Download TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN EM

TRATAMIENTO
INMUNOMODULADOR EN
EM
La Esclerosis Múltiple (EM) es
una enfermedad desmielinizante,
inflamatoria, crónica, progresiva y
neurodegenerativa que afecta al
Sistema Nervioso Central (SNC),
y predominantemente a la
sustancia blanca.
• Prevalencia: 22 casos por 100.000
habitantes
• Etiología: aún desconocida. Autoinmune.
• Es una causa importante de discapacidad
en adultos jóvenes
• Costo calculado anual en Europa de U$
35.000 por paciente al año
FORMAS RR
TRATAMIENTO
FARMACOLOGICO
 del empuje
 de la enfermedad de fondo
 sintomático
TRATAMIENTO DEL EMPUJE O
BROTE O RECURRENCIA
 Objetivo: minimizarlo ó acortarlo
 Indicación: síntomas funcionalmente
incapacitantes con evidencia clínica objetiva de
alteración neurológica
 Ensayos controlados aleatorizados con
glucocorticoides orales y endovenosos
 Reducción de la discapacidad a la semana 1 y 3
de tratamiento medida con la escala EDSS.
 Biodisponibilidad de ambas parece ser igual
 Pico de concentración mayor tras una dosis
endovenosa comparada con una equivalente vía
oral
 Glucocorticoides, vía oral, o -mejor aúnvía intravenosa Metil-prednisolona en bolo
-500 a 1000 mg diarios- durante 3 a 5 días
consecutivos -dependiendo de la
intensidad del empuje-, pudiendo
sustituirlas por prednisona v/o a dosis
decrecientes progresivas.
 En Hospital de Día
 El diagnóstico del brote no requiere la
realización de estudios
 Aparición de síntomas y signos
neurológicos en relación con compromiso
del Sistema Nervioso Central
 Plasmaféresis: empuje severo y grave,
cuando no hay respuesta a la Metilprednisolona.
 Único ensayo aleatorizado y controlado
con 22 pacientes. 42 % moderada o
importante mejoría tras 7 a 14 días. 4 de
los sufrieron nuevos ataques en los
siguientes 6 meses.
RECOMENDACIÓN
 En brotes de EM que produzcan síntomas e
incremento de discapacidad es
recomendable el uso de glucocorticoides –
grado 1B. Se prefiere metilprednisolona
endovenosa, 1000 mg durante 3 a 5 días con
o sin reducción oral. Se deben descartar
infecciones concomitantes. Excepción: NO,
exclusivo iv.
 En pacientes con déficit neurológicos graves
y agudos con una pobre respuesta a los
mismos está indicado el tratamiento con
plasmaféresis – grado 2B.
Nivel de evidencia.
Tipo de estudio
 1a Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con
homogeneidad.
 1b Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho.
 1c Práctica clínica (“todos o ninguno”)
 2a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad.
 2b Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad
 2c Outcomes research , estudios ecológicos.
 3a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con
homogeneidad.
 3b Estudio de casos y controles.
 4 Serie de casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja
calidad
 5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la
fisiología, bench research o first principles
TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD DE FONDO EN
LAS FORMAS RR
 La elección del tratamiento es difícil, dada
la heterogeneidad clínica, radiológica,
patológica y genética de la EM.
AGENTES MODIFICADORES
DE LA ENFERMEDAD (AME)
1) Inmunomoduladores inyectables: interferones beta:
1a intramuscular, 1a subcutáneo, 1b subcutáneo y el
acetato de glatiramer.
2) Inmunomodulador oral: Fingolimod (FTY720)
3) Inmunosupresores aprobados por las Agencias
internacionales: Natalizumab, Mitoxantrona.
4) Inmunosupresores en etapa de ensayo clínico:
a) intravenosos: Alemtuzumab, Rituximab, Ocrelizumab.
b) por vía oral: Micofenolato de Mofetilo
Nota: Se está ensayando en varios centros el Transplante
Autólogo de Médula Ósea.
Controversias
 Las recomendaciones varían en el mundo
 Los pacientes han sido más involucrados
en la elección de la terapéutica
 La existencia de “biosimilares”
Neurology. 2011 Jul 20. [Epub ahead of print]
Cost-effectiveness of disease-modifying therapy for multiple
sclerosis: A population-based study.
Noyes K, Bajorska A, Chappel A, Schwid SR, Mehta LR, Weinstock-Guttman B, Holloway RG, Dick AW
Source
From the Departments of Community and Preventive Medicine (K.N., A.B., A.C.) and Neurology (S.R.S., R.G.H.),
University of Rochester, Rochester, NY; Evergreen Neuroscience Institute (L.R.M.), Kirkland, WA; Jacobs
Neurological Institute (B.W.-G.), SUNY University at Buffalo, Buffalo, NY; and Rand Corporation (A.W.D.),
Pittsburgh, PA. Dr. Chappel is now at the Office of the Assistant Secretary for Planning and Evaluation, HSD
HHS, Washington, DC..
OBJECTIVE: To evaluate the cost-effectiveness of disease-modifying therapies (DMTs) in the United States
compared to basic supportive therapy without DMT for patients with relapsing multiple sclerosis (MS).
METHODS: Using data from a longitudinal MS survey, we generated 10-year disease progression paths for an
MS cohort. We used first-order annual Markov models to estimate transitional probabilities. Costs associated
with losses of employment were obtained from the Bureau of Labor Statistics. Medical costs were estimated
using the Centers for Medicare and Medicaid Services reimbursement rates and other sources. Outcomes
were measured as gains in quality-adjusted life-years (QALY) and relapse-free years. Monte Carlo
simulations, resampling methods, and sensitivity analyses were conducted to evaluate model uncertainty.
RESULTS: Using DMT for 10 years resulted in modest health gains for all DMTs compared to treatment without
DMT (0.082 QALY or <1 quality-adjusted month gain for glatiramer acetate, and 0.126-0.192 QALY gain for
interferons). The cost-effectiveness of all DMTs far exceeded $800,000/QALY. Reducing the cost of DMTs
had by far the greatest impact on the cost-effectiveness of these treatments (e.g., cost reduction by 67%
would improve the probability of Avonex being cost-effective at $164,000/QALY to 50%). Compared to
treating patients with all levels of disease, starting DMT earlier was associated with a lower (more favorable)
incremental cost-effectiveness ratio compared to initiating treatment at any disease state.
CONCLUSION: Use of DMT in MS results in health gains that come at a very high cost
.
IFNβ-1b subcutáneo
 1993, 372 pacientes, IFN B 1b 250 EOD.
 ↓ RR
 ↓ T2 número y volumen
 Efectos secundarios similares a otros
interferones.
 Anticuerpos neutralizantes en 34% de los
pacientes.
IFNβ-1-a intramuscular
 1996, 301 pacientes, IFN B 1ª 30 OW
 ↓ RR
 ↓ T2 activas
SOLO LUEGO DE 2 AÑOS
 Beneficios clínicos retardados en > 1 año
 Efectos secundarios similares a otros
interferones.
 Anticuerpos neutralizantes en 2-5% de los
pacientes.
IFNβ-1a subcutáneo
• 1998, 560 pacientes, IFN β 1ª sc
3/semana
• ↓ RR
• ↓ T2 número y volumen
• Efectos secundarios similares a otros
interferones.
• Anticuerpos neutralizantes en el 13% del
grupo de 44μg.
Efectos secundarios de los IFN
 Reacciones locales
 Los síntomas pseudogripales. Tendencia a
disminuir con el tiempo.
 Trastorno hepático asintomático 67%, graves en
1-2%. La mitad en los primeros tres meses.
 Otras: leucopenia, anemia, trombopenia,
polineuropatía reversible.
Acetato de glatiramer
 Sales de polipéptidos sintéticos con
estructura antigénica similar a la PBM.
 251 pacientes
 ↓ RR
 ↓ progresión del EDSS.
 Efectos secundarios: dolor, reacciones
locales, lipoatrofia, disnea, flushing,
molestias en el pecho, palpitaciones
Tratamiento Inmunomodulador
oral – Fingolimod (FTY720)
 inhibe la “salida” del linfocito desde el tejido linfoide
 FREEDOMS, randomizado en pacientes sin
tratamiento previo, 0.5mg/día
 ↓ RR
 ↓ progresión de la discapacidad ( evidencia Clase 1)
 Efectos secundarios: bradicardia y bloqueo
aurículo-ventricular; edema macular; cáncer de piel.
CONCLUSIONES
Comparative randomized trials of approved disease-modifying therapies
in patients with clinically definite relapsing multiple sclerosis.
Trial name/study
group (reference)
Regimen
n
Mea
n
basel
ine
EDS
S
ARR over 2 years (differences
not significant unless stated)
Differences in disability progression between arms?
BECOME
SC IFNβ-1b 250 µg
every other day
SC glatiramer acetate
20 mg daily
36
39
2.0†
2.0†
0.37
0.33
Not studied
BEYOND
SC IFNβ-1b 500 µg
every other day
SC IFNβ-1b 250 µg
every other day
SC glatiramer acetate
20 mg daily
899
897
448
2.3
2.5
2.3
0.33
0.36
0.34
No differences
Danish study
SC IFNβ-1a 22 µg
weekly
SC IFNβ-1b 250 µg
every other day
143
158
–
–
0.66
0.66
No differences
EVIDENCE
SC IFNβ-1a 44 µg
three-times per week
IM IFNβ-1a 30 µg
weekly
339
338
2.3
2.3
0.54‡
0.64‡
No differences
INCOMIN
SC IFNβ-1b 250 µg
every other day
IM IFNβ-1a 30 µg
weekly
92
96
2.0
2.0
0.5*§
0.7
Higher EDSS score at 24 months with IFNβ-1a (2.5)
versus IFNβ-1b (2.1) at 24 months; p = 0.004¶
REGARD
SC IFNβ-1a 44 µg
three-times per week
SC glatiramer acetate
20 mg daily
386
378
2.4
2.3
0.3
0.29
No differences
TRANSFORMS
Oral fingolimod 1.25
mg daily
Oral fingolimod 0.5
mg daily
IM IFNβ-1a 30 µg
weekly
425
431
435
2.2
2.2
2.2
0.20
0.16
0.33**¶
No differences
• IFN tiene ciertamente efecto en EM a
forma RR reduciendo brotes y
discapacidad en el primer año de
tratamiento, pero los efectos clínicos
luego del primer año de tratamiento no
son claros ( revisión Cochrane ).
• No se encontraron diferencias en las
respuestas entre IFN β sc y AG ni entre
los IFN β sc.
• INCOMIN y EVIDENCE sugieren la
necesidad de mayor dosis y frecuencia
para optimizar la eficacia
INMUNOSUPRESORES
Natalizumab
 Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado
 AFFIRM, 942 pacientes, 300mg vía i/v en infusión cada
28 días como mínimo
 ↓ RR
 ↓ de la probabilidad de progresión de la discapacidad
 ↓ T2
 Monoterapia en pacientes con enfermedad activa y
progresiva
 2ª opción de tratamiento de EMRR en caso de fracaso del
tratamiento inmunomodulador
Efectos secundarios
 L.M.P. 1/1000, mayor luego de 2 años
 S.I.R.I. (síndrome inflamatorio de
reconstitución inmune)
 Otros : fatiga, reacciones alérgicas, ansiedad,
faringitis, congestión sinusal, edema periférico,
reacciones de hipersensibilidad, melanoma,
alteraciones hepáticas.
Indicaciones
1) respuesta sub-óptima o fracaso terapéutico a tratamiento con IFNβ o AG
2) no inmunomoduladores ó inmunosupresores vía oral < 3 meses
ni inmunosupresores intravenosos
< 6 meses
3) No
micosis sistémica < 6 meses
herpes grave
< 3 meses
infección oportunista < 3 meses
infección por HIV
infección activa;
4) RX de tórax, descartar tuberculosis
5) neutrófilos > 1500/mm3
linfocitos > 1000/mm3.
 Mala respuesta a inmunomoduladores:
>2 brotes e incremento de 1 EDSS
>9 lesiones en T2 en la RM craneal o 1 Gd
 EMRR grave de evolución rápida:
>2 brotes incapacitantes (>1 EDSS de 0-3,5
o 0,5 en EDSS 3,5 a 5)
>2 lesiones nuevas o 1 que Gd
Mitoxantrona
 10 a 12 mg/m2 i/v por mes ó cada 3 meses
 < 140mg
 Indicación: formas muy agresivas de
EMRR que han fracasado con otros
tratamientos, como terapia “de rescate”
 Efectos secundarios: cardiotoxicidad,
leucosis, otras neoplasias
EN SUMA
• IFN β, acetato de glatiramer,
natalizumab y mitoxantrone todos
mostraron beneficios estadísticamente
significativos versus placebo en término
de riesgo anual de recidiva y en reducir el
riesgo de progresión de discapacidad, en
estudios randomizados fase 3,
multicéntricos, lo que provee una
evidencia Clase 1.
EN SCA o CIS
 CHAMPS, ETOMS, BENEFIT Y PRECISE
IFN B 1ª im, sc, 1b y AG contra placebo
 CIS y RM con evidencia de
desmielinización
 Todos demostraron una menor
probabilidad de desarrollar una EMCD en
los pacientes tratados
 ↓ T2
 ↓ Gd
Overview of randomized clinical trials of US FDA-approved diseasemodifying therapies in patients with clinically isolated syndrome
Clinical
outcome
paramet
er
CHAMPS [3,7]
BENEFIT [4]
ETOMS† [5]
PreCISe [6]
IM IFNβ-1a
Placebo
IFNβ-1b
Placebo
SC IFNβ-1a
Placebo
Glatiramer acetate
P
l
a
c
e
b
o
CDMS
(%)
21‡
39‡
28‡
45‡
34‡
45‡
25‡
4
3
Risk
reductio
n (%)
46‡
38§
39¶
45‡
Hazard
ratio
(adjuste
d)#
0.45 (95% CI: 0.29–0.70; p
= 0.0003)
0.50 (95% CI: 0.36–0.70; p
= 0.0001)
0.65 (95% CI: 0.45–0.94;
p = 0.023)
0.41(95% CI: 0.28–0.62; p
< 0.0001)
Risk
reductio
n (%)
(adjuste
d)#
55
50
35
49
‡
Terapia de rescate o inducción
 Discutida
 Por un período de 3 a 6 meses para estabilizar la
enfermedad con:
 Mitoxantrona 10 a 12 mg/m2 i/v por mes ó cada
3 meses
 Ciclofosfamida 1g intravenoso cada 30 días
 Luego podría retomarse el tratamiento
inmunomodulador con el fármaco que no haya sido
utilizado aún. No se recomienda cambio de
distintos IFNβ entre sí.
Fracaso del tratamiento





persistencia o incremento de los brotes
incremento de la discapacidad
pasaje de una forma de EM “en brotes y
remisiones” a una forma secundaria
progresiva
incremento de la carga lesional en
imágenes
persistencia de actividad biológica en la
RM
FORMAS PROGRESIVAS DE
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
 más desalentador
 menos actividad inflamatoria y más
degeneración
 forma patogénica distinta ?
FORMAS PRIMARIAS
PROGRESIVAS
No existen datos actualmente que revelen
eficacia con ninguno de los tratamientos
utilizados
FORMAS SECUNDARIAS
PROGRESIVAS
Definición:
 en los 2 años previos, aumento de 1 si EDSS
previo <5.5, ó 0.5 si EDSS previo 5.5-6.5.
 un empuje en los 2 años previos
 1ª Línea IFNB-1b subcutáneo
 2ª línea Mitoxantrona.