1
Download Absorción de PA
Document related concepts
Transcript
Bases biofarmacéuticas de la formulación de medicamentos Dra. Mireia Oliva i Herrera Medicamento Sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades Finalidad del medicamento Restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Principio activo origen humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo Toda materia a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento Forma farmacéutica Disposición a que se adaptan los principios activos (P.A.) y excipientes para constituir un medicamento. forma en la que el P.A. es presentado por el fabricante forma en la que el P.A. es administrado al paciente Principio activo Forma farmacéutica Forma farmacéutica El principio activo alcanza el lugar de acción El principio activo alcanza el lugar de acción Respuesta farmacológica Principio activo Forma farmacéutica Principio activo en el lugar de acción Respuesta farmacológica Principio activo Desarrollo del medicamento Respuesta farmacológica Especificaciones farmacocinéticas Especificaciones fisicoquímicas Principio activo Procesos tecnológicos Excipientes y coadyuvantes Forma farmacéutica Forma farmacéutica Estudios de estabilidad Estudios farmacocinéticos Forma farmacéutica biodisponible y estable Forma farmacéutica biodisponible y estable Fabricación en planta piloto de la forma farmacéutica Forma farmacéutica industrial Forma farmacéutica industrial Estudios de Estudios estabilidad de la farmacocinéticos f.f. acondicionada y y de sin acondicionar biodisponibilidad Medicamento Principio activo Forma farmacéutica Vía de administración Órgano o Tejido Medicamento Vía de administración Tránsito y modificaciones del medicamento en el organismo Las principales vías de administración son: Vía oral. Vía parenteral. Vía tópica sobre mucosas: bucal, perlingual, bucofaríngea, ocular, ótica, nasal, pulmonar, rectal, vaginal. Vía tópica cutánea. VÍA ORAL Administración del medicamento por la boca Esófago Zona de absorción Estómago Duodeno Yeyuno Íleon V Í A O R A L Formas farmacéuticas administradas por esta vía: Formas sólidas: coprimidos, cápsulas, tabletas, pastillas, granulos, granulados y polvos. Formas líquidas: soluciones, suspensiones y emulsiones. VÍA PARENTERAL παρα (para = al lado) εντεροσ (enteros = tubo digestivo), Administración de medicamentos colateral al tubo digestivo evitando el tránsito a través de éste. En sentido estricto, todas las vías alternativas a la vía oral deberían incluirse bajo esta denominación. Administración del medicamento A través de la piel Interior del organismo Vía intradérmica (ID) Administración inmediata a través de la superficie de la piel, en la zona limítrofe entre la dermis y la epidermis Vía subcutánea (SC) Administración a través de la piel, a nivel del tejido conjuntivo Vía intramuscular (IM) Administración en el tejido muscular profundo Vía intravenosa (IV) Administración en lumen venoso Vía intraarterial (IA) Administración en el lumen arterial Vía epidural (IE) Administración en el espacio peridural a través de la duramadre Vía intratecal (IT) Administración en el espacio subaracnoideo del extremo caudal de la médula espinal Las formas farmacéuticas administran por esta vía inyectables en forma de: soluciones emulsiones suspensiones líquidos implantes (sólidos). que son se los VIA TÓPICA DE ADMINISTRACIÓN SOBRE MUCOSAS Abiertas al exterior Frágiles e irritables Acción Sistémica Muy vascularizadas Medicamento Mucosas Acción Local Las mucosas más utilizadas para administración de medicamentos son: Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa Mucosa bucal perlingual bucofaríngea ocular ótica nasal broncopulmonar rectal vaginal la Mucosa bucal Acción local, para tratar afecciones de la cavidad bucal. Por accesibilidad y permeabilidad, también se usa para administrar sustáncias que se metabolizan intensamente en el hígado Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: comprimidos tabletas pastas pastillas Mucosa perlingual Situada bajo la lengua. El medicamento, si entra en la microcirculación de este tejido, es transportado hacia el órgano diana sin pasar por el hígado Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: soluciones comprimidos sublinguales Mucosa bucofaríngea El medicamento se administra en las mucosas de la cavidad bucal y en la parte posterior de la garganta para conseguir una acción local. Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: colirios gargarismos enjuagues bucales. Mucosa ocular Acción local en el ojo La fragilidad y la sensibilidad de esta mucosa exigen el uso de medicamentos perfectamente controlados y esteriles. Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: colirios pomadas insertos oculares Mucosa ótica El medicamento se administra en el oido, para conseguir una acción local. Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: preparados líquidos pomadas polvos preparados para lavado auricular Mucosa nasal Suele usarse para tratar las afecciones de la zona nasal (acción local). Actualmente se investigan las posibilidades de esta vía para hacer penetrar en el organismo polipéptidos no absorbibles por vía oral (p. ej. insulina) Las formas farmacéuticas utilizadas por esta vía son: soluciones (adecuadamente acondicionadas) pomadas nasales polvos para inhalación Vía broncopulmonar La administración de medicamentos, para acción local o sistémica, se realiza mediante dispositivos que permiten generar partículas (aerosoles). Si las partículas son suficientemente finas, los principios activos pueden llegar a los alveolos pulmonares, y producir acción sistémica, después de atravesar la membrana alveolar y pasar a la sangre. Las formas farmacéuticas utilizadas por esta vía son: inhalaciones Mucosa rectal Esta mucosa está muy vascularizada. Las venas hemorroidales inferiores, medias y superiores, transportan el principio activo, si es capaz de atravesar la mucosa, hacia el hígado o bién directamente a la vena cava inferior, evitando el efecto de primer paso hepático. Es de elección para tratamientos locales de acción específica (p. ex. hemorroides) Las formas farmacéuticas usadas para esta vía son: soluciones rectales enemas supositorios capsulas pomadas espumas rectales Mucosa vaginal El medicamento se administra directamente en la vagina, para conseguir una acción local, ya que su permeabilidad es baja. En ocasiones, permite el paso de sustancias tóxicas, con efectos secundarios notables Las formas farmacéuticas utilizadas para esta vía son: óvulos comprimidos vaginales espumas ginecológicas Administración tópica cutánea Acción principio activo Sobre la piel Acción sistémica A través de la piel Sobre la piel Acción local Interior del organismo VIA TÓPICA CUTÁNEA Los medicamentos se aplican sobre la piel Ejercen: Acciones locales protectora) (p. ej. antiinflamatoria o Acciones sistémicas después de atravesar, sin provocar rotura, las distintas capas celulares que constituyen la barrera cutánea La piel es poco permeable, pero se ha demostrado el paso a la circulación sistémica de sustancias aplicadas sobre ella El paso del principio activo se efectúa a través de los folículos pilosos (el principio activo se disuelve en la capa grasa y difunde hacia los capilares de la dermis) o bien después de disolverse en los fluidos lipoproteicos constituyentes de las células de la epidermis y de la dermis. En cualquier caso, se trata de una penetración percutánea Las formas farmacéuticas aplicadas por esta vía son: pomadas espumas preparados líquidos formas adhesivas cutáneas Medicamento Vía de administración Transito y modificaciones Del medicamento en el organismo Evolución del principio activo en el organismo Fase Biofarmacéutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinámica Fase Biofarmacéutica Medicamento (forma farmacéutica) Dispersión del Principio activo Liberación Disolución del Principio activo Disolución Distribución Por la sangre Absorción CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA Permeabilidad Solubilidad I Alta Alta II Alta Baja III Baja Alta IV Baja Baja In Silico IVIVC Fase Farmacocinética Lugar de administración Proteinas plasmáticas Absorción Fase acuosa ultrafiltrable de la sangre Distribución en tejidos Eliminación del Principio activo Metabolimo y excreción Fase Farmacocinética Absorción Compartimento central Disolución del principio activo Compartimento periférico Receptor Respuesta L A D M E R LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLIZACIÓN EXCRECIÓN RESPUESTA Adaptado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME) Absorción a través de la membrana celular Tomado de A.M. Kaukonen (Solubility issues in ADME) Distribución de un ácido débil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7 separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada. pH 7 pH 5 Fármaco no ionizado (10) Fármaco no ionizado (10) Fármaco ionizado (100) Fármaco ionizado (1) Fármaco total (110) Fármaco total (11) Absorción y distribución Administración Excreción Bilis Sistema Porta Oral o rectal Percutánea Inhalación Glandulas mamarias Leche Intestino Piel Plasma Glándulas sudoríparas Sudor Músculo Cerebro Intratecal Orina Metabolitos Intravenosa Intramuscular Riñón Higado Placenta LCR Feto Pulmón Espiración CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS La evolución de los medicamentos, después de su absorción, se expresa en la curva donde se representa la concentración plasmática del principio activo en relación al tiempo, por ejemplo después de una administración oral, así como los márgenes de eficacia y toxicidad del principio activo (determinadas por los estudios clínicos correspondientes). Tomado de ISBN 84-458-0400-6 La curva está formada por dos partes: la primera, ascendente, corresponde a la fase de absorción, y la segunda, descendente, es la fase de eliminación. Parámetros: ▪Concentración máxima (Cmax): máximo nivel de concentración plasmática. Representa el momento en el que los procesos de absorción y eliminación se igualan ▪Tiempo máximo (Tmax): tiempo al cabo del cual se alcanza a la concentración máxima ▪Área bajo la curva (ABC): equivale a la cantidad total de principio activo absorbida Adaptado de ISBN 84-458-0400-6 Adaptado de ISBN 84-458-0400-6 Biodisponibilidad Expresa: Cantidad de principio activo liberado a partir de la forma farmacéutica realmente absorbida que pasa a la circulación sistémica. Velocidad con la que se producen estos procesos La cantidad se determina mediante el área bajo la curva de niveles plasmáticos y la velocidad, mediante la combinación de dos valores: concentración máxima y tiempo necesario para alcanzarla. Concentración tóxica (CT): aquella a partir de la cual se inician los efectos tóxicos Concentración mínima eficaz (CME): aquella a partir de la cual comienza el efecto farmacoterapéutico Margen terapéutico (margen de seguridad): margen de niveles plasmáticos comprendido entre la concentración mínima eficaz y la concentración tóxica Se define como Índice Terapéutico la relación: IT = CT/CME Cuanto mayor sea esta relación mayor será la seguridad que ofrece la administración de un medicamento concreto Biodisponibilidad en magnitud Por definición la biodisponibilidad en magnitud de un medicamento administrado por vía intravascular (inyección rápida intravenosa, por ejemplo) es la unidad o el 100%., y se toma como referencia para la determinación de la biodisponibilidad en magnitud por otra vía. La biodisponibilidad en magnitud está condicionada fundamentalmente por la cantidad absorbida y la cantidad perdida como consecuencia de diversos fenómenos, entre ellos, los denominados efectos de primer paso. La biodisponibilidad en magnitud determina el valor de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por el principio activo. Este parámetro adquiere gran interés en relación con el margen terapéutico, es decir, aquellas concentraciones plasmáticas, entre límites máximos y mínimos, en las que se supone, en base a datos estadísticos poblacionales, que el medicamento podrá ejercer los efectos terapéuticos esperados. Biodisponibilidad en velocidad Es la velocidad de acceso del principio activo a la circulación sistémica. Este parámetro, en sentido farmacocinético, se identifica con la constante de velocidad de absorción (Ca), de la que depende el tiempo en el cual se alcanza el máximo de la curva (Tmax) y la respectiva concentración máxima obtenida (Cmax), después de la administración de una dosis de medicamento por via extravascular. EVALUACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad en magnitud Se comparan las áreas totales bajo la curva de niveles plasmáticos, obtenidas a partir de la formulación problema y la correspodiente formulación de referencia, después de la administración de una dosis única. En el supuesto de un régimen de dosis múltiples es necesario determinar el área comprendida bajo la curva para un intervalo de dosificación, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario. Si la formulación problema se administra por una vía extravascular (oral) y la de referencia por vía intravenosa (iv), la biodisponibilidad en magnitud viene determinada por la relación: F=ABC(oral)/ABC(iv) Si la formulación problema y la de referencia se administran por la misma vía y la misma dosis, entonces: F=ABC(problema)/ABC(referencia) Biodisponibilidad en velocidad Los métodos de evaluación se basan en la obtención y análisis de datos experimentales relacionados con la velocidad de absorción de los principios activos, esto es, de acuerdo con los elementos y parámetros definidos en las curvas de nivel plasmático, el tiempo necesario para llegar a la concentración plasmática máxima (Tmax) y el propio valor de la concentración máxima (Cmax). FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD La estrecha relación existente entre los procesos de absorción de los principios activos, segun las diferentes vías de administración, y la biodisponibilidad de los mismos hace que existan numerosos factores y circunstancias que pueden afectar al valor final de este parámetro biofarmacéutico. Factores farmacotécnicos Factores fisiológicos Factores fisicoquímicos BIODISPONIBILIDAD Factores de interacciones Factores Presistémicos Factores fisicoquímicos y de formulación Lipofilia Solubilidad Polimorfismo Granulometría Forma farmacéutica Volumen molecular Excipientes Factores fisiológicos Cronobiología Vaciado gástrico Motilidad intestinal Hábitos posturales Patologías gástricas Factores presistémicos Cronobiología Hidrólisis Primer paso hepático Primer paso intestinal Efectos enzimáticos EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS EQUIVALENCIA QUÍMICA Igual cantidad de principo activo EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Similar respuesta farmacoterapéutica EQUIVALENCIA CLÍNICA Similar resultado clínico BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA significa que un mismo principio activo, presente en dos o más formas de dosificación similares, llega a la circulación sistémica,después de su administración, con la misma velocidad y cantidad, es decir, que las curvas de nivel plasmático correspondientes a todas las formas de dosificación son superponibles dentro de unos límites aceptados y prestablecidos. EFICACIA La eficacia es la medida del efecto que produce el medicamento y su adecuación al tratamiento terapéutico. Es eficaz si produce el efecto esperado. La eficacia está relacionada con: La calidad y dosis de los principios activos. Las propiedades y la calidad de los excipientes. La tecnología utilizada en la elaboración del medicamento, para obtener la biodisponibilidad adecuada. La adecuación de la forma farmacéutica, para que el principio activo alcance el lugar de absorción idóneo con la cantidad adecuada en un tiempo determinado. El momento en que se administra el medicamento, que puede condicionar su absorción. Factores individuales. SEGURIDAD La seguridad en un medicamento es la ausencia de efectos secundarios relevantes y está relacionada con: Factores farmacológicos como el metabolismo y excreción del medicamento, que puede favorecer acumulaciones tóxicas, así como la producción de metabolitos, que pueden ser tóxicos. Ausencia de efectos secundarios o, si los hay, que sean mínimos. La eficacia y la seguridad son los dos principales objetivos en el desarrollo de los medicamentos. Sin embargo, la seguridad es relativa puesto que todo fármaco puede ser tanto perjudicial como beneficioso; a mayor seguridad más utilidad, o sea, cuanto más amplio sea el margen de seguridad de un fármaco mayor será su utilidad.
