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Artículo de Revisión Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos en el Niño Dr Enrique Hernández Cortez Anestesiólogo Pediatra Jefe del Departamento de Anestesiología Hospital de Alta Especialidad Instituto Mexicano del Seguro Social León Guanajuato, México kikinhedz@gmail.com Resumen El tratamiento del dolor y el sufrimiento deben de ser prioridades para todos los clínicos. Revisiones científicas previas detectaron un inadecuado tratamiento de dolor en infantes y niños, aunque el dolor ocurre en todas las sociedades y edades, y representa el síntoma más común por el cual el paciente solicita asistencia médica. Los analgésicos no esteroideos se usan con frecuencia en el tratamiento del dolor agudo por tiempos cortos, principalmente para tratar y prevenir el dolor leve a moderado, que junto con los opioides, proporcionan mejores resultados. El énfasis de esta revisión es sobre el manejo farmacológico del dolor agudo con analgésicos no esteroideos. Durante la última década el clínico ha tenido un mayor entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos del daño tisular y control del dolor postoperatorio, lo cual les ha dado a los clínicos un uso racional de analgesia balanceada postoperatoria. El daño tisular periférico y la hipersensibilización de las astas anteriores de la medula espinal, son probablemente de mayor significancia clínica. Los analgésicos no esteroideos juegan un papel importante en una parte del tratamiento del dolor postoperatorio, en el bloqueo de la hipersensibilización de las astas anteriores de la medula espinal, y son muy efectivos en combinación con bloqueo de nervios regionales o locales, particularmente en cirugía ambulatoria. Recientemente varios inhibidores de la COX-2 han sido evaluados en el paciente pediátrico y los estudios muestran igual eficacia con otros analgésicos, incluyendo analgésicos no esteroideos, o el acetaminofen cuando son usados para tratamiento de dolor postoperatorio, estos incluyen una reducción significativa en la incidencia de ulcera gastrointestinal, acciones inhibidoras sobre las plaquetas y reducido riesgo de sangrado, o pérdida de sangre. Otros beneficios son menos importantes, como el retardo en la cicatriz ósea y no inducir un episodio de broncoespasmo en pacientes sensibles al asma. Su papel en el niño es limitado y menos definido aun, ya tan solo con un pequeño número de estudios han evaluado su importancia en el niño. Palabras clave: Analgésicos antiinflamatorios no esteroides, pediatría. Abstract The treatment of pain and suffering should be a priority for all clinicians. Previous review detected inadequate treatment of pain in infants and children, although the pain occurs frequently in all societies and ages and is the most common symptom for which patients seek medical assistance. Non-opioid drugs are often used as a transitional short-term analgesic to treat and prevent of mild or moderate pain, and in the treatment of severe pain, they are given together with opioids. The emphasis of this review is on the pharmacologic management of acute pain with NSAIDs. During the last decade a broader understanding of the pathophysiological mechanisms of tissue damage and postoperative pain, has provided clinicians with a rational for a balanced postoperative analgesia. Peripheral tissue damage and hypersensitisation of the dorsal horn on the spinal cord is probably of great clinical significance. Non-opioid drugs play an important part in the treatment of postoperative pain in the block of the hypersensitisations in the dorsal horn, and are highly effective in combination with a local or regional nerve block, particularly in day-case surgery. © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38. 28 Several COX-2 inhibitors have recently been evaluated in pediatrics. The studies show equal efficacy to other analgesic interventions with non-selective NSAIDs or acetaminophen and morphine, they offer a number of advantages over NSAIDs when used to treat postoperative pain. These include a reduced incidence of gastrointestinal ulceration and no inhibitory effect on platelet function and thereby a reduced risk of blood loss. Other benefits are less impairment of bone healing and no induction of bronchospasm in patients with aspirin sensitive asthma. Their role in children is even less well defined, with only a small number of published studies. Key words: Non esteroidal anti inflammatory analgesics, pedriatric. Introducción L os analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) constituyen un grupo de compuestos químicamente diversos, con novedosos mecanismos de acción, y diversas formas o maneras de administración para obtener los mejores resultados posibles. Son los agentes más vendidos en el mundo, tanto en la prescripción como en la automedicación. Aproximadamente el 8% de la población tiene o ha tenido algún síndrome reumático que requiere de por lo menos un AINE. En el 70% de las prescripciones existen 8 agentes de este tipo, en el 90% 14, y por supuesto que dejan a la industria farmacéutica miles de millones de dólares al año derivado de su comercialización.1 En el control del dolor perioperatorio del paciente pediátrico, los AINES forman el grupo más usado por médicos y anestesiólogos. También se les conoce como analgésicos no opioides, anticiclooxigenasa, antipiréticos, antiinflamatorios, antirreumáticos o antiagregantes plaquetarios. Si bien, en la práctica están infravalorados, infrautilizados y a menudo mal prescritos. No producen depresión respiratoria y mucho menos inducen tolerancia ni dependencia física. Una de sus características más importantes que el anestesiólogo debe considerar siempre, es que su eficacia analgésica es limitada, es decir tienen un efecto tope o techo, y no son dosis dependientes, ya que el incremento de la dosis puede prolongar el efecto, sin producir más analgesia, y por el contrario aumenta la incidencia de los efectos secundarios. Estos fármacos son efectivos para el tratamiento del dolor leve a moderado y solo en algunos casos pueden controlar el dolor intenso, en especial cuando hay componente inflamatorio, secundario al posquirúrgico, artrítico o a metástasis óseas. Son importantes en la prevención y tratamiento del dolor post quirúrgico, altamente efectivos cuando se usan en combinación con anestésicos locales, bloqueo periféricos o centrales, y a menudo en combinación con opioides, con un ahorro hasta del 40%.2 Bases fisiopatológicas Al ácido araquidónico (AA) forma parte de los fosfolípidos de las membranas celulares liberándose mediante la activación de la fosfolipasa, cuando éstas reciben una agresión, que puede ser física, química, térmica, o de cualquier otra índole, tras su liberación es degradada por dos sistemas enzimáticos diferentes, las ciclooxigenasas por un lado, y las lipooxigenasas por el otro. Los compuestos a los que dan origen son conocidas como eicosanoides. Representan las mejores rutas para el metabolismo oxidativo del AA. La ciclooxigenasa es un sistema enzimático que transforma el AA en prostaglandinas (PG) G2, que a su vez una peroxidasa se convierte en PGH2. Luego, y dependiendo del tipo de célula y sus enzimas específicas, se producirá preferentemente, prostaciclina (PGI2) en el endotelio vascular, prostanoides (PGE2 y PGF2) en el riñón y en las células cebadas (PGD2), o tromboxanos (TXA2) en las plaquetas. La vía de la lipooxigenasa es una vía alterna que se activa fundamentalmente en los leucocitos en cualquiera de sus formas (neutrófilos, eosinófilos, mononucleares, macrófagos y células cebadas), y que posteriormente se transforman en leucotrienos (LT) (B4,C4,D4 y E4). Las prostaglandinas son los mediadores más importantes en el proceso de la inflamación y son los derivados más importantes del AA. Farmacología de los efectos específicos de los antiinflamatorios no esteroideos El aspecto mejor comprendido de los AINES es el efecto que tienen sobre la inflamación, cuyo resultado es una respuesta normal del tejido lesionado, e incluye varios procesos simultáneos; activación enzimática, liberación de mediadores, extravasación de líquidos, migración celular, y degradación y reparación tisular. La PGE2 es el principal eicosanoide encontrado en condiciones de inflamación, y es un factor esencial en la producción de la inflamación y el dolor, la cual tiene un inicio lento y de larga duración. La PGI2 es otro de los eicosanoides encontrados en la inflamación, la cual es inmediata y de corta duración. Los receptores de prostaglandinas, PGD2 y PGE2 y las sintetasas de PGD y PGE se han encontrado en numerosas regiones del cerebro, sin embargo se piensa que la prostaglandinas podrían incrementar la excitabilidad de las neuronas que reciben estímulos aferentes actuales, facilitando la liberación de neurotransmisores excitatorios, disminuyendo la inhibición bulbo-espinal presináptica, o reduciendo la estabilidad de la membrana neuronal. Todavía no se conoce completamente el mecanismo de la acción antipirética de los AINES; se piensa que las PGE2 endógenas productoras de fiebre se originan de la COX-2 inducida por los lipolisacáridos o por la interleucina 1 en las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos encefálicos. Retención de sodio e hiponatremia. Los AINES provocan una leve retención de sodio en el 10 a 25% de los pacientes. Varios mecanismos han sido propuestos para ello; el efecto tubular directo y vascular indirecto. La PGE2 y otras PG se oponen a los mecanismos de concentración urinaria en los riñones, en consecuencia la reducción de la síntesis de PG debida a los AINES ocasiona una concentración urinaria, y por ende © Federación Mexicana de Anestesiología, A.C. 29 resulta en retención de agua e hiponatremia. Aunque esto no suele ser clínicamente significativo, se convierte en un problema en pacientes con riesgo de hiponatremia debida a enfermedad que ocasiona edema por otras razones. También producen retención de potasio, hipertensión, y refractariedad a los diuréticos, la incidencia de estos efectos es nula o muy baja en pacientes sanos y euvolémicos, de igual manera se puede observar hematuria y proteinuria transitorias. Insuficiencia renal. En condiciones normales la tasa de síntesis de PG en los riñones es muy baja, por lo que la inhibición de la PG vaso activa renal por los AINES, no afecta de manera importante la hemodinamia o el funcionamiento renal. Sin embargo, en los casos de hipoperfusión secundaria generalmente a hipovolemia, o en la nefritis intersticial aguda, que se asocia comúnmente con síndrome nefrótico y a enfermedad progresiva renal crónica, las prostaglandinas vasodilatadores tienen un cometido importante en el mantenimiento de la tasa de filtración glomerular debido a sus efectos sobre las arteriolas renales. De tal forma que el empleo de AINES en pacientes con hipovolemia e hipoperfusión renal ocasiona vasoconstricción tanto de las arteriolas aferentes como de las eferentes, así como contracción mesangial, lo que reduce significativamente la tasa de filtración glomerular. La disfunción renal vasoconstrictiva aguda es la forma más común de nefrotoxicidad asociada a AINES, y con frecuencia es reversible, cuando se suspende el medicamento y los volúmenes se reponen. Los AINES deben de usarse en los niños con mucha cautela, en especial en aquellos infantes que tengan posibilidades de sangrados o problemas previos de hipovolemia. Tono vascular. Los prostanoides regulan el tono vascular, modulan los efectos vasoconstrictores y antinatriuréticos de las hormonas presoras, especialmente las del sistema renina angiotensina. La PGE2 y la PGI2 tienen actividad antihipertensiva. La PGH2 y el tromboxano A2, poseen actividad hipertensiva. En la periferia la PGE2 es un vasodilatador potente, en las arteriolas parece existir un equilibrio del tono entre los prostanoides, que dilatan las arteriolas cerebrales y los leucotrienos, que producen constricción. Por lo tanto, los efectos de los AINES sobre el tono vascular no son simples, ya que el bloqueo de la vía araquidónica disminuye la síntesis de todos estos moduladores, aun cuando su impacto clínico es raramente significativo.3 Irritación gástrica. Es el efecto secundario más frecuente y común de este grupo de medicamentos, y una de sus limitantes principales en la administración de AINES. La citoprotección implica múltiples mecanismos que incluyen un flujo sanguíneo adecuado de las mucosas, una renovación de las células epiteliales, fosfolípidos superficiales activos, producción de moco, secreción de bicarbonato y mediadores que incluyen PG. Varios de estos mecanismos son incluidos en la irritación gástrica y en la hemorragia del tubo digestivo. Los AINES son ácidos orgánicos débiles liposolubles que se unen a la luz gástrica a pH bajos, por lo que en este estado, penetran con facilidad la capa lipídica protectora de las células que recubren la mucosa gástrica. Pero a un pH más alto del ambiente intracelular, los compuestos se ionizan, y quedan atrapados en las células, a lo cual se le llama atrapamiento iónico. Una concentración más alta de 30 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38. compuestos dentro de la célula cambia la permeabilidad de su membrana, lo que permite una entrada mayor de iones hidrógeno y ocasiona daño tisular. Por lo tanto, los AINES al inhibir la síntesis de prostaglandinas PGE2 y PGI2 originan el traumatismo gastrointestinal más frecuentemente conocido. La aspirina, además suprime la producción de oxido nítrico, que es también un inhibidor de la adherencias. En niños con artritis reumatoide los AINES no selectivos provocan dolor abdominal y sangrado gástrico más frecuente que en los niños que no los utilizan. Anticoagulación. Los AINES interfieren en el funcionamiento de las plaquetas por medio de varios mecanismos en que participa la ciclooxigenasa (COX). Las plaquetas son el prototipo de de células que inequívocamente contienen COX1. También se encuentran COX en el endotelio. La PGI2 es de interés particular ya que previene la agregación plaquetaria pero no su adhesión al endotelio, y por lo tanto, es importante en la cicatrización de lesiones menores del endotelio. La PGI2 y el oxido nítrico que se producen en el endotelio, como respuesta a la presencia de plaquetas activadas sin inhibidores de estas y vasodilatadores. De tal forma que los AINES interfieren en la síntesis de todos estos productos activadores e inhibidores de COX. El efecto clínico global de los AINES es inhibir la coagulación al inhibir la producción del tromboxano A2, y como consecuencia disminuye la agregación plaquetaria, lo que aumenta el tiempo de hemorragia. La aspirina es el único AINE que se utiliza de manera terapéutica por sus efectos antiplaquetarios, el cual dura todo el tiempo que dura la vida de las plaquetas, después de la exposición a la aspirina, es decir tiene un carácter irreversible, y no se recupera hasta que no se sintetizan nuevas plaquetas. Con otro tipo de AINES el efecto antiplaquetario desciende inmediatamente al retirar el medicamento. El efecto antiplaquetario de estos fármacos es útil en algunos pacientes vulnerables a eventos trombóticos o de anticoagulación como en el paciente cardiópata.4 Daño hepático. Los efectos hepáticos que son atribuidos exclusivamente a los AINES son extremadamente raros. No hay una explicación referente a que unos AINES sean más hepatotóxicos que otros, es posible que algunos se oxiden, probablemente en la estructura del anillo fenílico y producen metabolitos altamente reactivos. Los compuestos que producen un daño hepático leve, como el diclofenaco y el bromfenaco, producen algunos epóxidos reactivos durante su biotransformación. Se debe tener cuidado al prescribirlos a personas con antecedentes de disfunción hepática. La mayor parte del daño hepático es ocasionado por la ingesta accidental en los niños. Sistema nervioso central. Existe una gran cantidad de efectos secundarios que son derivados del uso de AINES como dolor de cabeza, vértigo y confusión. Los analgésicos antitérmicos ejercen su acción a través de la inhibición de la ciclooxigenasa a nivel central, impidiendo la sensibilización de las neuronas medulares y supramedulares, permitiendo la modulación (inhibición) central del dolor. Inflamación y dolor. Las prostaglandinas, en especial las PGI2 tienen efectos pro inflamatorios directos y sinérgicos con otros mediadores como bradiquininas e histamina, contribuyendo a los signos y síntomas de la inflamación. Las PG sensibilizan los nociceptores periféricos (fibras C), y potencian la acción analgésica de la bradiquinina, histamina y sustancia P, que se libera en la inflamación. Como consecuencia se produce un estado de hiperalgesia frente a estímulos mecánicos, térmicos y químicos intensificando la percepción del estímulo doloroso. Las PG también sensibilizan las neuronas de áreas medulares y supramedulares produciendo hiperalgesia a nivel central, y pueden interferir las vías endógenas descendentes que modulan en sentido inhibitorio la transmisión del dolor desde la periferia. El leucotrieno (LTB4) tiene efecto hiperalgésico. El efecto analgésico se basa en el bloqueo de la producción periférica y central de PG. Los AINES no bloquean las PG ya liberadas, que continúan ejerciendo el efecto hiperalgésico hasta que cesa su actividad, prolongado en el caso de las PGE (subtipos 1 y 2), y breve en el de la PGI2. Esto ha conducido a planteamientos de medicación antes del acto quirúrgico para evitar la aparición de dolor postoperatorio debido a las PG de acción prolongada previamente liberadas. Esto es parte de lo que constituye la analgesia preventiva. Sensibilidad a los AINES. La urticaria-angiedema. Existen dos tipos diferentes de5 sensibilidad; la forma más común que se observa es la urticaria crónica, con incidencia global de 3.8%. El otro es el de tipo broncoespástico; en donde el broncoespasmo forma comúnmente una triada compuesta por rinitis intensa y pólipos nasales. Un 19% de los pacientes asmáticos tienen sensibilidad a la aspirina de este tipo. La tríada tradicional se convierte algunas veces en un grupo de cuatro elementos: asma, rinitis pólipos nasales y sinusitis. El mecanismo responsable de dicha situación parece ser la vía de la lipooxigenasa que conllevan a un aumento en la producción de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). El acetaminofen es una alternativa útil en los pacientes con sensibilidad a estos fármacos. En el niño asmático los efectos secundarios de los AINES se encuentran en un rango entre 0 y 28%. Existe sensibilidad cruzada a todos los AINES potentes, con algunos agentes se presentan manifestaciones intensas que llegan a incluir anafilaxia. Farmacocinética y farmacodinamia La farmacocinética se refiere a la disponibilidad de un fármaco a partir de sus procesos de absorción, distribución, almacenamiento, biotransformación y eliminación, expresándose como la relación en función del tiempo entre dosis administrada y concentración plasmática. Mientras que la farmacodinamia se refiere a la relación entre concentración plasmática y efecto farmacológico, es decir el grado de analgesia y la presentación de sus efectos adversos. La farmacocinética será enfocada hacia los factores que hay que tener en cuenta según el tipo de fármaco, edad y patología subyacente, para conseguir un buen efecto analgésico sin los efectos secundarios. Algunas aspectos en la farmacocinética en la edad pediátrica son muy importantes a considerar, especialmente en el neonato y el lactante pequeño, en los que hay variantes farmacocinéticas que implican mayor rapidez de acción, efecto más intenso y menor tolerancia a los analgésicos y sedantes. Es importante notar que los niños tienen una mayor cantidad de agua corporal total que los adultos; en el menor de seis meses el 80% del peso corporal es agua, la cual se encuentra en el espacio extracelular en un 45% y 40 % en el intracelular. El agua extracelular constituye el volumen de distribución de la mayoría de los medicamentos utilizados en anestesia. Una menor cantidad de grasa y tejido muscular, el sistema nervioso central (SNC) que por su mayor tamaño relativo, recibe una porción mayor del gasto cardiaco, afectan a la distribución, aumentando la concentración plasmática y disminuyendo la reserva tisular. La baja concentración sérica de albúmina y alfa1-glicoproteína, incrementan la fracción libre de fármaco en el suero. La inmadurez de la barrera hematológica facilita el paso al SNC de analgésicos y de sedantes u opioides, potenciando un efecto más rápido y potente. En el neonato la hiperbilirrubinemia compite con la fijación proteica de los fármacos. Hay reducción importante del metabolismo hepático, tanto a nivel de oxidación, como glucorónico conjugación, alcanzando un ritmo similar al adulto hasta el tercer mes de vida. La eliminación renal también está afectada, debido a que la tasa de filtrado glomerular y la secreción tubular están disminuidas o no funcionan completamente. Ambas funciones alcanzan el 100 % en el primer año de vida.6 Todos los AINES se absorben bien en el aparato intestinal superior . Algo de la absorción ocurre en el estomago especialmente si el pH es bajo. También se absorben por cualquier membrana mucosa, por lo que se pueden prescribir en supositorios o sublinguales. La concentración en plasma después de una administración oral refleja una dosificación adecuada a los 30 minutos y alcanzan un pico a las 2 horas aproximadamente, de ahí en adelante decae de manera gradual, dependiendo de la vida media de cada fármaco. Se unen ampliamente a las proteínas del plasma sanguíneo en un 90% a 99%; la excepción a estos medicamentos es el acetaminofen, que solo se une en un 20%, y luego son metabolizados activamente en el hígado. En algunos casos el metabolismo de los AINES sirve para activar y en otros casos para desactivar al compuesto. En general consiste de una conjugación hepática con compuestos sulfúricos o glucorónicos que regresan al plasma. En otros tejidos corporales también se conjugan en pequeñas cantidades. La mayor parte de los AINES son compuestos ácidos débiles. Otra propiedad interesante es la quiralidad de algunos compuestos, en su mayor parte los derivados del ácido propiónico, profenos, ketorolaco y etodolac. Tienen un enantiómero S que es un inhibidor potente de la COX, y un enantiómero R menos potente. Distribución. La mayor parte de los AINES se distribuyen de manera rápida por todos los tejidos del cuerpo por medio de procesos pasivos. Cuanto más soluble a los lípidos sean los fármacos, tanto mayores efectos tendrán sobre el SNC, ya sean positivos o negativos, ya que se unen de manera muy eficaz con las proteínas, las concentraciones en el plasma son más altas que en otros tejidos. Un área de distribución particularmente interesante es el líquido sinovial; en el caso de la artritis el blanco es la articulación, y los datos muestran que los AINES actúan principalmente al inhibir la COX2 en el líquido sinovial. La vida media de estos analgésicos en el © Federación Mexicana de Anestesiología, A.C. 31 líquido sinovial es comparable a la que tienen en el plasma. Excreción. Todos los AINES se excretan en sus formas libre y conjugada por la orina principalmente. Las concentraciones relativas de estas dos formas varían con el pH de la orina, en donde las concentraciones más altas de las formas más ácidas se encuentran en la orina alcalinizada. Pequeñas cantidades de estos fármacos también se encuentran en la bilis, por lo que pasan al intestino para ser excretadas por las heces.7 Clasificación de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos Varios esquemas han asido propuestos para la clasificación de los AINES, basadas en sus diferentes características clínicas y farmacológicas. El primero de ellos se basa en su capacidad para inhibir la COX1 y COX2, es decir, se fundamenta en su modo de inhibición. Esta clasificación tiene varias limitantes, ya que algunos de los AINES son tanto bloqueadores de la COX1 y COX2, aunque tengan predominio sobre una u otra. Hoy en día los inhibidores de la COX3 están en investigación clínica. La clasificación basada en la vida media en el suero tiene también sus limitantes, ya que no hay correspondencia entre la vida media en el suero y la vida media de los efectos. De vida media corta tenemos a la aspirina, diclofenaco, etodoloc, flufenámico, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno tolmetina. Con vida media larga están el diflunisal, naproxeno, nalbumetona, fenilbitazona, sulindac, tenoxicam, piroxicam y oxoprazin. La clasificación que toma en cuenta la acidez del compuesto, que a su vez influye en absorción, distribución y efectos colaterales, tampoco es muy útil ya que son pocos los AINES que no son ácidos. La clasificación química es la más antigua de todas, pero sigue siendo la más útil hoy en día por sus características clínicas similares y se utilizará para organizar la exposición siguiente: 1. Derivados del ácido salicílico: aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salisalato, diflunisal, acido salicilisalicílico, sulfasalazina, olsalazina. 2. Derivados del paraaminofenol (acetaminofen). 3. Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac, somepirac, etodolac. 4. Derivados del pirazol: fenilbutazona, oxifenilbutazona, azapropazona. 5. Ácido antranílicos: ácido mefenámico, ácido meclofenámico. 6. Derivados de las pirazolonas: metamizol 7. Ácidos pirrolacéticos: tolmetina, alclofenaco, diclofenaco, ketorolaco, bromfenaco. 8. Ácidos propiónicos: ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, oxapram. 9. Derivados de la benzotiacida u oxicanos: piroxicam, tenoxicam, meloxicam. 10. Alcanonas: nabumetone. 11. Inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib, nimesulide, rofecoxib.8 Derivados del paraminofenol. Constituidos 32 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38. por el paracetamol o acetaminofen (Figura 1) y la fenacetina, los cuales en el organismo se transforman en paracetamol. Su efecto antipirético es potente y se basa en la inhibición de las ciclooxigenasas del SNC, probablemente a nivel del hipotálamo anterior. El efecto analgésico es moderado y está mediado por la inhibición central de la ciclooxigenasa, impidiendo la sensibilización de las neuronas medulares y supramedulares, y a nivel del asta dorsal inhibe la sintetasa del oxido nítrico, neurotransmisor que se libera en la activación de las fibras C. También reduce la hiperalgesia inducida por la sustancia P o NMDA. Es el analgésico más comúnmente prescrito para el tratamiento del dolor leve a moderado en el paciente pediátrico. Su principal efecto es antipirético con pobres propiedades analgésicas. Contraindicado en el niño con asma, anemia aplásica o úlcera péptica. Se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal sin afectar el pH gástrico, su unión a las proteínas varía del 25 al 30%. Se metaboliza por acción de enzimas microsomales hepáticas. Se elimina por orina sin metabolizar un 3%. El metabolismo responsable de la hepatotoxicidad es el N-acelbenzoquinona. La concentración plasmática pico depende de la vía de administración; la vía oral llega al máximo en 30 a 60 minutos, la vía rectal es de 1 a 4 horas a dosis terapéuticas. La vida media es entre 3.5 a 5 horas. La velocidad de absorción depende del vaciamiento gástrico, ya que por su naturaleza ácida no se absorbe bien por la mucosa gástrica, y con el estomago lleno o con drogas que retrasan el vaciamiento gástrico, disminuye la tasa de absorción duodenal, sin llegar a alcanzar niveles adecuados. La mayor parte del medicamento se absorbe por difusión pasiva en el intestino delgado. La metoclopramida y el cisapride aceleran el vaciamiento gástrico y aumenta la tasa de absorción. El nivel terapéutico tanto analgésico y antipirético está alrededor de 10 a 30 μg/mL. Toxicidad. Al no inhibir la síntesis periférica de PG, a dosis terapéuticas carece de efectos sobre la función renal, la coagulación sanguínea y el tracto gastrointestinal. La aparición de reacciones de hipersensibilidad como rash, broncoespasmo, neutropenia, es posible pero infrecuente. En pacientes que reciben tratamientos prolongados, la fenacetina y la aspirina pueden producir nefritis intersticial pero no el paracetamol. La ingestión masiva puede producir necrosis hepática centrolobulillar debido a la formación de N-acetilbenzoquinoneimina que al agotarse las reservas de glutatión, reaccionan con los grupos estructurales de las proteínas del hepatocito. Algunos inductores enzimáticos como la isoniazida, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, primidona y alcohol, pueden incrementar la producción del metabolito tóxico y contribuir a la aparición del daño hepático. Figura 1. Fórmula estructural del acetaminofen Se estima que una ingesta de más de 150 mg/kg/día en niños, o más de 15 g en adultos puede producir daño hepático. Las sobre dosis acumulativas son la causa de toxicidad hepática. Viitanen y su grupo compararon la eficacia analgésica profiláctica de acetaminofen vs. ibuprofeno y no mejoró la analgesia después de amigdalotomía en relación al acetaminofen, aunque el ibuprofeno mostró menos sedación. Las combinaciones de aspirina con acetaminofen u otros analgésicos actúan sinergísticamente para aumentar el potencial de toxicidad, ya que estas combinaciones no tienen ventajas sobre ninguno de los fármacos utilizados individualmente, por lo que deben de ser evitados.9,10 Indicaciones y posología. El acetaminofen está indicado como antipirético y en el tratamiento del dolor leve a moderado de cualquier etiología, preferentemente no inflamatorio (cefalea, dolor dental y cirugía menor). Por vía oral y rectal dosis mayores, con una dosis previa de carga y un intervalo de entre dosis de 4 a 6 horas, no rebasando dosis de 120 mg/ kg/día. También puede ser usado como adyuvante con los opioides para el control del dolor, con reducción importante de estos últimos. La dosis recomendada es de 10 a 15 mg/kg cada 4 horas con un máximo de 60 mg/kg/día en niños de pretérmino y término, y una dosis máxima de 90 mg/kg diarios en niños escolares. La dosis por vía endovenosa es de 30 mg/ kg en cualquier edad. Se describen las siguientes reacciones secundarias; erupciones cutáneas, lesiones eritematosas o urticaria en forma ocasional, Se puede usar en niños que son sensibles a la aspirina y en niños o adolescentes en los que el síndrome de Reye se asocia con cualquiera de los AINES. En raras ocasiones han producido neutropenia, pancitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica y leucopenia. En casos severos puede acompañarse de fiebre y lesiones de mucosa, en pacientes sensibles a los AINES. Su uso en los neonatos es seguro y efectivo debido a que la producción de metabolitos tóxicos se encuentra disminuida, sin embargo en comparación con los niños mayores y adultos, pudiera considerarse mayor riesgo de toxicidad secundaria debido a su inmadurez hepática. Es altamente efectivo en combinación con un anestésico local, infiltración de la herida quirúrgica, o algún opioide débil.6 Derivados del pirazol. El más utilizado en la clínica es la dipirona magnésica o metamizol. Prohibido en estados Unidos de Norteamérica por el riesgo de agranulocitosis, es muy usado en México, en otros países latinos y en Europa. Hay aproximadamente 240 preparaciones farmacéuticas en Latinoamérica, África y Asia. En Estados Unidos (San Diego California) la población latina lo utiliza en por lo menos 35% ya que lo adquiere al sur de la frontera. Tiene un efecto analgésico potente, superior a la aspirina, al paracetamol o cercano al de los opioides (2.5 gr de metamizol equivalen a 50 mg de petidina, a 10 mg de morfina oral. En la medula espinal actúa modificando el umbral de las fibras aferentes finas mielinizadas (A delta), deprime la actividad en los axones ascendentes medulares, y activa las fibras inhibidoras descendentes cerebrales. Se cree que también puede bloquear la transmisión del impulso nervioso de una manera similar a los opioides. Además tiene una acción relajante o espasmolítica sobre la fibra lisa, siendo útil en el dolor de tipo cólico. El efecto antipirético deriva de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel del hipotálamo, y es bastante potente y superior al del paracetamol. La inhibición periférica de la ciclooxigenasa es rápidamente reversible por lo que en la práctica carece de efecto antiinflamatorio. Antes de su absorción gastrointestinal sufre hidrólisis no enzimática a 4-mel-amino-antipirina, que es la forma más activa que se encuentra en el plasma. Su absorción digestiva es rápida y más si se da en forma líquida. El pico máximo por vía oral se alcanza en una hora, en los niños entre 1 y 11 años de edad, la vida media es algo más larga posiblemente a expensas de un mayor metabolismo hepático. La unión a las proteínas plasmáticas es alrededor del 57%, se metaboliza en el hígado produciendo 4- amino-antipirina con actividad farmacológica, 4-acetillaminoantipirina y 4-fenilaminoantipirina, que se elimina por el riñón en el 30 % en 24 horas, y el 80% en 48horas. En la década de 1950 la aparición de agranulocitosis con una incidencia del 0.86% y con una mortalidad del 0.063% con el uso exclusivo de aminopirina, un compuesto muy similar a la molécula del metamizol, indujo a pensar que el riesgo fuera similar. Un estudio efectuado en Boston demostró que la incidencia de agranulocitosis aparece entre las 6 y las 24 horas después de la administración del fármaco, y se debe que los metabolitos del metamizol se unen a las membranas de los neutrófilos, creando un nuevo antígeno que induce la formación de anticuerpos lesivos para los granulocitos. La incidencia de este fenómeno es de 1.1 en un millón de dosis, o 1 en 3000 dosis, cifra muy inferior a la provocada por otros AINES. También se demostró que no existía un incremento de anemia aplásica. La incidencia de hipotensión arterial es de 0.3%, y es más frecuente cuando se administra en forma endovenosa rápida, principalmente en niños previamente hipovolémicos o deshidratados, o con inestabilidad cardiovascular, por lo que se recomienda que su administración endovenosa siempre sea lenta y diluida en 20 mL de solución fisiológica. El riesgo de sangrado gástrico es prácticamente inexistente, es teratógeno y no se debe administrar durante el embarazo. En el recién nacido se ha relacionado con la persistencia de circulación fetal, cuando la madre había recibido metamizol en los días previos al parto. Tiene efecto antiagregante Tabla 1. Guía de dosis de acetaminofen para analgesia en niños. Edad Oral inicial (mg/kg) Rectal inicial (mg/kg) Mantenimiento oral/rectal (mg/ kg) I.V. de propacetamol (mg/kg Intervalo en horas Dosis diaria máxima (mg/ kg/día) Pretérmino 0-3 meses Mayor de 3 meses 20 20 20 20 20 40 15 15 15 30 30 30 6-8 8 4-6 60 60 90 © Federación Mexicana de Anestesiología, A.C. Duración de dosis máxima (horas) 48 48 72 33 plaquetario, aunque muy débil, porque la inhibición de las ciclooxigenasas es competitiva.11 Figura 2. Fórmula estructural de la dipirona sódica Indicaciones y posología. El metamizol está indicado en el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa de cualquier etiología, preferentemente no inflamatorio. No debe administrarse a niños menores de 3 meses o menores de 5 kg, y en menores de 3 a 12 meses no debe usarse la vía endovenosa. Por vía oral y rectal la dosis es de 40 mg/kg, i.v. se recomienda 30 a 40 mg/kg. En los recién nacidos y hasta los tres meses solo se debe de usar por vía oral. Acido acetilsalicílico. Derivado del ácido carboxólico, fue probablemente el analgésico más utilizado, el más antiguo y el mejor conocido de este grupo. Posee potentes propiedades antipiréticas y antiinflamatorias. Sus efectos clínicos se basan en la inhibición central y periférica de la producción de prostaglandinas, se ha supuesto que la acción central está localizada en el hipotálamo. Hoy en día no se utiliza en el paciente pediátrico dados sus efectos secundarios, asociados al Síndrome de Reye, que es una enfermedad de dos fases que ocurre con mayor frecuencia en niños y adolescentes; la primera fase es una enfermedad viral con resfriado común, varicela, o gastroenteritis. Después a los tres a cinco días se presentan episodios de vómito y cambios en el estado neurológico probablemente asociados a edema cerebral y disfunción hepática, lo que ocasiona un aumento en las concentraciones de amoniaco, dando lugar a una encefalopatía persistente hasta por cuatro días más. Cuando la aspirina se toma oralmente, se absorbe rápidamente en el estómago y el intestino delgado superior, y alcanza las concentraciones plasmáticas pico en unas 2 horas, a los 30 minutos el 70% se ha convertido en salicilatos. La tolerancia gastrointestinal a menudo no es buena y el efecto antiagregante plaquetario puede ocasionar problemas de sangrado, por tal motivo se utiliza ampliamente en la reducción del riesgo de infarto miocárdico y accidentes cerebro vasculares en los adultos. La toxicidad hepática y digestiva es mayor que con otros fármacos, y cuando se usa conjuntamente con corticoesteroides existen interacciones farmacológicas intensas. Otra complicación de la aspirina es la respuesta de hipersensibilidad, la cual es más común en el adulto que en el niño. Las señales de advertencia son el antecedente de hipersensibilidad a otros compuestos o la presencia de los cuatro elementos como asma, rinitis, pólipos nasales y sinusitis, que son la combinación fatal. La aspirina es probablemente el más nefrotóxico de todos los 34 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38. AINES, y la combinación de aspirina con otros analgésicos actúan sinérgicamente para exacerbar la nefrotoxicidad. En pediatría el único uso generalmente es para la enfermedad de Kawasaki por su efecto antiagregante plaquetario. Cuando se emplea para el dolor postoperatorio y oncológico, alivia el dolor óseo de leve a moderado.12 Diclofenaco. Es un inhibidor potente y no selectivo de la COX; tiene un cociente favorable en la inhibición de COX2/COX-1, que proporciona efectos antiinflamatorios con menos toxicidad. Su potencia es mayor que la indometacina o el naproxén, se absorbe rápidamente por vía oral, no se modifica con la ingesta de alimentos, se une a las proteínas plasmáticas en el 99% y su metabolismo es hepático a 4 hidroxidiclofenac, su excreción es renal en el 65% y biliar en el 35%. Los efectos secundarios se presentan en el 20% de los pacientes. Se ha confirmado su actividad en la analgesia preventiva en pacientes sometidos a diversos procedimientos quirúrgicos como amigdalectomías o hernioplastias. Los efectos colaterales más comunes afectan al aparato gastrointestinal, en donde ocurre un aumento de las aminotransferasas hepáticas en alrededor del 15% de los usuarios, que por lo general es reversible, una deficiencia en la eliminación de algún metabolito puede ser la responsable del problema. El efecto antiagregante plaquetario es menos intenso y duradero que el ácido acetil salicílico, pero puede producir sangrados por prolongación del tiempo de hemorragia. Esta indicado en el dolor leve a moderado de cualquier etiología, pero preferentemente en el dolor de origen inflamatorio (traumático, oncológico, secundario a metástasis óseas y en la artritis reumatoide juvenil). En estas situaciones puede obtenerse superior potencia analgésica que con otros AINES. El diclofenaco también tiene efectos espasmolíticos y puede emplearse para el dolor cólico. Se recomienda su uso en niños de 5 a 12 años, por vía endovenosa a 2mg/kg, intramuscular 1mg/kg y vía oral de 1 a 2 mg.13,14 Ibuprofeno.Se introdujo a principios de los 1970. Tiene efectos secundarios en el aparato gastrointestinal en donde ocasionan erosión en el 5 al 15% de los pacientes. Aunque puede provocar síndrome de Stevens-Johnson y cuadros de meningitis aséptica, en especial en los pacientes con lupus eritematoso. Posee acción analgésica a dosis bajas y acción antiinflamatoria a dosis altas. Es un inhibidor no selectivo de las ciclooxigenasas 1 y 2 de duración reversible. Modifican la cuenta plaquetaria y produce tiempos de sangrado prolongados. Su vida media plasmática es de 2 horas en niños de 3 meses a 10 años de edad. Se metaboliza por biotransformación oxidativa y glucuronización. Los principales metabolitos son un compuesto hidroxilado y otro carboxilado. El ibuprofeno es el medicamento más utilizado de este grupo, se absorbe rápidamente en el aparato gastrointestinal superior. Tiene una menor incidencia de producir o desencadenar una crisis de asma en el niño con antecedentes de vía aérea reactiva, aun que con el acetaminofén. Se une en un 99% a las proteínas plasmáticas y pasa lentamente por la sinovial, el sitio más importante en el tratamiento de las enfermedades reumáticas. Se usa como analgésico y como antiinflamatorio. Las dosis recomendadas varían de 5 a 10 mg/kg cada 4 a 6 horas, con una dosis máxima de 40 mg/kg/día o 2,400 mg al día. Se recomienda principalmente para el dolor agudo leve a moderado, de preferencia antes del procedimiento quirúrgico. El ibuprofeno ha mostrado ser más efectivo que el ketorolaco y acetaminofén con codeína para la cirugía dental. Se usa en cefaleas, lumbalgias, dolores musculares, dolor premenstrual y artritis reumatoide juvenil.15 Naproxeno. Es un AINE no selectivo de las ciclooxigenasas, se absorbe fácilmente en el aparato gastrointestinal, ya sea oral o por el recto. La ingestión de alimentos retardan la absorción del naproxeno. La vida media es de 12 a15 horas, factor que contribuye a su popularidad ya que puede tomarse dos veces al día. Se une a las proteínas plasmáticas en 98 a 99%, se excreta por orina en aproximadamente 70% en forma pura y el 30% como 6 o-desmetilnaproxen no conjugado, que es el principal metabolito. En los niños el 60% es excretado como naproxeno y el 63% como 6 o-desmetilnaproxen. La absorción al SNC es lo suficientemente buena para colocarlo como uno de los AINES más utilizados en la migraña y otros procesos inflamatorios que cursen con dolor. Sus efectos secundarios son renales, hematológicos, somnolencia, cefalea, mareos, sudoración y fatiga, depresión, ototoxicidad, y en forma rara pueden presentar prurito, equimosis, púrpura, sudoración, tinnito, alteraciones visuales, edema, disnea y palpitaciones. Está indicado para el dolor leve a moderado, en padecimientos reumáticos y en el dolor e inflamación dentales a las dosis siguiente: inicial 250 a 375 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento es de 375 a 750 mg/12 horas. En los niños se usan 10 mg/kg seguidos de 2.5 a 5 mg/kg cada 8 horas, sin exceder de 15 mg/kg al día.16 Ketoprofeno. Fármaco similar al ibuprofeno con moderadas propiedades analgésicas antiinflamatorias y mínimo efecto antipirético y antirreumático. En los niños se usa en el tratamiento del dolor leve a moderado, diferente etiología, fundamentalmente de carácter inflamatorio. Su absorción a través del tubo digestivo se inicia en el duodeno. Su unión a las proteínas plasmáticas es de tan solo el 30%. El mecanismo de acción principal del ketoprofeno es al inhibir la síntesis de prostaglandinas PGE2, responsable de la producción de dolor e inflamación, con una acción antibradiquinina, lo que impide la vasodilatación y el dolor. Kokki y Salonen, han reportado el uso de ketoprofeno en niños pequeños, principalmente después de amigdalectomías, con resultados excelentes, para analgesia, sin embargo otros recomiendan su uso después de los 12 años de edad.17,18 La absorción rectal del ketoprofeno en el niño es muy predecible. Su metabolismo es hepático y atraviesa la barrera hematoencefálica a concentraciones plasmáticas mayores a los 7.4 μg/mL. Actúa en procesos inflamatorios y dolorosos. El efecto colateral principal es molestia gastrointestinal, que se presenta en el 15% de los pacientes. Además de sus acciones periféricas, tiene acciones centrales los cuales pueden ser mediados por la inhibición de la ciclooxigenasa a nivel central, pero se ha sugerido que otros mecanismos puedan estar involucrados. Su capacidad de unión a las proteínas plasmáticas restringe la difusión a través de membranas biológicas, especialmente aquellas que protegen el SNC, sin embargo, Netter y colaboradores demostraron que el ketoprofeno tanto en el adulto como en el niño, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica después de 30 minutos de su administración oral, y obtener concentraciones en el LCR de 0.06 y 7.4 μg/mL, a los 7 minutos después de su administración endovenosa a 1 mg/kg, y con concentraciones en el LCR de 1.4 a 24 ng/mL. La implicación más importante de este fenómeno es que le permite actuar en el cerebro y en el cordón espinal, favoreciendo analgesia preventiva.19-22 Varios estudios han estimado que el sangrado operatorio en el niño, con 2 mg/kg i.v., ha sido mayor con respecto a los grupos de control. Kokki utilizó ketoprofeno por infusión continua, después de una dosis de impregnación de 1 mg/ kg, seguida de una infusión de 4 mg/kg en niños de 7 meses a 16 años, obteniendo concentraciones en plasma de 1.3 y 2.7 μg/mL, poniéndola como una droga endovenosa segura en el niño, sin evidencias de acumulación del medicamento. Dosis intravenosa 0.5 mg/kg, Vía oral 1-1.5 mg/kg, Infusión 3-5 mg/kg. Ketorolaco. Es un analgésico de uso frecuente, potente, con actividad antiinflamatoria leve. Produce analgesia a través de algún efecto central relacionado con la liberación de opioides endógenos como efecto modulador, o bien, por una variación en la cinética opioide. Está disponible como sal de trometamina, con excelente solubilidad en agua, lo hace útil para su presentación parenteral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30 a 60 minutos después de su administración intramuscular, subcutánea, rectal u oral. Tiene una vida media de 5 horas, y hasta 7 en los niños; y aumenta en el paciente con problemas renales y en el anciano hasta por 9 a 10 horas. En los niños se ha comprobado que el poder analgésico de 0.1 mg/kg de morfina equivale a 0.5 mg/kg de ketorolaco. Es 350 veces más analgésico que la aspirina, 50 veces más que el naproxeno y 6 veces más que la indometacina. Tiene efecto antipirético 20 veces más potente que la aspirina, y un poder antiinflamatorio proporcionalmente mucho menor que indometacina y naproxeno. El uso principal del ketorolaco es para tratar el dolor leve a intenso, en combinación con los opioides permite que la dosificación de estos últimos se reduzca en un 25 a 50%, por lo que sus efectos secundarios también se reducen. Por vía endovenosa el efecto comienza en menos de 1 minuto, a los 10 minutos por vía intramuscular, y en 30 a 40 minutos por vía oral. Su biodisponibilidad por vía oral es del 80 al 100%, y un pico máximo entre la primera y la tercer hora. La utilización del ketorolaco por largos periodos no es recomendable debido a un aumento en el riesgo de efectos secundarios, la mayor parte son en el aparato gastrointestinal y en el hematológico, la hipovolemia o la insuficiencia renal, pólipos nasales, angioedema, broncoespasmo, embarazo, lactancia. Es un medicamento seguro cuando se usa por 24 a 48 horas, pero no es recomendable su uso en pacientes heparinizados o con alergia a la aspirina. Posología, por la vía oral 1mg/kg. Intramuscular 0.5 a 1.5 mg/kg. Endovenoso 0.5 a 1 mg/kg cada 6 horas, con dosis máximas de 90 mg en 24 horas. En el niño debe de revisarse la creatinina plasmática, la cual no debe exceder el 1.2 mg cuando se administra este AINE. La FDA no aprobó su administración en niños debido a los efectos adversos ya comentados, en Alemania y Francia prohibieron su uso desde 1993 debido a que el 30% de los pacientes presentaron sangrados en el postoperatorio, principalmente en amigdalectomisados que ameritaron reintervención en © Federación Mexicana de Anestesiología, A.C. 35 el 1 al 5.5%, reacciones alérgicas del 1 al 3%, además de broncoespasmo y anafilaxia, somnolencia y mareo en el 6 a 7 % de los pacientes. Sin embargo, en algunos países se sigue usando y publicando el uso de ketorolaco en lactantes y niños, después de cirugía cardiaca, sin demostrar inestabilidad hemodinámica. En México también se sigue usando en todas las edades pediátricas.23-24 Piroxicam. Los derivados de la benzotiacina son la clase más reciente de compuestos que se estudian por sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos que se introdujeron en el mercado en 1982. Se trata de un fármaco que se absorbe completamente cuando se administra oral, y la ingestión concomitante de alimentos y antiácidos no afectan su absorción. Se usó principalmente en la artritis y en las lesiones musculoesqueléticas agudas. En la actualidad se usa para el tratamiento del dolor postoperatorio en cirugía ambulatoria, principalmente en los niños entre 3 y 16 años de edad, ya bien aceptado por los niños. Su vida media es de 22 a 40 horas, lo cual explica su posología de una toma diaria, la dosis recomendada es de 0.4 mg/kg, con lo cual se garantizan niveles analgésicos de 3-5 μg/mL en plasma. La analgesia es adecuada en el niño postoperado de cirugía ortopédica. En el adulto el 40 % de los pacientes presentan efectos colaterales gastrointestinales, y el 10% deben de abandonar dicho tratamiento.25 Meloxicam. Es un AINE inhibidor selectivo para COX2 con algo de actividad COX1. Tiene propiedades analgésicas, antipiréticas, y antiinflamatorias. Tiene mayor absorción a nivel del tracto gastrointestinal sin presentar cambios en sus componentes. Con una biodisponibilidad del 89%, las concentraciones plasmáticas máximas son de 9 a 11 horas después de su administración. Se une a las proteínas plasmáticas en 99%. Penetra en los espacios perivasculares, incluyendo el líquido sinovial. Su metabolismo se realiza en el hígado y su eliminación es principalmente en la orina, con una vida media de eliminación de 13 a 20 horas. Su principal ventaja es una menor incidencia de efectos colaterales en el aparato gastrointestinal que el resto de los AINES. Se utiliza principalmente en el dolor de tipo inflamatorio y reumático, las dosis son de 15 a 30 mg/kg, en los niños escolares la dosis es de 15 mg al día con una eficacia del 90%.26 Papel de los COX-2 en el tratamiento del dolor postoperatorio A pesar de los avances en la farmacología de novedosas drogas analgésicas, de la tecnología y procedimientos en esta área, el dolor perioperatorio sigue siendo un problema mayor en pacientes de todas las edades. El dolor causa incomodidad y sufrimiento, y los anestesiólogos estamos obligados a buscar por todos los medios el alivio de estos enfermos. Hay relación entre estrés y dolor que resulta en un incremento en la actividad simpática y un incremento en las demandas catabólicas, potencialmente isquemia miocárdica. El dolor no tratado, o mal manejado afecta la motilidad gastrointestinal y con ello retardo en la recuperación de la función intestinal. En cirugía torácica, la respiración profunda produce dolor importante, por lo que el paciente respira más superficialmente, lo que facilita atelectasias, hipoxemia, 36 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38. hipercabia y neumonía. Si el niño no se mueve por miedo al dolor, la inmovilidad producirá serios problemas secundarios. El dolor mal tratado produce síndromes dolorosos crónicos. Mientras que la COX2 se expresa fundamentalmente en algunos órganos como aparato gastrointestinal, genitourinario, pulmones, páncreas, y en células endoteliales, macrófagos, fibroblastos sinoviales, mastocitos, condrocitos, y osteoblastos los cuales se liberan después de una agresión tisular. También tiene algo de expresión en neuronas y mucosa gástrica y otros tejidos. Aumenta 20 veces durante la inflamación; las concentraciones más altas se encuentran en la envoltura nuclear, retículo endoplásmico y en el núcleo durante el crecimiento celular duplicación y diferenciación. En situaciones normales la isoforma COX2 es indetectable y se incrementa en 20 veces por el daño al tejido periférico fundamentalmente. Mientras que los COX1 se encuentran en altas concentraciones en las plaquetas, endotelio vascular, en el estómago y en los riñones. Se ha demostrado su presencia en las raíces dorsales anteriores de la médula espinal, por lo que podrían jugar un papel importante en la analgesia preventiva. Los inhibidores selectivos de las COX2 ofrecen algunas ventajas sobre los clásicos COX1, ventajas que incluyen una reducción en la incidencia de ulceras gastrointestinales, que del 20- 40%, disminuyeron hasta el 1%, en la función plaquetaria y con ello menos sangrados, menor daño a la formación de osteoblastos en la cicatriz ósea, y no inducen episodios de broncoespasmo en pacientes con vía aérea reactiva. Entre otros actores, estos son motivos para su uso como de primera elección en el dolor agudo. El parecoxib y el valdecoxib en analgesia controlada por el paciente produjeron una reducción de opioides del 29% y una reducción del dolor severo del 33%. Inicialmente se usaron para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, y dismenorrea. Los inhibidores de la COX2 son tan efectivos en el tratamiento del dolor agudo como los COX1. En el 2002 Stempak publicó información sobre la farmacocinética del celecoxib en niños entre 6 y 16 años a quienes les dio 250 mg/m2 dos veces al día. Después rofecoxib se usó en los niños entre 2 y 5 años para artritis reumatoide juvenil en dosis de 0.6 mg/kg/día. Otros han usado el mismo medicamento en niños entre 3 y 14 años a una dosis de 1mg/kg, con buenos resultados. Sin embargo, ninguno de ellos ha mostrado un poder analgésico superior a los AINES tradicionales. Varios estudios muestran que rofecoxib es superior al acetaminofén en el niño después de cirugía ambulatoria, pero menos eficaz en el tratamiento del dolor abdominal administrados 15 a 45 minutos antes de la cirugía.27 Los efectos secundarios graves de los inhibidores selectivos de la COX2, principalmente en el adulto, los accidentes tromboembólicos con una frecuencia de 0.4% para el parecoxib, el infarto del miocardio con rofecoxib se presentó en el 3.6% contra 2.0%, en el grupo placebo. Hipertensión arterial, accidentes vasculares hemorrágicos e isquemicos cerebrales, exacerbación de la falla cardiaca congestiva. Cefecoxib presentó una incidencia más baja de infarto del miocardio y falla cardiaca congestiva en relación a su homologo el parecoxib 2.3%. Parecoxib, valdecoxib y lumaricoxib, presentaron una alta incidencia de accidentes tromboembóliticos (2%) con treinta días de uso. Un meta análisis de 19 estudios mostró que rofecoxib mostró más frecuentemente hipertensión arterial que celecoxib. El mecanismo por el cual los inhibidores de la COX2 producen toxicidad cardiovascular, no está bien demostrado; una hipótesis muestra que existe una interrupción en el balance de los prostanoides, prostaciclinas y tromboxanos A2. El tromboxano A2 causa agregación plaquetaria, vasoconstricción y relajación de la musculatura lisa, las prostacilcinas son potentes vasodilatadores que inhibe la agregación plaquetaria. Los medicamentos que bloquean selectivamente la COX2 inhiben predominantemente la producción de prostaciclinas, predominando un balance a favor de tromboxanos y por lo tanto fenómenos de trombóticos. La administración perioperatoria de rofecoxib a 1 mg/kg, en el paciente pediátrico, después de amigalectomia ha mostrado una mayor seguridad en el control el dolor postoperatorio, demostrada por una menor incidencia de sangrados postoperatorios en relación a los Aines tradicionales o no selectivos.28,29 Los medicamentos considerados en esta revisión son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el paciente pediátrico, y muy probablemente existe un abuso de los mismos, por el temor a utilizar otros medicamentos más potentes o con mecanismos de acción diferentes, los cual nos ha llevado al uso exagerado de los mismos. Conociendo sus propiedades y carácteristicas de cada uno de ellos, nos brindan excelentes propiedades analgésicas para todas las edades pediátricas, sin olvidar sus propias limitaciones de cada uno de ellos. La monoterapia es la causa más frecuente de fracaso terapéutico en el tratamiento del dolor perioperatorio infantil. Acciones no analgésicas de los AINES 3. Juegan un papel en la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, de varias neoplasias como el cáncer de mama, colon, recto, pulmones, vejiga, próstata y cáncer oral. El tema de la pérdida de la memoria debido a los AINES todavía está en discusión. Un estudio reveló, una relación inversa entre el uso de AINES y una disminución cognoscitiva. La utilización de los AINES en enfermedades tipo Alzheimer y otras demencias es un área que apenas se está tratando y explorando. Algunos estudios epidemiológicos mostraron una prevalencia por debajo de lo esperado o un retraso en el inicio de la enfermedad de Alzheimer en pacientes que tomaban AINES. El mecanismo podría implicar la supresión de la actividad microglial mediada por COX-2. Diversos estudios afirman depresión y paranoia con el uso de AINES. Se desconoce todavía el mecanismo y la frecuencia de estas reacciones adversas, pero los informes indican que se debe proceder con cautela en los casos de pacientes con enfermedades psiquiatritas o drogadicción.30 Todavía no se resuelve la interrogante sobre si la irritación gástrica ocasionada por AINES crea una nueva avenida para la infección por Helicobacter Pylori, o si por el contrario los AINES disminuyen el daño a la mucosa gástrica por esta bacteria, debido a sus efectos antiinflamatorios. Actualmente, los datos parecen no apoyar la existencia de una relación entre empleo de AINES y Helicobacter Pylori . Más del 95% de la literatura informa que para el manejo del dolor perioperatorio es de carácter unimodal, los avances recientes han desarrollado el concepto de analgesia multimodal, o balanceada, la cual es considerada como un método efectivo y eficiente para lograr una analgesia profunda, combinando diferentes grupos de analgésicos y técnicas, en donde se incluyen a los AINES, los opioides, los anestésicos locales y la anestesia regional.31 Conclusiones Referencias 1. 2. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Brooks P, Day R. Non esteroidal antiinflamatory drugs differences and similarities. N Engl J Med 1991;324:1717-1726. Moote C. Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the management of postoperative pain. Drugs. 1992;44 Suppl 5:14-29. Leeuw PW. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs an hipertensión. Drugs 1996;51:179-787. Valdivielso S. Dolor agudo, analgesia y sedación en el niño: Farmacocinética y farmacodinamia de los analgésicos no opioides. 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