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NUEVOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS: INDICACIONES A
LO LARGO DE LA ENFERMEDAD
Dr. Antonio Gil-Nagel Rein
Neurólogo, Neurofisiólogo. Director del Centro de Epilepsia del Hospital Ruber Internacional.
Especialista en diagnóstico y tratamiento de epilepsia. Profesor de Neurofisiología en el Centro
de Biotecnología de la Universidad Politécnica de Madrid, España
La primera conferencia de las 2das
Jornadas Latinaomericanas de
Neurociencias estuvo a cargo del
Dr. Antonio Gil-Nagel Rein, quien
hizo un recorrido por el arsenal terapéutico actual para el manejo de
la epilepsia. Inició citando a Fisher,
quien en 2014 propuso una nueva
definición de la enfermedad.
“La epilepsia se define por tres situaciones: dos crisis espontáneas
o reflejas en más de 24 horas, una
crisis espontánea o refleja y probalidad mayor al 60% -similar al
riesgo de 2 crisis- de repetición en
los siguientes 10 años, y diagnóstico de un síndrome. Fisher definió
como resolución de la epilepsia
dos situaciones: una vez pasada la
edad en epilepsias limitadas a una
edad o ausencia de crisis durante
10 años, de los cuales 5 no se requirieron medicamentos”.
Se ha demostrado que la tasa de
recurrencia a los 12 meses luego
de la primera crisis es del 16%, lue-
go de 24 meses del 24% y de 36
meses del 27%; además hay condiciones que aumentan el riesgo:
enfermedad neurológica (34%),
crisis familiar de primer grado
(35%) y una actividad punta-onda
generalizada en el Electroencefalograma –EEG- (50%).
multifocal, si tienen antecedentes
familiares cercanos o presentan
crisis durante el sueño; también se
puede iniciar tratamiento con FAE
si la epilepsia causa un impacto social y laboral en el paciente, afecta
su conducción o así lo prefiere él
mismo.
El Dr. Gil-Nagel planteó argumentos a favor y en contra del inicio
del tratamiento con Fármacos
Anti-Epilépticos (FAE), señalando
que son útiles para evitar la recurrencia, los accidentes y la Muerte
Súbita Inexplicable del Paciente
Epiléptico (SUDEP –siglas en inglés-), pero causan efectos adversos, no son curativos y no está
bien definido cuándo se debe suspender el tratamiento.
“Para seleccionar el FAE indicado debemos tomar en cuenta el
tipo de epilepsia, la frecuencia de
las crisis y su gravedad, así como
la eficacia, espectro de acción,
interacciones, efectos adversos,
dosis diaria y precio del fármaco.
Por último, en cuanto al paciente,
hay que considerar el grado de
sedación que le produce, si sufre
depresión, su peso, la teratogenicidad de estos tratamientos en
mujeres en edad fértil, si se trata
de una población especial y si presenta comorbilidades”, explicó el
Dr. Gil-Nagel.
Respecto a la decisión de cuándo
iniciar la terapia, planteó que debe
hacerse cuando haya mayor riesgo
de recurrencia, es decir, si hay actividad epileptiforme en el EEG,
en pacientes con patología focal o
Planteó que para decidir qué tipo
de FAE administrar hay que iden-
tificar si se trata de una epilepsia
focal o generalizada.
“También hay indicaciones específicas, debido a la eficacia observada. Por ejemplo, lacosamida
es útil en crisis durante el sueño,
perampanel y zonisamida en epilepsia generalizada, lamotrigina
en ausencias, estiripentol en síndrome de Dravet, rufinamida en
síndrome de Lennox-Gastaut y vigabatrina en síndrome de West”,
afirmó el Dr. Gil-Nagel, a lo que
agregó la recomendación basada
en evidencias de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE –
siglas en inglés-) para el inicio del
tratamiento.
Continuó su ponencia, planteando
que es necesario ser más específicos cuando se trata de manejo
farmacológico, ya que la clasifica-
ción que divide la epilepsia en focal y generalizada es muy simple;
existen muchos tipos de epilepsia
focal y muchos de epilepsia generalizada. “Gracias al conocimiento genético, hoy en día se está
logrando agrupar a los pacientes
en diferentes síndromes y así poder ofrecerles un tratamiento más
individualizado y apropiado para
cada caso”.
Agregó que se ha demostrado
que no es necesario comenzar con
altas dosis al inicio del tratamiento
de la epilepsia.
Respecto a las interacciones farmacocinéticas comentó que existen
los FAE inductores que reducen
la concentración de otros medicamentos, los inhibidores que aumentan la concentración de otros
medicamentos, los substratos que
reducen o aumentan su concentración al combinarse con inductores
o inhibidores, y los FAE neutros
que no alteran el metabolismo de
otros ni son alterados.
Estos últimos se usan frecuentemente (lacosamida y levetiracetam). “En este sentido es
fundamental tener en cuenta las
interacciones”.
Atención a interacciones
• Inhibidor: VPA
• Inductores potentes: CBZ, PB, PHT, PRM
• Inductores débiles: ESL, LTG (> 300 mg), OXC, PER (>
8 mg) y TPM (> 200 mg)
– Entre FAEs en terapia combinada
– Anovulatorios orales, transdérmicos e IM
– Antihipertensivos, hipolipemiantes,
antiarrítmicos
– Quimioterapia
– Antiretrovirales
En cuanto a los efectos adversos
cognitivos, comentó que carbamazepina, fenitoina y ácido valproico causan efectos moderados,
mientras que los de fenobarbital,
primidona y topiramato son marcados. “En un estudio publicado
en 2004 en Neurology, se demostró que la revisión sistemática de
los efectos adversos de los FAE
aumenta la identificación de toxicidad por parte del médico y
permite cambiar la medicación
para reducir los efectos adversos y
posiblemente mejorar la salud del
paciente” comentó el Dr. Gil-Nagel, agregando que también se
ha demostrado que la depresión
tiene una relación directa con la
calidad de vida del paciente epiléptico.
Presentó una tabla que permite
seleccionar el FAE indicado según
las características del paciente.
Selección del FAE basada en características
del paciente
Característica
Evitar
Preferible
Mujer, edad reproducción
PHT, PB, VPA, TPM, ZNS
LTG, CBZ, LEV
Anticonceptivos
hormonales
Inductores P450, TPM, OXC
LCM, LEV, LTG
Anciano
PB, PHT, VPA
LCM, LTG
Migraña
LTG?
TPM, VPA
Depresión
LEV, TPM, PB
LCM, LTG, CBZ, ESL, OXC
Polifarmacia
Inductores P450, VPA
LCM, LEV
Obesidad
VPA, GBP, PGB
TPM, ZNS
Insomnio
LTG
CBZ, GBP, PGB, TPM, ZNS
“En conclusión, para el inicio del
tratamiento contamos con numerosos FAE y su selección debe basarse en el tipo de epilepsia y severidad, el perfil del medicamento
y del paciente. No es recomendable seguir las guías porque no están suficientemente actualizadas y
pueden estar sesgadas a favor de
aquellos fármacos que han invertido recursos en su creación”, indicó el Dr. Gil-Nagel.
• Si el primer FAE fue completamente ineficaz, retirarlo
Continuó planteando el protocolo a seguir si falla el tratamiento
inicial, en el cual hay más urgencia para controlar la crisis y cuenta
con dos opciones: terapia asociada o monoterapia a dosis máxima
tolerada.
“En este campo no contamos con
suficiente evidencia de eficacia y
seguridad, los estudios son pequeños y valoran pocas combinaciones, a lo que se suma que las
guías ofrecen una ayuda muy limitada”.
Agregó que las características
del paciente también permiten
decidir por monoterapia o biterapia. “Administramos biterapia
si tenemos un paciente con epilepsia grave, que no puede conducir, perdió su trabajo, está en
riesgo de accidente o así lo decide él; mientras que estamos a
favor de la monoterapia en casos
de teratogenicidad (mujeres en
edad fértil), facilidad de cumplimiento y preferencia del paciente”.
El Dr. Gil-Nagel presentó algunos
estudios disponibles que compararon monoterapia con biterapia,
en los que se reportó mayor tasa
de efectos adversos con monoterapia a altas dosis que con biterapia, así como mayor tasa de pacientes libres de crisis al combinar
un bloqueante del canal de sodio
con un FAE con otro mecanismo
de acción. Sus recomendaciones
para la terapia secundaria son:
Según el Dr. Gil-Nagel, cuando
se decida, la reducción a monoterapia debe ser lenta, y puede
ser un problema cuando los FAE
asociados son sustrato e inductor, porque se baja la dosis del
inductor mientras que el sustrato
no ha alcanzado la concentración
suficiente.
1. Diagnóstico precoz de la epilepsia y el síndrome
En cuanto a la epilepsia difícil de
tratar, explicó que se considera
una farmacorresistencia absoluta
cuando un paciente ha fallado a
seis FAE.
4. Identificar efectos adversos
ocultos
• Aprovechar el periodo de sustitución
para valorar la eficacia de la biterapia
• Si se logra control con biterapia,
se deben considerar los riesgos de
recurrencia de crisis y las ventajas
de la monoterapia (pérdida de
control vs simplificación del tratamiento).
Eficacia de tratamientos sucesivos:
• Función mono-exponencial, reducción del 50% cada 1’5 FAE
% pacientes libres de crisis
• Si hay efectos adversos, hay que
reducir la dosis del primer FAE.
Determinación de farmacorresistencia:
proceso gradual
70,0
61’8%
52,5
41’7%
35,0
16,6%
17,5
0
0%
1
2
3-6
7y8
0
1
2a5
6y7
Nº de FAE probados (excluidos los retirados por efectos adversos)
“Farmacorresistencia absoluta precisa el fallo de 6 FAEs”
Schiller and Najjar, Neurology 2008
El Dr. Gil-Nagel comentó los resultados de un estudio retrospectivo
publicado en 2003, en el cual se
evaluaron 47 pacientes con epilepsia refractaria no candidatos
a cirugía. “Observaron que 7 pacientes estuvieron libres de crisis
por un tiempo promedio de 2,5
años y 4 de ellos recibían nuevos
FAE. Cinco años antes, en 1998,
Wolf observó que de 15 pacientes
con el mismo perfil, 4 estaban libres de crisis, de los cuales 3 tenían una mejoría mayor del 90%”.
En conclusión, según el Dr. Gil-Nagel, el manejo actual de la epilepsia precisa:
2. Valoración de riesgos y consecuencias de recurrencia de crisis,
tras la primera
3. Valorar aspectos individuales en
la selección del FAE
5. Seguir probando opciones si no
se consigue el control