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354 ORIGINAL R e v. Soc. Esp. Dolor 7: 354-360, 2000 Tratamiento del dolor postoperatorio mediante analgesia intravenosa controlada por el paciente (PCA i.v.). Comparación entre propacetamol y metamizol A. Pernia*, L. M. To rres** y E. Calderón*** P e rnia A, To r res LM and Calderón E. Management of postoperative pain through intravenous patient-con t rolled analgesia (i.v. P C A) v e r s u s p ropacetamol and metamizol. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 354-360. SUMMARY Objectives: To assess analgesic effectiveness, side effects and acceptance of patients treated with propacetamol or metamizol through the patient-controlled analgesia (PCA) method intravenously for the management of moderate to sev e re postoperative pain (PP). Patients and methods: P rospective randomized double-blind study in 67 patients divided into 2 groups depending on whether they received propacetamol (group P) or metamizol (group M). Patients underwent histerectomy or cholecystectomy through laparatomy. The same anesthetic technique was used in all of them. Twenty-four hours after the procedure, maximum pain level was recorded throughout that period using a visual analogic scale, as well as a 4-grade verbal scale. Finally, patients were asked to assess the analgesic method using a 4-grade scale. After the procedure, patients received intravenous bolus of propacetamol or metamizol 2 gr diluted in 50 ml of saline and administered over 15 minutes depending on the group to which the patient had been assigned. Subsequently, they were connected to a intravenous PCA pump with the following regime: Group P: 8 gr of propacetamol diluted in 50 ml of saline, infusion of 1.3 ml.h-1 (208 * M.I.R. A n e s t e s i a . ** Jefe de Servicio *** Médico A d j u n t o Servicio Anestesia Reanimación y U. Dolor. Hospital U. Puerta del Mar de Cádiz. Recibido: 1 9 - 1 - 0 0 . Aceptado: 8 - 3 - 0 0 . mg.h-1) and bolus of 0.7 ml (112 mg) as demanded by the patient; group M: 8 gr of metamizol in 100 ml of saline, infusion of 1.3 ml.h-1 (104 mg.h-1) and bolus of 0.7 ml (56 mg) as demanded by the patient. Minimum intervals between doses were of 30 minutes for both groups. The side effects assessed were: sedation, nausea, vomiting, pruritus, urinary retention and pain during the administration. When the pump was disconnected, the patient’s opinion was recorded and the results were statistically analyzed. Results: Group P included 37 patients, of which 2 (5.4%) could not be assessed due to a poor functioning of the pump, so the group was finally made up by 35 patients. Four patients (11.4%) required rescue analgesia. The average maximum pain 24 hours after the procedure was 3.6 ± 2.4 according to VAS. When pain was measured using the verbal scale, 4 (11.4 per cent) patients did not have pain, 26 (74.2%) had slight pain; 1 (2.8%) had moderate pain and 4 (11.4%) had severe pain and required rescue analgesia. Group M included 30 patient, 4 of which (13.3%) could not be assessed due to a poor functioning of the pump, and 2 (7.7%) patients required rescue analgesia. Average maximum pain assessed by means of a VAS was 3.8 ± 2.1 with the verbal scale, 3 (11.5%) patients did not have pain, 18 (69.2) had slight pain, 3 (11.5%) had moderate pain and 2 (7.7%) patients had severe pain and required rescue analgesia. There were not clinically relevant side effects. Neither there were statistically significant differences between both groups. Conclusion: The analgesia provided by the two study drugs was effective and no statistically significant diff e rences were observed between them. Patient acceptance was good. Side e ffects were rare and without clinical relevance in both g roups. Propacetamol administered after a load dose of 2 g r, followed by i.v. infusion with a PCA system over 24 hours in our study, has shown similar effectiveness as metamizol for the management of PP after histerectomy and abdominal cholescystectomy. © 2000 Sociedad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A. 26 T R ATA M I E N TO DEL DOLOR POSTO P E R ATORIO MEDIANTE A N A L G E S I A INTRAVENOSA C O N T R O L A D A POR EL PACIENTE (PCA I . V.). COMPARACIÓN ENTRE PROPACETAMOL Y M E TA M I Z O L Key words: Pain: postoperative. Analgesia: patient-cont rolled. Analgesics: propacetamol, metamizol. RESUMEN 355 ron ningún dolor, 18 (69,2%) pacientes tuvieron dolor leve, 3 (11,5%) tuvieron dolor moderado y 2 (7,7%) pacientes tuvieron dolor severo y se le administró analgesia de rescate. No se pro d u j e ron efectos secundarios de importancia clínica. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Objetivos: Conclusión: Evaluar la eficacia analgésica, los efectos secundarios y la aceptación de los pacientes tratados con propacetamol o metamizol, usados mediante el método de analgesia cont rolada por el paciente (PCA) por vía intravenosa en el tratamiento del dolor postoperatorio (DP) moderado-severo. La analgesia conseguida fue eficaz con los dos fárm a c o s estudiados sin que se apreciaran diferencias estadísticamente significativas. La aceptación de los pacientes fue buena. Los efectos secundarios fueron escasos y sin re l evancia clínica en ambos grupos. Propacetamol administrado tras una dosis de carga de 2 g y seguido de una infusión i.v. con sistema de PCA durante 24 horas en nuestro estudio, ha demostrado una igual eficacia que metamizol en el tratamiento del DP tras histerectomía y colecistectomía abdominal. © 2000 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Pacientes y métodos: Estudio prospectivo, aleatorizado a doble ciego de 67 pacientes distribuidos en 2 grupos según recibieran pro p acetamol (grupo P) o metamizol (grupo M). Los pacientes fueron intervenidos de histerectomía o colecistectomía por laparotomía. Todos los pacientes re c ib i e ron una técnica anestésica similar. A las 24 horas de la intervención, se registró el grado de dolor máximo que había tenido el paciente durante ese periodo mediante una escala analógico visual, así como mediante una escala verbal de 4 grados. Se solicitó finalmente una valoración por parte del paciente del método analgésico utilizando una escala de 4 niveles. Tras la intervención los pacientes re c ib i e ron un bolo intravenoso de 2 g de propacetamol o metamizol diluidos en 50 ml de suero fisiológico y administrado durante 15 minutos según la asignación del grupo que le correspondiera. Posteriormente se les conectó una bomba de PCA en la vía intravenosa con el siguiente programa: grupo P: 8 g de propacetamol diluidos en 50 -1 -1 ml de suero fisiológico, infusión de 1,3 ml.h (208 mg.h ) y bolos de 0,7 ml (112 mg) a demanda del paciente; grupo M: 8 g de metamizol en 100 ml. de suero fisiológico, infu-1 -1 sión de 1,3 ml.h (104 mg.h ) y bolos de 0,7 ml (56 mg) a demanda del paciente. Los intervalos mínimos entre dosis f u e ron de 30 minutos para ambos grupos. Los efectos secundarios evaluados fueron: sedación, náuseas, vómitos, prurito, retención urinaria y dolor a la administración. Al desconectar la bomba se recogió la opinión de los pacientes. Los resultados se analizaron estadísticamente. Resultados: En el grupo P se incluyeron 37 pacientes de los cuales 2 (5,4%) no pudieron ser evaluados por mal funcionamiento de la bomba, por lo que el grupo quedó constituido por 35 pacientes. Cuatro pacientes (11,4%) re q u i r i e ron analgesia de rescate. El dolor máximo medio a las 24 horas de la intervención fue de 3,6 a 2,4 mediante el VAS. Midiendo el dolor con la escala verbal, 4 (11,4%) pacientes no tuviero n ningún dolor, 26 (74,2%) pacientes tuvieron dolor leve, 1 (2,8%) tuvo dolor moderado y 4 (11,4%) pacientes tuvieron dolor severo y se les administró analgesia de re s c a t e . En el grupo M se incluyeron 30 pacientes, 4 (13,3%) no p u d i e ron ser evaluados por mal funcionamiento de la bomba y a 2 (7,7%) pacientes se le administró analgesia de re scate. El dolor máximo medio mediante VAS fue de 3,8 a 2,1 mediante la escala verbal 3 (11,5%) pacientes no tuvie27 Palabras clave: Dolor: postoperatorio. Analgesia: cont rolada por el paciente. Analgésicos: propacetamol, metamizol. INTRODUCCIÓN La necesidad del adecuado tratamiento del DP e s t á hoy plenamente aceptado (1,2) sobre todo mediante el sistema de analgesia controlada por el paciente (PCA) intravenoso (el cual se acerca al método ideal. Sin embargo, continúan las discusiones sobre cuál es el mejor fármaco para ser utilizado para el tratamiento del dolor moderado-severo (3-7). El sistema de PCA intravenoso, obvia la mayoría de los inconvenientes de los otros métodos, sobre todo, en la variabilidad en los requerimientos analgésicos que presentan los enfermos, aún cuando sean sometidos a un mismo tipo de cirugía (8-11). El hecho de que sea el propio paciente quien regule la administración del analgésico, evita el retraso en la administración del mismo, consiguiendo unas concentraciones plasmáticas adecuadas y disminuyendo la dependencia del personal sanitario. Actualmente, metamizol está considerado como uno de los fármacos más eficaces para el tratamiento del DP en cualquier modalidad de uso (3). Paracetamol está considerado como un analgésico muy seguro, aunque hasta ahora no podía ser administrado por vía parenteral debido a problemas de solubilidad. Recientemente, se ha sintetizado propacetamol que es una prodroga de paracetamol y que permite su disolución para empleo por vía intravenosa. Este fár- 356 A. PERNIA E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 6, Agosto-Septiembre 2000 maco posee las mismas características analgésicas que paracetamol, debido a problemas de inestabilidad de la solución, se recomienda el empleo de la solución reconstituida en un intervalo de 15 minutos, lo cual lo invalida para su uso con el sistema de PCA en la que las soluciones se mantienen en los sistemas al menos durante 24 horas. No obstante, sabemos (12) que la inestabilidad de la molécula no produce metabolitos tóxicos sino simplemente un porcentaje de disminución del efecto clínico. Los objetivos del estudio eran comprobar la eficacia del propacetamol administrado mediante infusión con PCA i . v. durante un periodo de 24 h comparándolo con un fármaco bien contrastado en cuanto a su eficacia, como el metamizol, en el tratamiento del dolor postoperatorio moderado. PACIENTES Y MÉTODOS Hemos estudiado de forma randomizada, doble ciego y controlada en 67 pacientes de ambos sexos el dolor postoperatorio, el dolor en el lugar de la infusión y los efectos secundarios, tras ser intervenidos de histerectomía abdominal o colecistectomía abdominal. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos e intervenidos de histerectomía por laparotomía media o colecistectomía por laparotomía subcostal, siguiendo una técnica estándar de anestesia balanceada con fentanilo, sevoflurano y atracurio. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital. A todos los pacientes se les solicitó su consentimiento informado por escrito y se les explicó el funcionamiento de la bomba de PCA e m p l e a d a ( L i f e Care® de Abbott ) . Los pacientes fueron divididos en 2 grupos. 37 pacientes recibieron propacetamol (grupo P) y 30 pacientes recibieron metamizol (grupo M). Todos los pacientes tenían programada analgesia de -1 rescate con tramadol 1,5 mg.kg en caso de una falta de analgesia adecuada (VAS > 4 durante 1 hora). La sistemática seguida fue la siguiente: 1. A su llegada a la Unidad de Recuperación Postanestésica y tras la evaluación del dolor lo que se consideró evaluación basal, se le administró al paciente una dosis de carga intravenosa de: grupo P, 2 g de propacetamol (Proefferalgan® UpsaMédica); o grupo M, 2 g de metamizol (Nolotil® Boehringer Ingelheim), las dosis fueron diluidas en 50 ml y perfundidas en 15 minutos. 2. Se conectó a la vía venosa previamente canalizada una llave de 3 pasos y a ésta la bomba de PCA con el siguiente programa: —Grupo P: infusión continua de 208 mg.h -1 m á s bolos de 112 mg.30 min -1 a demanda del paciente. —Grupo M: infusión continua de 104 mg.h -1 m á s bolos de 56 mg.30 min -1 a demanda del paciente. El dolor se midió a las 24 horas de la intervención mediante una escala verbal-simple según éste fuera nulo (0), leve (1), moderado (2) o severo (3). Ta mbién se midió mediante una escala analógico-visual estándar de 100 mm (0 ausencia de dolor y 100 máximo dolor imaginable). Los efectos secundarios evaluados fueron dolor a la infusión del fármaco, náusea s , vómitos, mareos e hipotensión arterial, considerada como un descenso del 30% sobre la tensión arterial preoperatoria. Al retirar la bomba de infusión se preguntó a los pacientes su opinión sobre el método y ésta se valoro mediante una escala de 4 puntos en la que 0=mala, 1=regular, 2=buena y 3=excelente. Los resultados se expresan como media y desviación estándar o número de casos y porcentaje y se analizaron con el test de la Chi cuadrado, análisis de la varianza y las comparaciones múltiples con las pruebas de la T de Student con la corrección de Bonferroni. Cuando fue necesario se utilizaron pruebas no paramétricas de Kruskall-Wallis. Las diferencias fueron consideradas estadísticamente significativas para un valor de p<0,05. RESULTADOS No hubo diferencias en cuanto a estado general, edad, sexo, anestesia, tipo y duración de la intervención. Los datos en cuanto al DP medidos mediante el VAS se muestran en la Tabla I y mediante la escala verbal-simple en la Tabla II. Los efectos secundarios se muestran en la Tabla III. Analgesia de rescate requirieron 4 pacientes (11,4%) del grupo P y 2 pacientes (7,7%) del grupo M. En el grupo P se incluyeron 37 pacientes de los cuales 2 (5,4%) no pudieron ser evaluados por mal funcionamiento de la bomba, el resto de los pacientes tuvieron un dolor medio máximo de 3,6 a 2,4 mediante el VAS, midiendo el dolor con la escala verbal 4 (11,4%) pacientes no tuvieron ningún dolor, 26 (74,2%) pacientes tuvieron dolor leve, 1 (2,8%) tuvo dolor moderado y 4 (11,4%) pacientes tuvieron dolor severo y se les administró analgesia de rescate. En el grupo M se incluyeron 30 pacientes, 4 (13,3%) no pudieron ser evaluados por mal funcionamiento de la bomba, el dolor medio máximo médico con el VAS fue de 3,8 a 2,1, midiendo el dolor mediante la escala verbal 3 (11,5%) pacientes no tuvieron ningún dolor, 18 (69,2%) pacientes 28 T R ATA M I E N TO DEL DOLOR POSTO P E R ATORIO MEDIANTE A N A L G E S I A INTRAVENOSA C O N T R O L A D A POR EL PACIENTE (PCA I . V.). COMPARACIÓN ENTRE PROPACETAMOL Y M E TA M I Z O L tuvieron dolor leve, 3 (11,5%) tuvieron dolor moderado y 2 (7,7%) pacientes tuvieron dolor severo y se les administró analgesia de rescate. No hubo diferencias estadisticamente significativas en ninguna de las comparaciones realizadas. La opinión del método por los pacientes se expresa en la Tabla IV. TA B L A I . DOLOR MEDIANTE VA S 24 h 3,6±2,4 3,8±2,1 Propacetamol Metamizol p=ns Valores expresados como media ±DE. TA B L A II. DOLOR MEDIANTE ESCALA V E R B A L SIMPLE Sin dolor Dolor leve 11,4 11,5 74,2 69,2 Paracetamol Metamizol Dolor moderado 2,8 11,5 Dolor severo 11,4 7,7 Valores expresados en porcentajes. p = n.s. TA B L A I I I . E F E C TOS SECUNDARIOS Dolor a la Náuseas infusión Propacetamol Metamizol 17 10 Vómitos Mareos Hipotensión arterial* 14 30 8,5 13 3 3 0 10 Valores expresados en porcentajes. *p<0,001 TA B L A I V. E VALUACIÓN POR PA RTE DEL PACIENTE DEL M É TO D O Propacetamol Metamizol Excelente Buena Regular Mala 51 62 26 15 9 12 14 4 Valores expresados en porcentajes. p = n.s. DISCUSIÓN A pesar de los notables avances conseguidos en el tratamiento del DP (13), recientes encuestas naciona29 357 les constatan un elevado número de pacientes que padecen dolor tras las operaciones, a pesar de que éstas se han llevado a cabo en hospitales considerados con una alta preocupación por el tratamiento del dolor (14), también existen trabajos internacionales multicéntricos que confirman las carencias que aún existen en el tratamiento del DP ( 5 ) . A pesar de que muchos autores indican el uso de morfina como analgésico postoperatorio de elección (8-16), los efectos secundarios de los opioides (17,18) y la necesidad de una mayor vigilancia para asegurar su seguridad, hacen que en la práctica en nuestro país se usen escasa e inadecuadamente (dosis bajas e intervalos de tiempo excesivos). Además para los pacientes, muchas veces es más importante que no existan efectos secundarios como náuseas y vómitos, que un control absoluto del dolor, como el que se podría obtener con dosis altas de opioides (19). Nuestra experiencia clínica indica que es más importante la administración adecuada de un analgésico, que el tipo de analgésico que se emplee. En este sentido se han publicado varios artículos que demuestran la utilidad de diversos AINEs en el tratamiento del dolor, postoperatorio moderado (20): metamizol (3), ketorolaco (21), clonixinato de lisina (21), diclofenac (22), indometacina (23). Metamizol es un conocido fármaco muy empleado para el tratamiento del DP bien en infusión continua o con sistema PCA (3,24) ya que une a su potencia escaso efectos secundarios gastrointestinales y renales, aunque algunos autores (24) usándolo a dosis bajas como los empleados en nuestro estudio encuentran una menor explicación que en dosis cercanas a 6-8 mg.día -1 (3). Por otra parte paracetamol es el analgésico más utilizado para el tratamiento del dol o r, aunque encontraba hasta ahora la limitación de su uso por vía parenteral (vía fundamental en el tratamiento del DP). Con la síntesis de propacetamol, (un profármaco de paracetamol) se ha obtenido un fármaco soluble, con escasa capacidad de unión a proteínas plasmáticas y metabolismo a nivel hepático y que actúa como analgésico por mecanismos periféricos y centrales (25), desapareciendo las limitaciones que tiene paracetamol. Si a esto unimos su baja proporción de reacciones adversas (menores que las de los opioides y todos los demás AINEs) nos encontramos con un nuevo y prometedor fármaco para el tratamiento de DP. Actualmente, propacetamol se ha empleado con buenos resultados en cirugía ortopédica como analgésico individual o proporcionando un ahorro de morfina (cuando ésta era la base de la analgesia) (16, 26-28), en cirugía maxilofacial (29), tras laparotomía (30), tras cirugía abdominal aórtica, tras 358 A. PERNIA E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 6, Agosto-Septiembre 2000 cirugía urológica (31,32), tras cirugía ginecológica (33), en neurocirugía (34), en ORL (35), en oncología, en urgencias (36) y en el DP infantil (37). En diversos estudios, ha demostrado una eficacia similar o mejor que diclofenac (27), floroglucinol (30), morfina (29), técnicas regionales (31), reducción en consumo de morfina (18,29) y reducción en el consumo de nalbufina (33). La seguridad del propacetamol es similar a la del paracetamol, al igual que él, carece de efectos teratogénicos (38). Deben evitarse dosis excesivas en pacientes con disfunción hepática. No presenta los efectos de los opioides (náuseas, vómitos, depresión respiratoria, íleo paralítico, etc., o de los demás A INEs (úlcera gastroduodenal, hemorragia gástrica, insuficiencia renal, problemas de coagulación, asma, etc.). Los pacientes alérgicos a paracetamol no deben nunca recibir propacetamol (39). Dadas sus características químicas, la compañía productora (UPSA) requiere que sea reconstituido en el solvente que lo acompaña y después ser diluido en el suero de infusión que debe ser administrado por vía intravenosa en un periodo no superior a 15 minutos, no obstante sabemos que cuando permanece en una dilución de este tipo, el producto sigue siendo activo demostrando una pérdida de eficacia que no ha sido todavía cuantificada precisamente (12), esto no es ningún inconveniente para su uso clínico con sistema PCA, ya que es el paciente el que se administra la dosis necesaria. Se eligieron dosis similares de ambos fármacos para el bolo inicial. Como no disponemos de datos que nos sugieran cual es la dosis eficaz de propacetamol administrado por PCA, lo comparamos con la mitad de dosis de metamizol cuyos efectos son bien conocidos como un método para aproximarnos a la dosis eficaz de propacetamol en PCA-IV. Se necesitan más estudios para determinar con exactitud estas dosis, pero de nuestro trabajo se podría deducir que la dosis elegida es la correcta para el tratamiento del dolor que presentaban nuestros pacientes. Es probable que con dosis más altas de metamizol (3) esto hubiera sido más eficaz, y se hubieran podido encontrar diferencias estadísticas en cuanto a eficacia. En nuestro estudio el dolor medio máximo obtenido durante 24 h fue bajo, 3,6 para propacetamol y 3,8 para metamizol, teniendo en cuenta que esto fue lo que el paciente consideró como dolor máximo durante el periodo de 24 horas. En nuestro trabajo los grupos fueron similares en cuanto a analgesia y requerimientos de analgesia de rescate, esto demuestra que la degradación de propacetamol no tuvo, en las condiciones de nuestro estu- dio, relevancia clínica y que por tanto, según nuestros datos puede ser usado tanto en infusiones como en sistema de PCA por periodos de hasta 24 horas, aunque evidentemente se necesitan más trabajos que confirmen nuestros resultados. En este sentido hemos iniciado un estudio para estudiar el porcentaje de degradación que ocurre en el sistema de PCA, así como estamos estudiando los niveles plasmáticos de propacetamol en un diseño similar al actual para confirmar nuestra hipótesis de que a nivel clínico propacetamol puede ser usado tanto en infusión, como mediante sistema de PCA. En cuanto a los efectos secundarios, aunque los pacientes del grupo metamizol tuvieron más náuseas y vómitos, y los pacientes del grupo propacetamol tuvieron mayor dolor a la infusión, no se produjeron diferencias significativas; este efecto generalmente está relacionado con el tipo de vena canalizada y para disminuirlo se debe elegir una vena de grueso calibre o aumentar la dilución del fármaco; las únicas diferencias significativas se produjeron entre los pacientes que tuvieron hipotensión arterial durante el tratamiento analgésico considerando ésta como un descenso del 30% de sus valores basales. Esta situación la sufrieron el 10% de los pacientes del grupo metamizol y ninguno del grupo propacetamol. En cualquier caso, en ambos grupos todos los efectos secundarios fueron leves y ninguno requirió tratamiento específico. Nuestro trabajo presenta limitaciones, la primera es que el dolor sólo fue evaluado dos veces a la llegada del paciente a la Unidad de recuperación que se tomó como dolor de origen y a las 24 horas; de este modo desconocemos la evolución del dolor durante las fases más interesantes las primeras 6 horas así como el comportamiento del mismo en el tiempo a las dosis administradas y el número de bolos que cada paciente requirió. Tampoco medimos el número de bolos y la dosis total administrada; esto fue debido a que éste era un trabajo inicial en que sólo pretendíamos determinar si el propacetamol podía ser usado en PCA I V durante 24 horas y que nos sirviera de punto de partida para un nuevo trabajo en el que pudiéramos evaluar más minuciosamente todas las variables citadas y con un mayor número de evaluaciones en el tiempo. La aceptación del método y de los fármacos por el paciente fue excelente lo que concuerda con lo que publican la mayoría de los autores (3, 40-42). Concluimos que propacetamol es eficaz en el tratamiento del dolor postoperatorio moderado-severo administrado mediante PCA i . v. propacetamol y metamizol a las dosis utilizadas por nosotros mediante 30 T R ATA M I E N TO DEL DOLOR POSTO P E R ATORIO MEDIANTE A N A L G E S I A I N T R AV E N O S AC O N T R O L A D A POR EL PACIENTE (PCA I . V.). COMPARACIÓN ENTRE PROPA C E TA M O L Y METAMIZOL P C A i . v. durante las primeras 24 horas del postoperatorio tras cirugía abdominal presentan una eficacia analgésica equiparable con escasos efectos secundarios y siendo valorados muy positivamente por los pacientes. 15. C o rre s p o n d e n c i a . L. M. To r r e s Jefe de Servicio Anestesia Reanimación y U. Dolor Hospital U. Puerta del Mar de Cádiz Avda. Ana de Viya, 21 11009 Cádiz Tlf: +34 956 242897. Fax: +34 956 242184. E-mail: lmtorres@arrakis.es. 16. 17. 18. 19. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11 . 12. 13. 14. 31 Bonica JJ. Importance of effective pain control. 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