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DISRUPCIÓN ENDOCRINA Y
AGENTES QUÍMICOS:
UNA NUEVA PROBLEMÁTICA
Jordi Obiols Quinto
Jornada Técnica: LA PREVENCION DEL RIESGO QUÍMICO.
NUEVOS RETOS Y OPORTUNIDADES- Santander,10/06/10
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
DISRUPCIÓN ENDOCRINA
Interesa:
-Tipo de fenómeno
-Definición del fenómeno y Efectos
-Cómo ocurre y tipos de agentes
-Actuaciones y Perspectivas
DISRUPCIÓN ENDOCRINA (II)
-Afecta la Naturaleza y a la especie
humana
-Rachel Carson la describe por
vez primera en 1962 (“Silent spring”)
-OMS, resolución 50.13 (1997)
para “... Liderar ... la evaluación del
riesgo … de los efectos sobre la
salud relacionados con el sistema
endocrino (S.E.) por exposición a
productos químicos”
LA ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN
ENDOCRINA
La preocupación generada en los
últimos 25 años proviene de:
-Efectos adversos en ciertas
especies, peces y ecosistemas
-El aumento de enfermedades
humanas relacionadas con el S.E.
-Alteración endocrina en animales
por exposición en el laboratorio a
ciertos agentes químicos
“ALTERADOR ENDOCRINO” (A.E.)
(“Endocrine Disruptor Chemical”)
Definición (IPCS, 2002; Weybridge 1996):
“Substancia exógena o mezcla de
ellas que altera la función/es del
sistema endocriono y,
consecuentemente, ocasiona efectos
adversos para la salud en el
organismo intacto, o su progenie o
sus (sub)poblaciones.”
“ALTERADOR ENDOCRINO
POTENCIAL”
Complementariamente (IPCS, 2002;
Weybridge 1996):
“Substancia exógena o mezcla de
ellas que posee unas propiedades de
las que se podría esperar que lleve a
producir alteraciones endocrinas en
un organismo intacto, o su progenie
o (sub)poblaciones.”
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
Características:
-Dificultad de establecer una
asociación causal entre niveles de
exposición en la población humana y
efectos adversos
-Los A.E. pueden actuar de formas
muy diversas, por mecanismos muy
variados, de los que se conocen
ejemplos concretos
COM(1999)706 final
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN
MATERIA DE ALTERADORES
ENDOCRINOS (A.E.)
COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL
PARLAMENTO EUROPEO
SISTEMA ENDOCRINO
Regula las siguientes funciones básicas:
- Digestión, y metabolismo de
nutrientes
-Crecimiento y desarrollo
-Metabolismo del agua y minerales
-Función reproductiva
SISTEMA ENDOCRINO
Tiene dos características básicas:
Acción pleyotrópica: 1H
n efectos
(Insulina: absorción glucosa
músculo, glicolisis, glucogénesis,in.
glicogenolisis, absorc. aminoácidos)
Multiplicidad: 1Effecto
n Hormonas
(Metabol. glicógeno hepático
regulado por: insulina, glucagón, epinefrina,
horm. Tiroideas, glucocorticoides)
SISTEMA ENDOCRINO
HIPÓFISIS
HIPÓFISIS
HORMONAS (S.E.)
RELACIÓN DE FEED-BACK SENCILLA // NORMAL
CélulaORGANISMO
ORGANISMO
endocrina
Célula diana
endocrina
HORMONAS (S.E.)
RELACIÓN DE FEED-BACK EN
Célula
endocrina
ORGANISMO
ORGANISMO
UN EJE // NORMAL
Célula diana
endocrina
Célula diana
endocrina
HORMONAS
RELACIÓN ES DE FEED-BACK EN UN
EJE // Alterado
ALTERADOR
ENDOCRINO
ALTERADOR
ENDOCRINO
ALTERADOR
ENDOCRINO
Célula
endocrina
ORGANISMO
ORGANISMO
Célula diana
endocrina
ALTERADOR
ENDOCRINO
ALTERADOR
ENDOCRINO
Célula diana
endocrina
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
Mecanismos por los que actúan los
alteradores endocrinos:
- Efecto agonista: Imitan la actividad
de una hormona; respuesta anómala
- Efecto antagonista: se unen a los
receptores, impiden la respuesta
- Unión a la proteína de transporte
- Interferencia con los procesos
metabólicos: síntesis o degradación
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
Se relacionan sus posibles efectos
(IPCS) sobre la salud humana en:
- La reproducción* (desde 1930)
- Función neural
-Función inmunológica (hombre y
animales)
- Cáncer de tejidos hormonalmente
sensibles: mama, endometrio,
testicular, próstata, tiroides
3 EJES DEL SISTEMA ENDOCRINO
Hipotálamo
Hipotálamo
Hipotálamo
Hipófisis
Hipófisis
Hipófisis
Tiroides
Gonadas
Glándula
adrenal
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES
Ejemplo: CAPACIDAD de ALTERAR la FUNCIÓN TIROIDEA
Identificadas:
150 sustancias
Entornos:
laboral y
medioambiental
A. E.: FUNCIÓN TIROIDEA
Pueden actuar de distinta manera:
MECANISMOS
Mecanismos:
12 diferentes
Multiplicidad:
14 sustancias
por dos o más
mecanismos
Nº Sust
CAPTACIÓN DE IODO por la glándula
49
IODURO SYMPORTER
2
NIVEL SÉRICO YODO PROTEICO
11
ACCIÓN PEROXIDASA GENERAL
7
ACCIÓN PEROXIDASA OXID. IODURO
12
PEROXIDASA IODACION TIROSINA
1
UNION A TIROGLOBULINA
2
UNION TRANSTIRETINA
39
UNION A ALBUMINA
1
CATABOLISMO T3 T4
15
GLUCORONIDACIÓN
23
CATABOLISMO BILIAR
7
A. E.: FUNCIÓN TIROIDEA
LISTA PARCIAL
DE LOS 150
ALTERADORES
TIROIDEOS
(reconocidos)
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GONADA
Hipotálamo
GnRH
Hipófisis
Inhibin B
Testosterona
Estradiol
FSH
GONADA
Cél. de Sertoli
Cél. de Leydig
LH
A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TEST.)
A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TEST.)
A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TESTÍC.)
A. E.: FUNCIÓN GONADAL
A.E. : FUNCIÓN GONADAL
DESCENSO DE CALIDAD DEL SEMEN
DESCENSO CALIDAD DEL SEMEN
HIPOSPADIAS
CRIPTORQUÍDIA
FTALATOS
Empleados como plastificantes:
flexibilidad, transparencia,
DIBUTILFTALATO (DBP)
ME
TA
BO
L
IS
MO
MONOBUTILFTALATO (MBP)
metabolito en orina
OTRAS MALFORMACIONES
Decrease.in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate
exposure
Swan SH, Main Km, Liu F.
Environ health Perspect. 2005;113(8): 1056-61.
Prenatal phthalate exposure and reduced masculine play in boys.
Swan SH, Liu F, Hines M, Kruse RL, Wang C, Redmon JB, Sparks A, Weiss B.
Int J Androl. 2010 ;33(2):259-69.
A. E.: EFECTOS EN PECES
ALTERADORES ENDOCRINO
Tipos de sustancias
Sustancias naturales:
-Hormonas animales // Fitoestrógenos
Sustancias artificiales:
-Hormonas sintéticas (anticonceptivos)
-Sustancias químicas artificiales
Agtes.Q.Industr.,plaguicidas, aditivos
plástificantes, subproductos (dioxinas)
ALTERADORES ENDOCRINOS
Antiandrogénicos:
-Vinclozolina (fungicida)
-DDT y su meabolito DDE (organocl.)
-HPTE (metabolito del metoxiclor, MXC)
-Fenitrotion (organofosforado)
-Procimidona (fungicida)
-Linuron (herbicida)
ALTERADORES ENDOCRINOS
Estrogénicos (in vivo) :
-Bisfenol A y B
-DES (detilestilbestrol)
-MXC (metoxiclor)
-Clordecone
-Fenitrotion (organofosforados)
-Procimidona (fungicida)
-Linuron (herbicida)
-Octilfenol, nonilfenol, fitoestrógenos
ALTERACIÓN ENDOCRINA
Cuestiones importantes (I):
- Cambios permanentes de función
por exposición durante el desarrollo del
S.E. (desarrollo embrionario o fetal)
-La exposición a un mismo A.E.
puede producir efectos distintos según
la fase vital del individuo
-Efectos no predecibles, en otros
tejidos diana no previstos (“Cross
talk”)
ALTERACIÓN ENDOCRINA
ALTERACIÓN ENDOCRINA
DIFEREN
CIACIÓN
SEXUAL
ALTERACIÓN ENDOCRINA
Cuestiones importantes (II):
-La exposición en la fase adulta puede
ser compensada por los mecanismos
homeostáticos y no producir efectos
-Debido al “cross talk” deberían tomarse
grandes precauciones en la
extrapolación de las medidas de
actividad hormonal in vitro a las
situaciones in vivo
GNDTRFINAS-HORMONAS OVÁRICAS
INTEGRACIÓN DE EJES DEL S.E.
INTEGRACIÓN DE EJES DEL S.E.
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
HIPOTÁLAMO
(En condiciones fisiológicas)
DATI
DA
(Efec. Inhibidor)
–
+ (Ef. Estimulador)
PRL
HIPÓFISIS
Células
lactotropas
PRL (S)
HIPOTÁLAMO
(Bajo la acción de un neurotóxico)
Secrec.DATI
DA
(Efec. Inhibidor) —
+ (Ef. Estimulador)
PRL
HIPÓFISIS
Células
lactotropas
PRL (S)
AGENTE NEUROTÓXICO
SNC
?
SENSIBILID. ALTERAC. TRASTORNO
QUÍMICA
ACTIVIDAD NEUROPSICOL. //
IDIOPÁTICA DA-érgica NEUROCOMPORT.
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCIÓN
Nº CAS
AGENTE QUÍMICO
309-00-2
Aldrín
61-82-5
3-Amino-1,2,4-triazol
1912-24-9
Atrazina
74-83-9
Bromuro de metilo
8001-35-2
Canfeno clorado
57-74-9
Clordano
53469-21-9
Clorodifenilo (42% de cloro)
11097-69-1
Clorodifenilo (54% de cloro)
94-75-7
2,4-D
50-29-3
“ALTERADORES
ENDOCRINOS”
CON
VALORES LEP
118-74-1
Hexaclorobenceno (C2)
DDT
58-89-9
Lindano
333-41-5
Diazinón
121-75-5
Malatión
60-57-1
Dieldrín
298-00-0
Metil paratión
75-15-0
Disulfuro de carbono
1836-75-5
Nitrofeno (C2)
330-54-1
Diurón
99-99-0
4-Nitrotolueno
115-29-7
Endosulfán
56-38-2
Paratión
72-20-8
Endrín
127-18-4
Percloroetileno
100-42-5
Estireno (monómero)
84-74-2
Ftalato de dibutilo
108-46-3
Resorcinol
117-81-7
Ftalato de di 2-etilhexilo
137-26-8
Tiram
76-44-8
Heptacloro
ENFERMEDADES CUESTIONADAS.
INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (V)
En consecuencia:
- Carece de sentido el intento de
exclusivamente la salud de las personas:
proteger
No hay salud humana sin protección del medio
ambiente, están estrechamente vinculadas
ENFERMEDADES CUESTIONADAS.
INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (II)
Relacionadas con graves INSUFICIENCIAS NORMATIVAS:
•El conocimiento de la peligrosidad de los agentes
•La evaluación de los riesgos, “situaciones” para
poblaciones potencialmente expuestas
•La transmisión de información a los distintos niveles:
la cadena de usuarios
•El uso de las sustancias y preparados: “usos
inapropiados”
CAMBIO DE SISTEMA
REGLAMENTARIO
Reglamento REACH.
Dos OBJETIVOS FUNDAMENTALES:
•PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA
•PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE
De cada sustancia, el fabricante/importador debe presentar:
•Un dossier técnico (≥ 1 tm)
•INFORME DE SEGURIDAD QUÍMICA (≥ 10 tm)
PROTECCIÓN DE LA SALUD
HUMANA
En TODOS LOS ÁMBITOS relacionados con los agentes
químicos:
•SALUD DE LOS TRABAJADORES
•SALUD DE LA POBLACIÓN EN GENERAL Y SUS
SUBPOBLACIONES
PROTECCIÓN DE LA SALUD
HUMANA Y DEL MEDIO AMBIENTE
Desde la VERTIENTE TÉCNICA se basa en :
•1-EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD SUSTANCIAS
•2-LA INFORMACIÓN Y SU TRANSMISÓN
•3-ACTUALIZACIÓN
MOLTES GRÀCIES PER LA VOSTRA
ATENCIÓ
Quantitative Structure-Activity
Relationship
Posibilidad de cálculo:
Biological Activity = Const + (C1 * P1) +
(C2 * P2) + (C3 * P3) + ... + (Cn * Pn)
P1 … Pn = parámetros (propiedades
moleculares)
C1 … Cn = coeficientes
HORMONAS OVÁRICAS
HORMONAS OVÁRICAS
ALTERACIÓN ENDOCRINA
Definición (COM(1999)706 final):
“Por ‘A.E.’ se entiende un mecanismo
que afecta al funcionamiento del
sistema endocrino, es decir, al
desarrollo, crecimiento, reproducción
y comportamiento humano y
animales”. “Alterador endocrino”
son “sustancias que se sospecha
interfieren en los
procesos endocrinos”
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
FORMAS DE ABORDAR EL
PROBLEMA DE LAS ALTERACIONES
ENDOCRINAS
Necesidades:
-Investigación
-Coordinación internacional
-Comunicación al público
-Medidas políticas
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ASPECTOS AMBIENTALES Y DE
SALUD HUMANA (SCTEE)
La legislación comunitaria prevé tres etapas :
-IDENTIFICACIÓN DEL PELIGRO
Capacidad inherente de efectos
nocivos (Anexos V a VIII Dir 67/548/CEE)
-EVALUACIÓN (ANÁLISIS) DEL RIESGO
Basándose en el ‘peligro’ y la exposición
-GESTIÓN DEL RIESGO
Estrategia para reducir o eliminar el
riesgo
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.
CORTO PLAZO: “lista prioritaria de
alteradores endocrinos” (1-2 años).
-Sustancias prioritarias, tratamiento
legislativo, lagunas en el conocimiento
científico (dosis-respuesta), fuentes y
exposición, grupos vulnerables poblac.
-Grupos de vigilancia: cálculo de
exposición y efectos de la l.p.a.e.
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.
MEDIO PLAZO (2-4 años): Recursos para
-Identificación y evaluación de a.e.
Métodos de ensayo (“National
Coordinators for Test Guidelines”).
- I+D: Investigación y desarrollo
Comprender el fenómeno
-Determinación de sustitutos
Para facilitar restricciones de
sustancias
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
COM(2001)262 final
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE
ALTERADORES ENDOCRINOS (A.E.)
COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL
PARLAMENTO EUROPEO
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Contexto:
-Existen unos alteradores endocrinos
-Cuatro requisitos clave (Investigación
coordinación, comunicación, políticas)
-Principio de precaución y su aplicación
-Necesidad de estrategias de gestión de
riesgos rápidas y eficaces
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Lista de sustancias propuestas en el
informe BKH:
-553 sustancias artificiales
-9 hormonas (sintéticas y
naturales)
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
-Prioridad a la evaluación de 12
sustancias propuestas
-9 de ellas de las categorías “industrial”
y “otras sustancias”, “con pruebas
científicas que confirman su capacidad
-real o potencial- para causar a.e., pero
no son objeto de restricción”
(Cuadro 2, Anexo 1, COM)
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
- 4-(1,1,3 3-tetrametibutil)fenol
Ind.
- 4-nitrotolueno
Otras sust.
- Resorcinol
“
“
- 2,4 diclorofenol
Ind.
- Clorocresol
Ind.
- 2,2-bis-[4-(2,3
epoxipropoxi)fenil)propano Ind.
-2,2’,4,4’-tetrabromodifenil eter
(2,2’,4,4’tetraBDE)
S.P.I.
-Bifenil-2-ol (Ind.) //-S2C (O.S.)
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
115 sustancias ya reglamentadas con
pruebas de su capacidad de a.e.:
- 46 “ya son objeto de una evaluación
de riesgos con arreglo a la legislación
comunitaria vigente” (Cuadro 3, Anexo
1, sustancias sombreadas):
- 30 Plaguicidas: Maneb, tiram, zineb,
lindano, atrazina, linurón, endosulf.,Vin.
- 13 Industriales (estireno, nonilfenol,
fatalato, bisfenol A) + 3 otras
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA
COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Entre las 69 restantes (hasta las 115):
-Clordano, clordecon, toxafeno,
DDT (análogos), nitrofene, HCB, PCB,
PCB 153 y otros (i.pr.), PCB arocloro
1242 y otros (i.pr.), ignífugos bromados
(i.r.), TCDD, PeCDF, comp. orgán. Sn,
-Aldrin, dieldrin, endrin,
oxiclordano, fotomirex
-(*) 17-β
β-estradiol, progesterona,
testosterona, acet.meleng.,
trembolona, zeranol
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN
COM(2000) 1 // (Conf. De Río 1992)
-Principio 15: “…Cuando hay amenazas
de daño grave o irreversible, la falta de
una plena certeza científica no deberá
ser empleada como razón para retrasar
medidas efectivas en relación al costo
para evitar la degradación ambiental.
-Abarca todos los ámbitos cuando las
pruebas científicas son insuficientes,
pero hay motivos razonables de
preocupación por daños potenciales a
la salud ambiental, humana,
animal, vegetal
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
HIPOTÁLAMO
(En condiciones fisiológicas)
DATI
DA
(Efec. Inhibidor)
–
+ (Ef. Estimulador)
PRL
HIPÓFISIS
Células
lactotropas
PRL (S)
HIPOTÁLAMO
(Bajo la acción de un neurotóxico)
Secrec.DATI
DA
(Efec. Inhibidor) —
+ (Ef. Estimulador)
PRL
HIPÓFISIS
Células
lactotropas
PRL (S)
AGENTE NEUROTÓXICO
SNC
?
SENSIBILID. ALTERAC. TRASTORNO
QUÍMICA
ACTIVIDAD NEUROPSICOL. //
IDIOPÁTICA DA-érgica NEUROCOMPORT.
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
A.E.: EFECTO COMBINADO
SISTEMA ENDOCRINO