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Efectos adversos
de los glucocorticoides
■ Esta revisión sobre los efectos neuropsiquiátricos adver-
sos de los glucocorticoides es de gran interés para todos
aquellos clínicos que ejercen en el ámbito de la psiquiatría
de enlace o de hospital general, debido al uso frecuente de
esta clase de medicamentos en un buen número de pacientes. Los glucocorticoides tienen como indicación primordial la supresión del sistema inmunológico y la reducción
de los procesos inflamatorios. A partir de su introducción
en la terapéutica médica se han utilizado para un amplio y
diverso rango de padecimientos tales como el dolor lumbar,
las alergias, las enfermedades reumáticas, las gastrointestinales, los problemas oftalmológicos y dermatológicos, así
como otros más tales como el asma, el lupus eritematoso y
el cáncer. Su uso es muy difundido. Por ejemplo, en Inglaterra, de acuerdo a los datos del sistema de registro médico,
se identificó que de todos los usuarios atendidos, el 8.5%
recibió en algún momento de su tratamiento una prescripción de glucocorticoides. Este porcentaje incluía al 2.3% de
la población que usaba crónicamente estos medicamentos.
Se sabe que los glucocorticoides pueden generar efectos
adversos en la esfera neuropsiquiátrica, sin embargo este
conocimiento deriva exclusivamente de los reportes de casos individuales o de las series de casos. Por ejemplo, en un
reporte de serie de casos se identificó que de un total de 80
pacientes que recibieron por primera vez glucocorticoides
(dosis promedio de prednisona de 42 mg al día durante al
menos tres meses), el 52.5% de ellos desarrolló alteraciones
del estado emocional (irritabilidad, euforia, hiperactividad,
ansiedad o depresión). Otro estudio con un amplio número de casos (261 272) identificó comparativamente la incidencia de cinco manfiestaciones graves neuropsiquiátricas
(manía, depresión, trastorno de pánico, conducta o intento
suicida y delirium, confusión o desorientación). Para ello
comparó a sujetos que recibieron glucocorticoides con otro
grupo de individuos con el mismo tipo de padecimientos y
lo más parecidos en cuanto edad y sexo pero que fueron tratados con otras opciones terapéuticas. La incidencia global
de alguna de las condiciones mencionadas fue del 15.7 por
100 personas-año del grupo expuesto a glucocorticoides. El
riesgo de desarrollar alguna de estas cinco condiciones se
observa en el cuadro 1.
Lo que indican estos datos es el riesgo calculado que tuvieron los sujetos de presentar alguna de las condiciones,
en asociación con el uso de glucocorticoides. La prescripción de este grupo terapéutico se asoció a un riesgo siete
veces mayor de intentos de suicidio y a un riesgo marcada-
Vol. 25, Número 11, Noviembre 2014
Cuadro 1
Rango de riesgo (ajustado)
IC 95%
Conducta o intento suicida
6.89
4.52, 10.50
Delirium, confusión
o desorientación
5.14
4.54, 5.82
Manía (no psicótica)
4.35
3.67, 5.16
Depresión (no psicótica)
1.83
1.72, 1.94
Trastorno de pánico
1.45
1.15, 1.85
> 5 condiciones
neuropsiquiáticas
2.26
2.15, 2.37
Evento neuropsiquiátrico
mente mayor para el resto de las condiciones. Los efectos
de estos fármacos sobre el ánimo han sido estudiados en
varios trabajos prospectivos con muestras de tamaño limitado. También se han llevado a cabo estudios enfocados
en los efectos sobre la cognición. Si bien en la mayoría
de los casos las alteraciones remiten al suspender los tratamientos, se ha reportado que de manera ocasional pueden
persistir por periodos prolongados de tiempo. También se
han descrito efectos neuropsiquiátricos durante el periodo de suspensión de los glucocorticoides, básicamente de
sintomatología depresiva, de delirium, desorientación y
de trastorno de pánico. Por otra parte se ha identificado el
riesgo en función de la edad y el sexo: las depresiones son
más frecuentes en las mujeres, mientras que en los hombres
son más frecuentes la manía, el delirium y la confusión. El
riesgo de estas dos últimas condiciones aumenta en sujetos
mayores de 65 años. El presentar alguna de estas complicaciones durante el primer tratamiento con glucocorticoides
aumenta el riesgo de volver a presentarlas en el curso de los
tratamientos subsecuentes. También el riesgo se incrementa en función de la magnitud de la dosis diaria inicial ya que
a mayor dosis es mayor el riesgo, y también dependiendo
del tipo de glucocorticoide ya que se presentan más con los
de acción prolongada (dexametasona, betametasona y triamcinolona). Además, como es esperable, el riesgo aumenta
en aquellos individuos con antecedentes de haber tenido
alguno de estos padecimientos en el pasado.
La siguiente pregunta a resolver es ¿cuál o cuáles son los
mecanismos responsables de generar este tipo de síntomas?
Para ello es necesario revisar someramente la acción de los
glucocorticoides. El cortisol, como principal glucocorticoide endógeno, tiene un papel importante para regular el
metabolismo de la glucosa, la actividad inmune y de inflamación y una amplia variedad de funciones homeostásicas
asociadas a la respuesta al estrés. También tiene efectos
importantes en los estados emocionales, en la memoria y
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en la cognición. El cortisol es el producto final del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) que se representa en la
figura 1.
El estrés produce secreción hipotalámica del factor liberador de la corticotropina el cual, a su vez, estimula
la liberación de corticotropina de la pituitaria anterior lo
que genera la producción de cortisol de las glándulas suprarrenales. En el interior de las células el cortisol facilita
o inhibe la expresión de genes y además tiene un rápido
efecto no genómico, el cual participa en el mecanismo de
auto-regulación hacia el hipotálamo. Estas acciones son
mediadas por dos tipos de receptores: los mineralocorticoides (MR) y los glucocorticoides (GR). Los primeros son
importantes para los procesos de inicio de la reacción de
estrés, mientras que los segundos terminan la reacción al
estrés y promueven la recuperación, memoria y adaptación.
El balance orgánico de los dos receptores es crucial para la
homeostasis. Los glucocorticoides sintéticos que se usan
en la clínica activan preferentemente a los receptores GR
causando una intensa supresión de la secreción del cortisol
adrenal, depletando al organismo del cortisol endógeno.
Se considera entonces que un desbalance importante entre
los receptores GR y GM, producto de los glucocorticoides
exógenos, es el causante de la afectación cognitiva, de la
alteración de las emociones y de otras alteraciones de la
regulación cerebral. Se ha documentado en modelos animales que su uso a largo plazo afecta la función cerebral de
diversas maneras: se reduce la ramificación de las dendritas
y la poda de axones en algunas regiones produciéndose una
incapacidad de recuperación del daño neuronal. Además,
se reduce la disponibildad de glucosa en el hipocampo, disminuyen los factores neurotróficos y se limita la actividad
de la neurogénesis. Si bien un amplio número de estudios
ha buscado identificar la exacta relación entre el cortisol y
la depresión, ésta aún se desconoce con claridad. Se sabe,
por ejemplo, que los niveles elevados de cortisol inhiben al
BDNF que es un factor neurotrófico primordial para mantener la arquitectura neuronal en regiones tales como el hipocampo y la corteza prefrontal. Los bajos niveles de BDNF
contribuyen, como se sabe, al desarrollo de la depresión y
la ansiedad. Por otra parte, las fallas cognitivas por efecto
de los glucocorticoides (denominada en ocasiones como
demencia esteroidea), se piensa que son el producto, al menos en parte, de la disfunción de los circuitos neurales en
el hipocampo producida por las altas concentraciones de
estos compuestos.
Finalmente, el trabajo concluye haciendo algunas recomendaciones a los clínicos que enfrentan este tipo de
situaciones. Se sabe que los tratamientos con corticoides
han revolucionado el manejo de muchas condiciones mé-
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Estrés
Hipotálamo
Pituitaria
anterior
Señal
inhibitoria
ACTH
Glándula adrenal
Cortisol
Torrente sanguíneo
Figura 1
dicas y en ocasiones son la única alternativa de tratamiento
efectivo. Además, se reconoce que un amplio número de
pacientes sometidos a estos tratamientos no experimentan
efectos secundarios de tipo neuropsiquiátrico. Cuando el
tratamiento con corticoides es indispensable se deberá hacer tomando en cuenta las características individuales del
paciente que los va a recibir. Un aspecto importante es el
proceso de educación a los pacientes receptores del tratamiento. En este sentido hay que recordar que la susceptibilidad al desarrollo de alteraciones neuropsiquiátricas
es algo muy individual, además de que puede variar a lo
largo del tiempo. De tal manera que se pueden presentar en
algunas etapas del tratamiento y en otras no. Es indispensable tener claros los antecedentes de cada paciente, sobre
todo cuando existen antecedentes en la esfera psiquiátrica.
Todos aquellos pacientes que se consideren con riesgo deberán ser vigilados durante las primeras etapas del tratamiento y durante las fases de suspensión. En caso de que se
presenten el primer paso a seguir es reducir la dosis y, si es
posible, suspender el tratamiento. Se recomienda siempre
manejar un esquema de reducción progresiva de las dosis
para evitar la supresión. La vigilancia deberá estar dirigida
Vol. 25, Número 11, Noviembre 2014
a identificar signos o síntomas de depresión o de ansiedad.
Las manifestaciones de manía o de depresión se pueden
tratar con psicofármacos tales como el litio o los antidepresivos. Por lo que respecta a las condiciones de delirium,
éstas se pueden manejar también farmacológicamente bien
sea con haloperidol o con antipsicóticos atípicos. Hay algunos trabajos de investigación que muestran que el manejo
profiláctico con lamotrigina puede reducir la activación de
problemas cognitivos, principalmente de memoria, sin embargo es una alternativa que aún requiere de más estudios
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para poder recomendarla como opción terapéutica. Finalmente, como en todos los tratamientos, se debe considerar
el uso de glucocorticoides en términos de dosis y tiempos
mínimos indispensables. De esta manera los riesgos de
efectos indeseables se reducen.
Bibliografía
JUDD LJ, SCHETTLER PJ, SHERWOOD BROWN E y cols.: Adverse
consequences of glucocorticoid medication: Psychological, cognitive and
behavioral effects. Am J Psychiatry, 171:1045-1051, 2014.
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