación
•  Embrionessubóp4mosnologransobreviviraldescongelado
•  “Environment”oentornomaternofisiológico
ü  NivelesdeE2
•  Directo
•  Comomarcadorsubrrogante/proxy
•  (AumentodelusodePGS?)
Freezeall?ASRM2015
Fresh
Slow freezing ARR (95% CI)
Vitrificatio
.....................................................................................................................................................................
participants/materials, se
Preguntas:
slow frozen or fresh blastocyst group.
AC
Clinical pregnancies/embryo transfer
Ref
0.62 (0.59, 0.64)*
0.85 (0.82,
was used to examine the
pregna
Live deliveries /embryo transfer
Ref
0.58gression
(0.55, 0.61)*
0.81
(0.79,
DatossobreresultadossobreembarazosytasasdeRNV?
Live deliveries/clinical pregnancy
Ref
0.94(preterm
(0.90, 0.99)* delivery, low birthweight
0.97 births
(0.93,
Pregnancy outcomesa
Ref
1.31following
(1.19, 1.44)*transfer of
Perinatal mortality
Ref
0.87 (0.53, 1.42)
Preterm delivery
Ref
Miscarriage/clinical pregnancy
a
Perinatal outcomes
Resultaodsadversos
LBW births
SmallGesta4onalAge(SGA)
SGA birthsb
Partopretérmino
LGA birthsb
Ref
1.16 (1.09,
fresh, slow frozen
an
main results and the role
o
0.92 (0.67,
blastocyst transfers resulted
in 16
0.80vitrified
(0.68, 0.96)*
0.86 (0.77,
0.66Compared
(0.53, 0.82)* with slow frozen blastocyst
0.67 (0.58,tr
0,45(0,30-0,66)
0.64(adjusted
(0.53, 0.78)*relative risk (ARR): 1.47,
0.6095%
(0.53,c
Ref
Ref 0,84(0,78-0,89)
1.77 (1.57, 2.00)*
1.54of
(1.40,
with singletons born after transfer
fres
a
BajoPesolanacer
0,69(0,62-0,76)
preterm
(ARR:
0.86,
95% CI: 0.77–0.96
Maternal age, cause of infertility, parity, number of embryo transferred,
IVF/ICSI were adjusted
in multivariable
regression
analysis.
b
20 –42 weeks gestation with known baby sex.
SGAage;(ARR:
0.60,
95% CI:
0.53–0.68).
ARR, adjusted relative risk; CI, confidence interval; LBW, low birthweight;
SGA, small for gestational
LGA, large
for gestational
age; Ref,
reference category
MortalidadPerinatal
0,68(0,48-0,96)
*, significant at the 0.05 level.
Hemorragiaanteparto
limitations, reasons for ca
0,67(0,55-0,81)
cryopreservation protocols and processe
for singletons following transfer of both slow frozen and vitrified blastocysts. This finding is consistent with previous studies that have demonstrated decreased risk of low birthweight and SGA births following
cryopreserved cycles (Pelkonen et al., 2010; Sazono
wider implications of the fi
suggests that this phenomenon is related to the natu
associated
transfer
slow fro
cycles
rather with
than the
methodofoffresh,
cryopreservatio
and live delivery rates with similar perina
were reported for singletons born after tr
& The Author 2014. Published by Oxford University Pr
For Permissions, please email: journals.permissions@ou
Maheshwari,A,Fert&SterVOL.98NO.2/AUGUST2012
Li,Z,
Freezeall?ASRM2015
Segúnbibliograpa:
Hipótesis:
Latransferenciadeblastocistosdescongelados,resultaenuna
tasasuperiordeRNcomparadaconlaembriotrasferenciade
blastosenciclosfrescosdeIVF.
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Preguntas:
•  Lacriopreservaciónllevaaun“daño”alosembriones?
•  Elambientede“superovulación”afectalaimplantacióndelos
embriones?
•  Congelartodoslosembrionesytransferilosenun“mediomás
fisiológico”eliminaestosefectos?
•  Cuál/cualessonlospotencialesmecanismosresponsablesde
estosefectos?
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Hipótesis:
•  Elambiente“suprafisiológico”durantelaETenfresco,promuevea
unaimplantacióndefectuosayllevaaresultadosperinatales
adversos.
ü 
ARTasociadoa:
•  Bajopesoalnacer,partopretermino,preeclampsia,RCIU
•  Trastornosepigené4cosinfrecuentes
•  Efectosalargoplazosobremetabolismodelatoleranciaalaglucosaylagrasacorporal
ü 
Niveleshormonalessuprafisiológicos“peri-implantación”
•  Efectodirectosobreelcrecimientofetal,ladiferenciacióntrofoblás4caylaexpresión
gené4ca
•  Mecanismodesconocido
•  Enratones,laadministracióndegonadotrofinasafectaríalaexpresióngené4ca(cambios
epigené4cos)responsablesefectosadversosenART
•  Estudiosrecientesenplacentashumanas:muestrandiferenciasenme4laciónesdeADNde
genes,comoelGrb10,unodelosresponsablesdelaregulacióndelcrecimientoplacentario
Mainigi,M,BIOLOGYOFREPRODUCTION(2014)90(2):26,1–9
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Hipótesis:
Congelartodoslosembrionesytransferilosenun“mediomásfisiológico”eliminaestosefectos?
.
Receptora
natural(OD)
BlastoFresco
Blastos
Receptora
Es4mulada(IVF
fresco)
FETnatural
Blastocongelado
FETes4mulado
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Hipótesis:
Congelartodoslosembrionesytransferilosenun“mediomásfisiológico”eliminaestosefectos?
.
• 
• 
• 
Habriamodificaciónessoloenelpesodelacría,noenelpesoplacentario.(verN)
Elmediomodificadohormonalmente,reduceelpesofetal,seablastofrescooblasto
vitrificado.
Lavi4rificaciónreduciríaelpesofetalseaesteconblastostrasferidosenambientenaturalo
enambientemodificadohormonalmente
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Hipótesis:
Congelartodoslosembrionesytransferilosenun“mediomásfisiológico”eliminaestosefectos?
.
• 
Cambioshormonalesduranteelessmulo?
ü 
ü 
ü 
ü 
NivelesdeE2ciclonaturalvses4mulado
FormadedescargapicoLH:LHfisiológicavsHCG/agonistasGnRH
Númerodeovocitosovulados:1vs10-20
Soportedefaselútea:Pporcpoluteofisioógicovs.Soporteprogesteronaexógeno,múl4ples
Cposlúteos.
• 
VEGF:
ü 
ü 
• 
Factorcrí4coenlaangiogénisisplacentariayenlavascularizaciónfetal
ElevadoenpacientesconSHEO,conaltatasadeefectosadversosneonatales.
Mecanismosdeimprin4nggenómico
ü 
ü 
ü 
PlacetasARTcambiosenlame4laciónconrespectoalasdeconcepcionnatural
ModelosanimalesmostraronqueARTinduceaepimutacionesenelimprin4ggne4co
Múl4plesgenesconimprin4nsafectaríanelcrecimientofetalyelcrecimientoplacentario.
Freezeall?ASRM2015
Presentación1.
MónicaMainigi,M.D;UniversityofPennsylvania
Conclusiones:
•  LaVThamejoradolacalidadylasobrevidaembrionaria,perola
criopreservaciónpodriainducirdañoocambiosepigené4cosal
embrión.
•  Modelosanimalessugierenqueelambientemodificadohormonal,
producencambiosenelcrecimientoplacentarioyfetal.
•  Embrionesvitrificadosytrasferidosaunambientenaturalpodria
“mi4gar”algunodeestoscambiosymejorarlosresultadosfetales
•  Senecesitanestudiosfuturosquenosaclarenloslosmecanismos
responsablesdeestosefectos
Freezeall?ASRM2015
Presentación2
CarlosSimón,M.D;PhDUniversitatdeValencia,IVI,Igenomix
“Wearenotreadyyet”
Aúnprecisamosinformaciónsobre:
•  Efectoendometrial
•  Resultadosenreproducciónengeneral
•  Resultadosperinatales
•  Precisiónenelconceptomédico:“Onesizedoesnot
fillall”
Freezeall?ASRM2015
Presentación2
CarlosSimón,M.D;PhDUniversitatdeValencia,IVI,Igenomix
EfectodelCOSsobreelendometrio
•  Cambioshistológicos
ü  Aceleraciónenlamadurezendometrial
•  Inmunohistoquimica:
ü  Modificacióndelperfildereceptores
ü  Secreciónendometrialdeperfilproteico
Ubaldi,Fert&Steril,1997
Kolabianakis,fert&Steril2002
Saadat,fer4lsteril,2004
Dev,Fert&Steril,2011
Papanicolaou,HumRepreodu
2005
MingqingIntJclinExppath,2013,
•  Perfildeexpresiongénicaendometrial
ü  Modificaciónencicloses4mulados
Liu,Fert&Steril,2008
Mirkin,JCEN,2004
Horcajadas/SimónMolHuman
Reprod2008
Houzi,Humrerpod2009
Freezeall?ASRM2015
Conclusiones:
• 
• 
• 
• 
• 
Eldesarrollodelendometriohumanosigueunprogramagené4coconuna
transiciónmolecularbiendefinidadePRE-RECEPTIVO(LH+1aLH+5)aendometrio
RECEPTIVO(LH+7aLH+9)
Estopuedenoserasiencicloses4muladosdondelatransicióndeLH+5aLH+7no
parecetanclara
Laexpresióndelclustergénicodelosdias+7encicloscicloses4mulados,es
diferente(enformasignifica4va),conunretrasoensuexpresiónconrespectoa
ciclonatural
Recep4vidadendometrialesunprocesobiológicoac4vo,queinvolucrala
expresióndeunagrancan4daddegenesenformacoordinada.
Encicloses4muladospareceríanoalcanzarelestadorecep4vodelamisma
maneraoenelmismo4empobiológicoqueelendometrionatural
ERA:(arrayderecep4vidadendometrial)
•  Esuntestdiagnós4comolecularendometrial,
•  Permiteanalizarlosnivelesdeexpresiónde238
genesrelacionadosyelstatusderecep4vidad
endometrial
•  Elmicroarray4enesondasparaestos238genes
enelquesehibridalamuestradeARNobtenido
debiopsia.
•  Seleenlasintesidadesdelaseñal,yseclasifican
lasmuestrassegúnexpresasuperfilcomo
recep4vaonorecep4va.
Freezeall?ASRM2015
Presentación2
CarlosSimón,M.D;PhDUniversitatdeValencia,IVI,Igenomix
Evidencia?
•  Larecep4vidadendometrialenCOSestaalterada:
histológicamenteencontramosunendometrio“avanzado”,
mientrasqueanivelmolecularpareceríaestarretrasado.
•  FraccionareltratamientodeFIV,sepodríabeneficiartanto
delaes4mulaciónensi,asicomodeunendometriocon
desarrollonatural.
Freezeall?ASRM2015
Cuánfuerteeslaevidencia?
•  TresRCT(n=633)sugiereefec4vidad.Unautor
• 
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• 
• 
seretractó(pesoMAde46%)
Untrabajodecohorteprospec4vo
observacional(n=530)
Mujeresdebuenpronós4coseleccionadas
NosereportatasadeRNV
Seguridadperinatalnoreportada
Costosnoreportados
Freezeall?ASRM2015
Perinataloutcomes:
ORAjustado
95%IC
BajoPeso
0,81
0,71–0,91
Partopretérmino
0,84
0,76-0,92
Partopost-término
1,40
1,27-1,55
SGA
0,72
0,62-0,83
LGA
1,45
1,27-1,64
Mortalidadperinatal
1,38
1,02-1,88
Wennwerholm,HumanReproduc4on,2013
Freezeall?ASRM2015
Costos…
•  Costoembrionario:
ü  Epigene4co?
•  Costoparalasparejas
ü  Agregaotroprocedimientoaltratamiento
•  Costoen“4metopregnancy”
ü  PosibilidaddeNOtrasferencia
Freezeall?ASRM2015
Conclusiones
1.  Hastalafecha,losdatosnosonconcluyentes
2. 
3. 
4. 
5. 
sobrelaindicación(excepto:SHEO,Testeo
gené4co,endometrioanormal)
Seleccióndepacientes(aquellosquepueden
freezar)vs“todos”.
PareceríareducirelriesgodePPTyRCIUpero
podriaestarasociadoaLGA
Podriamejorarlarecep4vidadendometrial
Impactoencostos.
Freezeall?ASRM2015